Diccionario de Especialidades Farmacéuticas.

Definición de Medicinas, Substancias Activas, Presentación e Indicaciones


PROCORALAN


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PROCORALAN 

Comprimidos recubiertos

IVABRADINA

DESCRIPCION:
PROCORALAN. Antianginoso. Comprimidos recubiertos. SERVIER


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada COMPRIMIDO recubierto con película contiene:

Ivabradina                               5.000 mg             7.500 mg
equivalente a                           5.390 mg             8.085 mg
de ivabradina clorhidrato

Excipiente, c.b.p.                 1 comprimido      1 comprimido


INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Antiaginoso.

PROCORALAN® 5 mg: Tratamiento sintomático de la angina de pecho estable crónica en pacientes con ritmo sinusal.

PROCORALAN® 7.5 mg: Tratamiento sintomático de la angina de pecho estable crónica en pacientes con ritmo sinusal.


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Propiedades farmacocinéticas: En condiciones fisiológicas, la ivabradina se libera rápidamente de los comprimidos y es muy soluble en agua (> 10 mg/ml). La ivabradina es el enantiómero S y no muestra bioconversión in vivo. El derivado N-desmetilado de la ivabradina se ha identificado como el principal metabolito activo en humanos.

Absorción y biodisponibilidad: La ivabradina se absorbe de forma rápida y casi completa tras su administración oral, alcanzándose la concentración plasmática máxima en aproximadamente 1 hora cuando se administra en ayunas. La biodisponibilidad absoluta de los comprimidos recubiertos con película es aproximadamente de un 40%, debido al efecto de primer paso intestinal y hepático.

La ingesta de alimentos retrasó la absorción en aproximadamente 1 hora, y aumentó la exposición plasmática de 20 a 30%. Se recomienda la administración del comprimido durante las comidas para reducir la variabilidad intraindividual de la exposición (véase Dosis y vía de administración).

Distribución: La ivabradina se une aproximadamente en un 70% a las proteínas plasmáticas y el volumen de distribución en el estado de equilibrio se acerca a 100 l en los pacientes. La concentración plasmática máxima, después de una administración continuada de la dosis recomendada de 5 mg, dos veces al día, es de 22 ng/ml (CV = 29%). La concentración plasmática media en el estado de equilibrio es 10 ng/ml (CV = 38%).

Biotransformación: La ivabradina se metaboliza ampliamente en el hígado y en el intestino a través de la oxidación exclusiva por el citocromo P-450 3A4 (CYP3A4). El principal metabolito activo es el derivado N-desmetilado (S 18982), con una exposición de aproximadamente el 40% de la del fármaco precursor. En el metabolismo de este metabolito activo también está implicado el CYP3A4. La ivabradina posee poca afinidad por el CYP3A4, no muestra una inducción o inhibición clínicamente significativa del CYP3A4 y, por consiguiente, no es probable que modifique ni el metabolismo ni las concentraciones plasmáticas de los sustratos del CYP3A4. Por el contrario, los inhibidores e inductores potentes pueden alterar considerablemente las concentraciones plasmáticas de la ivabradina (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Eliminación: La ivabradina se elimina con una semivida principal de 2 horas (70-75% de la AUC) en plasma y una semivida eficaz de 11 horas. El aclaramiento total es de unos 400 ml/min y el aclaramiento renal de unos 70 ml/min. Los metabolitos se excretan en un grado similar por la orina y las heces. Aproximadamente el 4% de una dosis oral se excreta inalterada en la orina.

Linealidad/no linealidad: La cinética de ivabradina es lineal en un intervalo posológico de 0.5-24 mg por vía oral.

Poblaciones especiales:

Ancianos: No se han observado diferencias farmacocinéticas (AUC y Cmáx) entre pacientes ancianos (³ 65 años) o muy ancianos (³ 75 años) y la población general (véase Dosis y vía de administración).

Insuficiencia renal: La repercusión de la insuficiencia renal (aclaración de creatinina de 15 a 60 ml/min) sobre la farmacocinética de ivabradina es mínima, en relación con la escasa contribución del aclaración renal (aproximadamente 20%) a la eliminación total, tanto de la ivabradina como de su metabolito principal S 18982 (véase dosis y vía de administración).

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve (índice de Child Pugh de hasta 7) las AUC de las fracciones no ligadas de ivabradina y de su metabolito activo principal fueron aproximadamente 20% más elevadas que en individuos con una función hepática normal. Los datos son insuficientes para establecer conclusiones en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (véase Dosis y vía de administración ).

Relación farmacocinética/farmacodinámica (FC/FD): El análisis de la relación FC/FD ha revelado que la frecuencia cardiaca disminuye de forma casi lineal conforme se elevan las concentraciones plasmáticas de ivabradina y de S 18982 para dosis de hasta 15-20 mg, dos veces al día. A dosis más altas, el descenso de la frecuencia cardiaca deja de ser proporcional a las concentraciones plasmáticas de ivabradina y tiende a alcanzar una meseta. La exposición elevada a la ivabradina, que puede ocurrir cuando se asocia la ivabradina con inhibidores potentes del CYP3A4, puede producir un descenso excesivo de la frecuencia cardiaca, aunque este riesgo disminuye con los inhibidores moderados del CYP3A4 (véase Contraindicaciones, Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo fármaco terapéutico: Otros preparados para el corazón, código ATC: C01EBI7.

Ivabradina es un fármaco que reduce de manera exclusiva la frecuencia cardiaca, actuando mediante la inhibición selectiva y específica de la corriente If del marcapasos cardiaco que controla la despolarización diastólica espontánea en el nodo sinusal y regula la frecuencia cardiaca. Los efectos cardiacos son específicos del nodo sinusal sin efecto sobre los tiempos de conducción intraauricular, auriculoventricular o intraventricular ni tampoco sobre la contractilidad miocárdica ni sobre la repolarización ventricular.

Ivabradina también puede interaccionar con la corriente Ih retiniana, que se asemeja mucho a la corriente If cardiaca. Interviene en la resolución temporal del sistema visual restringiendo la respuesta retiniana a los estímulos luminosos brillantes. En circunstancias propicias (por ejemplo, cambios bruscos de luminosidad), la inhibición parcial de la corriente Ih por la ivabradina origina los fenómenos luminosos que pueden experimentar ocasionalmente los pacientes. Los fenómenos luminosos (fosfenos) se describen como un aumento pasajero de la luminosidad en un área limitada del campo visual (véase Reacciones secundarias y adversas).

La propiedad farmacodinámica esencial de la ivabradina para la especie humana es la reducción específica de la frecuencia cardiaca, que es dosis dependiente. El análisis de la reducción de la frecuencia cardiaca con dosis de hasta 20 mg, dos veces al día, revela una tendencia hacia un efecto meseta, que concuerda con un riesgo reducido de bradicardia intensa por debajo de 40 lpm [latidos por minuto (véase Reacciones secundarias y adversas)].

El descenso de la frecuencia cardiaca, a las dosis usuales recomendadas, es de aproximadamente 10 lpm en reposo y durante el esfuerzo. Esto conlleva una reducción del trabajo cardiaco y del consumo miocárdico de oxígeno. Ivabradina no altera la conducción intracardiaca, la contractilidad (carece de efecto inótropo negativo) ni la repolarización ventricular:

–  En los estudios de electrofisiología clínica, la iva­bradina no modificó los tiempos de conducción auriculoventricular, intraventricular, ni los intervalos QT corregidos.

–  La ivabradina no causó ningún efecto nocivo sobre la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en pacientes con disfunción ventricular izquierda (FEVI del 30 al 45%).

La eficacia antianginosa y antiisquémica de PROCORALAN ha sido estudiada en cuatro ensayos aleatorizados, de carácter doble ciego (dos controlados con placebo y otros dos con atenolol y amlodipino, respectivamente). Estos ensayos incluyeron un total de 3.222 pacientes con angina de pecho estable crónica, de los cuales 2.168 recibieron ivabradina.

lvabradina 5 mg dos veces al día, mostró ser eficaz sobre los parámetros de la prueba de esfuerzo al cabo de 3 a 4 semanas de tratamiento. La eficacia se confirmó con la dosis de 7.5 mg, dos veces al día. En concreto, el beneficio adicional sobre 5 mg, dos veces al día, se demostró en un estudio controlado con un producto de referencia, el atenolol: la duración total del ejercicio en el valle se incrementó en aproximadamente 1 minuto después de un mes de tratamiento con 5 mg, dos veces al día, y mejoró en aproximadamente 25 segundos más tras un trimestre adicional, en el que se ajustó obligatoriamente la dosis hasta 7.5 mg, dos veces al día. En este estudio, se confirmaron los efectos antianginosos y antiisquémicos beneficiosos de la ivabradina en pacientes de 65 años o más. La eficacia de las dosis de 5 y 7.5 mg, administrado dos veces al día, resultó uniforme a lo largo de los estudios sobre los parámetros de la prueba de esfuerzo (duración total del ejercicio, tiempo hasta la angina limitante, tiempo hasta el inicio de la angina y tiempo hasta la depresión de 1 mm del segmento ST) y se asoció con un descenso de aproximadamente un 70% en la frecuencia de los episodios de angina. La pauta posológica de la ivabradina, basada en dos tomas diarias, proporcionó una eficacia uniforme durante las 24 horas.

En un estudio randomizado y controlado con placebo, en 725 pacientes, la ivabradina añadida a amlodipino mostró una eficacia adicional en el pico de actividad del fármaco (3-4 horas después de la toma oral).

La eficacia de ivabradina se mantuvo íntegra a lo largo de los periodos de tratamiento de 3 ó 4 meses en los ensayos de eficacia. No hubo indicios de desarrollo de tolerancia farmacológica (pérdida de eficacia) durante el tratamiento, ni de efecto rebote tras la suspensión brusca del mismo. Los efectos antianginosos y antiisquémicos de la ivabradina se asociaron con reducciones dosis dependiente de la frecuencia cardiaca y con una disminución significativa del doble producto (frecuencia cardiaca x presión arterial sistólica), tanto en reposo como durante el ejercicio. Los efectos sobre la presión arterial y la resistencia vascular periférica fueron leves y sin relevancia clínica.

Se demostró una reducción sostenida de la frecuencia cardiaca en pacientes tratados con ivabradina durante al menos un año (n = 713). No se observó ninguna influencia sobre el metabolismo de la glucosa o de los lípidos.

La eficacia antianginosa y antiisquémica de la ivabradina se mantuvo en los pacientes diabéticos (n = 457) con un perfil de seguridad similar al de la población general.


CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad a la ivabradina o a alguno de sus excipientes; frecuencia cardiaca en reposo inferior a 60 latidos por minuto antes del tratamiento; shock cardiogénico; infarto agudo de miocardio; hipotensión grave (< 90/50 mmHg); insuficiencia hepática grave; enfermedad del nodo sinusal; bloqueo sinoauricular; pacientes con insuficiencia cardiaca de clase III-IV según la NYHA debido a falta de datos; dependencia del marcapasos; angina inestable; bloqueo A-V de 3er grado; combinación con inhibidores potentes del citocromo P-450 3A4 como antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina por vía oral, josamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (nelfinavir, ritonavir) y nefazodona (véase Interacciones medicamentosas y de otro género y farmacocinética y farmacodinamia); y embarazo y lactancia (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).


PRECAUCIONES GENERALES

Advertencias especiales:

Arritmias cardiacas: La ivabradina no es eficaz en el tratamiento o la prevención de arritmias cardiacas y probablemente pierde su eficacia cuando aparece una taquiarritmia (por ejemplo, taquicardia ventricular o supra ventricular). Por tanto, la ivabradina no se recomienda en pacientes con fibrilación auricular u otras arritmias cardiacas que interfieren con la función del nodo sinusal.

Se recomienda una monitorización clínica regular de los pacientes tratados con ivabradina para detectar la aparición de fibrilación auricular (sostenida o paroxística), que debería también incluir monitorización electrocardiográfica si está indicado clínicamente (por ejemplo, en caso de angina exacerbada, palpitaciones, pulso irregular).

Uso en pacientes con bloqueo A-V de 2o grado: Ivabradina no está recomendada en pacientes con bloqueo A-V de 2° grado.

Uso en pacientes con una frecuencia cardiaca baja: No se debe iniciar el tratamiento con ivabradina en pacientes con una frecuencia cardiaca en reposo previa al tratamiento inferior a 60 latidos por minuto (véase Contraindicaciones).

Si, durante el tratamiento la frecuencia cardiaca en reposo disminuye de forma persistente por debajo de 50 latidos por minuto o el paciente presenta síntomas relacionados con la bradicardia, como mareos, fatiga o hipotensión, se reducirá progresivamente la dosis o se suspenderá el tratamiento si la frecuencia cardiaca sigue manteniéndose por debajo de 50 lpm o persisten los síntomas de bradicardia (véase Dosis y vía de administración).

Combinación con otros tratamientos antianginosos: No se recomienda el uso concomitante de ivabradina con antagonistas del calcio reductores de la frecuencia cardiaca y que son también inhibidores moderados del CYP3A4 como verapamilo o diltiazem (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). No se han observado problemas de seguridad al combinar la ivabradina con los nitratos y con los antagonistas del calcio derivados de la dihidropiridina como amlodipino. No se ha establecido una eficacia adicional de ivabradina en asociación con los antagonistas del calcio derivados de la dihidropiridina (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Insuficiencia cardiaca crónica: Antes de considerar el tratamiento con ivabradina hay que controlar adecuadamente la insuficiencia cardiaca. El uso de ivabradina está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca de clase III-IV según la NYHA debido a una falta de datos sobre la eficacia clínica y la seguridad (véase Contraindicaciones). Es necesario tener precaución en pacientes con disfunción ventricular izquierda asintomática, así como en pacientes con insuficiencia cardiaca de clase II según la NYHA debido al número limitado de pacientes estudiados.

Ictus: No se recomienda el uso de ivabradina inmediatamente después de un ictus, puesto que no se dispone de datos en estas situaciones.

Función visual: Ivabradina influye sobre la función retiniana (véase Farmacocinética y farmacodinamia). Hasta la fecha, no existe evidencia de un efecto tóxico de la ivabradina sobre la retina, pero los efectos a largo plazo sobre la función retiniana del tratamiento con ivabradina durante más de un año no se conocen actualmente. Se considerará la suspensión del tratamiento si aparece un deterioro inesperado de la función visual. Se tendrá precaución en pacientes con retinitis pigmentosa.

Excipientes: Como los comprimidos contienen lactosa, los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de Lapp lactasa o mala absorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Precauciones de uso:

Pacientes con hipotensión: Se dispone de datos limitados en pacientes con hipotensión leve o moderada, y por tanto la ivabradina debe usarse con precaución en estos pacientes. Ivabradina está contraindicada en pacientes con hipotensión grave (presión arterial < 90/50 mmHg) (véase Contraindicaciones).

Fibrilación auricular-arritmias cardiacas: No existe evidencia de riesgo de bradicardia (excesiva) al restablecer el ritmo sinusal cuando se inicia una cardioversión farmacológica en pacientes tratados con ivabradina. Sin embargo, al no disponer de datos suficientes, la cardioversión con corriente continua de carácter no urgente deberá considerarse 24 horas después de la ultima dosis de ivabradina.

Uso en pacientes con síndrome congénito de alargamiento del intervalo QT o tratados con medicamentos que prolongan el intervalo QT: Debe evitarse el uso de ivabradina en pacientes con síndrome congénito de alargamiento del intervalo QT o tratados con medicamentos que prolongan dicho intervalo (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Si fuera necesaria la asociación terapéutica, se requerirá una cuidadosa monitorización cardiaca.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática moderada: Se recomienda usar ivabradina con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada (véase Dosis y vía de administración).

Uso en pacientes con insuficiencia renal grave: Se recomienda usar ivabradina con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaración de creatinina < 15 ml/min) (véase Dosis y vía de administración).

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Se ha realizado un estudio específico en voluntarios sanos para evaluar la posible influencia de ivabradina sobre la capacidad para conducir, en el que no se evidenció ninguna alteración de la capacidad para conducir.

lvabradina no influye sobre la capacidad para conducir y usar maquinaria. Sin embargo, la ivabradina puede producir fenómenos luminosos pasajeros, que consisten fundamentalmente en fosgenos (véase Reacciones secundarias y adversas).

La posible aparición de dichos fenómenos luminosos se tendrá en cuenta a la hora de conducir vehículos o utilizar maquinaria en situaciones donde pueden producirse cambios repentinos en la intensidad de la luz, especialmente cuando se conduce de noche.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

No existen datos suficientes sobre la utilización de la ivabradina en mujeres embarazadas. En los estudios de reproducción animal se han observado efectos embriotóxicos y teratógenos (véase Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio). Se desconoce el riesgo potencial en humanos. Por tanto, ivabradina está contraindicada durante el embarazo.

Los estudios en animales muestran que la ivabradina se excreta en la leche materna. Así pues, ivabradina está contraindicada en mujeres en periodo de lactancia.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

PROCORALAN se ha estudiado en ensayos clínicos en los que han intervenido cerca de 5,000 participantes. En los estudios de fase II-III aproximadamente 2,900 pacientes fueron tratados con ivabradina.

Las reacciones adversas más frecuentes con la ivabradina son dosis dependientes y están relacionadas con el efecto farmacológico del medicamento.

Las siguientes reacciones o acontecimientos adversos han sido notificados durante los ensayos clínicos:

Trastornos oculares:

Muy frecuentes (> 1/10): fenómenos luminosos (fosfenos): notificados por el 14.5% de los pacientes, descritos como un aumento pasajero de la luminosidad en un área limitada del campo visual.

Normalmente se desencadenan por variaciones bruscas de la intensidad luminosa. Los fosfenos empiezan, generalmente, durante los dos primeros meses de tratamiento y después pueden repetirse. Los fosfenos fueron notificados generalmente como de intensidad leve a moderada. Todos los fosfenos remitieron durante o después del tratamiento; de los cuales una mayoría (77.5%) remitió durante el tratamiento. Menos del 1% de los pacientes modificó su rutina diaria o suspendió el tratamiento debido a los fosfenos.

Frecuentes (> 1/100; < 1/10): visión borrosa.

Trastornos cardiovasculares:

Frecuentes (> 1/100; < 1/10): bradicardia, 3.3% de los pacientes, principalmente durante los 2-3 primeros meses de tratamiento. 0.5% de los pacientes experimentó una bradicardia intensa igual o inferior a 40 lpm, bloqueo A-V de 1er grado, extrasístoles ventriculares.

Poco frecuentes (> 1/1,000; < 1/100): palpitaciones, extrasístoles supraventriculares.

Los siguientes acontecimientos notificados durante los ensayos clínicos tuvieron una incidencia similar a los comparadores y/o estaban posiblemente relacionados con la enfermedad subyacente: arritmia sinusal, angina inestable, angina de pecho agravada, fibrilación auricular, isquemia miocárdica, infarto de miocardio y taquicardia ventricular.

Trastornos gastrointestinales:

Poco frecuentes (> 1/1,000; < 1/100): náuseas, estre­ñimiento, diarrea.

Trastornos generales:

Frecuentes (> 1/100, < 1/10): cefaleas, generalmente durante el primer mes de tratamiento, mareos, posiblemente relacionados con la bradicardia.

Poco frecuentes (> 1/1,000, < 1/100): vértigo, disnea, calambres musculares.

Exploraciones complementarias:

Poco frecuentes (> 1/1,000; < 1/100): hiperirucemia, eosinofilina, creatinina elevada en sangre.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Interacciones farmacodinámicas:

Uso concomitante no recomendado: Medicamentos que prolongan el intervalo QT:

–  Medicamentos cardiovasculares que prolongan el intervalo QT (por ejemplo, quinidina, disopiramida, bepridil, sotalol, ibutilida, amiodarona).

–  Medicamentos no cardiovasculares que prolongan el intervalo QT (por ejemplo, pimozida, ziprasidona, sertindol, mefloquina, halofantrina, pentamidina, cisaprida, eritromicina I.V.).

Debe evitarse el uso concomitante de ivabradina con medicamentos cardiovasculares y no cardiovasculares que prolongan el intervalo QT, puesto que el alargamiento del intervalo QT podría exacerbarse con el descenso de la frecuencia cardiaca. Si fuera necesaria la asociación, se requerirá una cuidadosa monitorización cardiaca (véase Precauciones generales).

Interacciones farmacocinéticas:

Citocromo P-450 3A4 (CYP3A4): Ivabradina se metaboliza únicamente por el CYP3A4 y es un inhibidor muy débil de este citocromo. Se ha demostrado que ivabradina no influye en el metabolismo ni en las concentraciones plasmáticas de otros sustratos del CYP3A4 (inhibidores leves, moderados y potentes). Los inhibidores e inductores del CYP3A4 pueden interaccionar con la ivabradina e influir en su metabolismo y farmacocinética en un grado clínicamente significativo.

En los estudios de interacción con otros medicamentos se ha comprobado que los inhibidores del CYP3A4 aumentan las concentraciones plasmáticas de ivabradina, mientras que los inductores las disminuyen. Las concentraciones plasmáticas elevadas de ivabradina pueden estar asociadas con el riesgo de bradicardia excesiva (véase Precauciones generales).

Contraindicación del uso concomitante: El uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 como antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina por vía oral, josamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (nelfinavir, ritonavir) y nefazodona está contraindicado (véase Contraindicaciones).

Los inhibidores potentes del CYP3A4 ketoconazol (200 mg una vez al día) y josamicina (1 g dos veces al día) aumentaron la exposición plasmática media de ivabradina de 7 a 8 veces.

Uso concomitante no recomendado:

Inhibidores moderados del CYP3A4: Estudios específicos de interacción en voluntarios sanos y pacientes han demostrado que la asociación de ivabradina con los fármacos reductores de la frecuencia cardiaca diltiazem o verapamilo produjo un aumento de la exposición a la ivabradina (incremento de la AUC de 2 a 3 veces) y un descenso adicional de la frecuencia cardiaca de 5 lpm. No se recomienda el uso concomitante de ivabradina con estos medicamentos (véase Precauciones generales).

Uso concomitante con precauciones:

Inhibidores moderados del CYP3A4: El uso concomitante de ivabradina con otros inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, fluconazol) puede plantearse a la dosis inicial de 2.5 mg, dos veces al día, siempre que la frecuencia cardiaca en reposo sea superior a 60 lpm y con monitorización de la frecuencia cardiaca.

Zumo de pomelo (jugo de toronja): La exposición a la ivabradina se duplicó tras la coadministración de zumo de pomelo (jugo de toronja). Por tanto, se restringirá la ingesta de zumo de pomelo (jugo de toronja) durante el tratamiento con ivabradina.

Inductores del CYP3A4: Los inductores del CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, barbitúricos, fenitoína, Hypericum perforatum [hierba de San Juan]) pueden reducir la exposición y la actividad de la ivabradina. El uso concomitante de medicamentos inductores del CYP3A4 puede requerir un ajuste de la dosis de ivabradina. Se observó que la asociación de ivabradina a la dosis de 10 mg, dos veces al día, con la hierba de San Juan reducía a la mitad el AUC de ivabradina. Deberá restringirse la ingesta de hierba de San Juan durante el tratamiento con ivabradina.

Otros usos concomitantes: En estudios específicos de interacción con otros medicamentos no se ha hallado ningún efecto clínicamente significativo de los siguientes medicamentos sobre la farmacocinética ni sobre la farmacodinamia de la ivabradina: inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, lansoprazol), sildenafilo, inhibidores de la HMG CoA reductasa (simvastatina), antagonistas del calcio derivados de la dihidropiridina (amlodipino, lacidipino), digoxina y warfarina. Además, no hubo ningún efecto clínicamente significativo de la ivabradina sobre la farmacocinética de simvastatina, amlodipino, lacidipino, ni sobre la farmacocinética y farmacodinamia de digoxina, warfarina, ni sobre la farmacodinamia del ácido acetilsalicílico.

En los ensayos clínicos principales de fase III no se restringió ninguno de los siguientes medicamentos y por tanto se combinaron de forma rutinaria con la ivabradina sin evidencia de problemas de seguridad: inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonista de la angiotensina II, diuréticos, nitratos de acción corta y prolongada, inhibidores de la HMG CoA reductasa, fibratos, inhibidores de la bomba de protones, antidiabéticos orales, ácido acetilsalicílico y otros antiagregantes plaquetarios.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

Los siguientes acontecimientos notificados durante los ensayos clínicos tuvieron una incidencia similar a los comparadores y/o estaban posiblemente relacionados con la enfermedad subyacente: arritmia sinusal, angina inestable, angina de pecho agravada, fibrilación auricular, isquemia miocárdica, infarto de miocardio y taquicardia ventricular.

Poco frecuentes (> 1/1,000; < 1/100): hiperuricemia, eosinofilia, creatinina elevada en sangre.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

Los estudios de toxicidad para la reproducción no mostraron ningún efecto de la ivabradina sobre la fertilidad de las ratas hembras o machos. Cuando se trató a animales preñados durante la órgano génesis, con exposiciones próximas a las dosis terapéuticas, se halló una mayor incidencia de defectos cardiacos entre los fetos de ratas, así como un número reducido de ectrodactilias entre los fetos de conejos.

En los estudios de reproducción animal se han observado efectos embriotóxicos y teratógenos (véase Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio).

En perros que recibieron ivabradina durante 1 año (dosis de 2.7 ó 24 mg/kg/día), se observaron cambios reversibles en la función retiniana, pero estos efectos no se asociaron con ninguna lesión de las estructuras oculares. Estos datos concuerdan con, el efecto farmacológico de la ivabradina, relacionado con su interacción con las corrientes lh activadas por hiperpolarización en la retina, que comparten una amplia similitud con la corriente If del marcapasos del corazón.

Otros estudios a largo plazo a dosis repetidas y de carcinogenicidad no mostraron alteraciones clínicamente relevantes.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Para las diferentes dosificaciones se encuentran disponibles comprimidos recubiertos con película que contienen 5 y 7.5 mg de ivabradina.

Habitualmente, la dosis inicial recomendada de ivabradina es de 5 mg, dos veces al día. Después de tres a cuatro semanas de tratamiento, la dosis se puede incrementar a 7.5 mg dos veces al día en función de la respuesta terapéutica.

Si durante el tratamiento, la frecuencia cardiaca disminuye de forma persistente por debajo de 50 latidos por minuto (Ipm) en reposo o el paciente presenta síntomas relacionados con la bradicardia, como mareos, fatiga o hipotensión, la dosis se reducirá progresivamente hasta incluso 2.5 mg dos veces al día (medio comprimido de 5 mg, dos veces al día). El tratamiento se suspenderá si la frecuencia cardiaca sigue manteniéndose por debajo de 50 lpm o persisten los síntomas de bradicardia (véase Precauciones generales).

Los comprimidos deben administrarse por vía oral, dos veces al día, es decir, por la mañana y por la noche, con el desayuno y la cena, respectivamente (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Betabloqueadores: Dado que ivabradina se ha estudiado en un número limitado de pacientes, la combinación con betabloqueadores se iniciará con la dosis de 2.5 mg al día, antes de aumentarla si fuera necesario.

Si el tratamiento con betabloqueadores debe suspenderse antes o durante el tratamiento con PROCORALAN, se reducirá progresivamente la dosis de betabloqueadores según las buenas prácticas médicas.

Ancianos: Dado que ivabradina se ha estudiado en un número limitado de pacientes de 75 años o más, se considerará una dosis inicial más baja en este tipo de pacientes (2.5 mg dos veces al día, es decir, medio comprimido de 5 mg, dos veces al día), antes de aumentar la dosis si fuera necesario.

Insuficiencia renal: Los pacientes con insuficiencia renal y un aclaramiento de creatinina mayor de 15 ml/min no precisan ningún ajuste posológico (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

No existen datos en pacientes con un aclaramiento de creatinina menor de 15 ml/min. Por tanto, la ivabradina debe utilizarse con precaución en esta población.

Insuficiencia hepática: No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Se recomienda usar ivabradina con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Ivabradina está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave, puesto que no ha sido estudiada en esta población, y se prevé un gran incremento en la exposición sistémica (véase Contraindicaciones y Farmacocinética y farmacodinamia).

Niños y adolescentes: PROCORALAN no está recomendado en niños ni adolescentes, ya que la eficacia y la seguridad de ivabradina no se han investigado en estas poblaciones.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

La sobredosificación puede motivar una bradicardia intensa y prolongada (véase Reacciones secundarias y adversas).

La bradicardia intensa requiere tratamiento sintomático en un entorno especializado.

En caso de bradicardia con escasa tolerancia hemodinámica, se planteará el tratamiento sintomático, incluyendo agentes beta-estimulantes por vía intravenosa, como la isoprenalina.

Si fuera necesario, se procederá a la estimulación eléctrica cardiaca temporal.


PRESENTACIONES

Caja con 14, 28, 56 y 84 comprimidos películados.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.


LEYENDAS DE PROTECCIÓN

No se deje al alcance de los niños. Literatura
exclusiva para médicos. Su venta requiere receta
médica. No se use en el embarazo y la lactancia.

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Les Laboratoires Servier Industrie

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