Sibutramina: La sibutramina produce su efecto terapéutico por ser un inhibidor de la recaptura de serotonina y noradrenalina central y periférica. Sibutramina actúa mediante sus metabolitos aminados secundarios (M1) y primarios (M2). Sibutramina disminuye la ingesta calórica al reducir el umbral de la sensación de saciedad posprandial, a través del aumento en la función central de los sistemas de noradrenalina y serotonina sobre los receptores bf1 y 5HT 2A/2C y al elevar el gasto energético al incrementar la tasa metabólica mediante el incremento de la función periférica de noradrenalina en los receptores 3.
La sibutramina se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal (Tmáx 1.2 h) (hasta 77% de una dosis) y sufre metabolismo de primer paso (aclaramiento oral 1,750 I/h y VM de 1.1 h) para producir dos metabolitos activos mono y didesmetilados. No se ha determinado su biodisponibilidad absoluta. Las concentraciones máximas de los metabolitos se alcanzan después de 3-4 horas de la administración. La vida media de M1 es de 14 horas y de M2 de 16. Se distribuye de manera rápida y extensa a todos los tejidos con una mayor concentración en los órganos de eliminación, hígado y riñón; distribución que no se afecta en el embarazo, con relativamente baja transferencia al feto. La unión a proteínas plasmáticas de sibutramina, M1 y M2, es de 97, 94 y 94%, respectivamente. Sibutramina es metabolizado en hígado por la isoenzima CYP3A4 a los metabolitos desmetilados M1 y M2, que a su vez son inactivados por hidroxilación y conjugación, M5 y M6, respectivamente.
Las concentraciones plasmáticas de M1 y M2 llegan al estado estable en 4 días de dosificación y son del doble que después de una sola dosis. Cerca del 85% de una dosis oral se elimina por la orina y las heces hasta en 15 días (77% por la orina) y sólo se detectaron los metabolitos M5 y M6; M1 y M2 por vía hepática.
La administración de sibutramina con alimentos reduce el pico de concentración de M1 (27%) y M2 (32%) y lo retrasa en cerca de 3 horas. Sin embargo, el ABC de M1 y M2 no se altera significativamente.
La farmacocinética en obesos es similar a la de sujetos normales. Las concentraciones plasmáticas de sibutramina son similares en jóvenes y en ancianos, pero en éste se encuentra aumentada la concentración plasmática de M5 y M6. En general se debe ser cauto al seleccionar la dosis para el anciano, reflejando la mayor frecuencia en la disminución de las funciones hepática, renal y cardiaca. No se ha establecido la eficacia ni la seguridad en pacientes obesos menores de 16 años. Los pacientes respondedores a sibutramina pierden dos kilogramos o más durante el primer mes de tratamiento y la máxima reducción se observó a los seis meses y se mantuvo hasta por 24 meses de seguimiento.
Metformina: La metformina se absorbe de manera incompleta por el tubo digestivo, de manera que se recupera en la heces alrededor de 30% de una dosis oral.
La absorción es más lenta que la eliminación, las concentraciones plasmáticas máximas son alrededor de 2 mg y se alcanzan después de 2 horas. La absorción se lleva a cabo durante las 6 horas que siguen a la ingestión en la porción proximal del intestino delgado.
La biodisponibilidad es del 50 al 60%. La ingestión concomitante de alimentos puede disminuir levemente la absorción de la metformina.
La distribución de la metformina es rápida, pero se torna lenta cuando se transfiere a los compartimentos profundos. Los valores promedio para el volumen aparente de distribución varían de 63 a 267. La metformina se acumula en las paredes del esófago, estómago, duodeno, glándulas salivales y riñones.
La metformina no se liga a proteínas plasmáticas. La vida media de eliminación plasmática varía de 1.5 a 4.5 horas y la excreción urinaria es de 8.9 a 19 horas.
La vida media alarga en pacientes con insuficiencia renal en relación a la depuración de creatinina, por lo que puede existir prolongación de ésta en el anciano.
La eliminación se lleva a cabo en los riñones por secreción tubular activa. Después de la administración oral de 500 mg de metformina, 50% se recupera en la orina y 27% en las heces. No hay datos acerca de la excreción en la leche materna o de la transferencia placentaria. Aunque el hígado no parece ejercer acción sobre la cinética de la droga, está contraindicada en la insuficiencia hepática por otras razones.
La metformina reduce la concentración de glucosa sanguínea sin incrementar la secreción de insulina, por lo que se considera como un agente antihiperglucemiante y no un fármaco hipoglucemiante. Algunos, pero no todos, los procesos que explican esta acción son el aumento de la captación de glucosa por el músculo, reducción de la gluconeogénesis e inhibición de la absorción intestinal de glucosa.
El mecanismo de acción de la unión del medicamento a los fosfolípidos de la membrana ocasiona un cambio en el potencial electrostático de la superficie, produciendo los efectos metabólicos y su regulación. En sujetos sanos los mecanismos contrarreguladores enmascaran a los efectos de la droga sin cambio en la glucosa sanguínea; en paciente diabéticos, por otro lado, hay reducción de la hiperglucemia.
La metformina puede potenciar la acción de la insulina ya sea incrementando la unión a los receptores y/o por actividad posreceptor. Además de disminuir la glucosa sanguínea, metformina mejora el perfil de lipoproteínas tanto en diabéticos como en no diabéticos.
Inicialmente se han empleado dosis de 0.5 a 1.0 g y no se ha observado incremento de su efecto con dosis mayores de 3.0 g diarios. En pacientes diabéticos, metformina reduce la glucosa sanguínea en ayuno y mejora la tolerancia a la glucosa.
Metformina incrementa la unión de la insulina a sus receptores, disminuye la gluconeogénesis. Normalmente las concentraciones séricas de lactato no se elevan durante la terapia con metformina, disminuye la eliminación de lactato en menor grado que la fenformina. Se ha demostrado reducción de lípidos incluyendo reducción de los triglicéridos plasmáticos, LDL y en menor grado del colesterol total, no afecta las HDL.
La metformina puede inducir mala absorción de algunas sustancias como vitamina B12 y ácido fólico.
La combinación de sibutramina y metformina en BADEFEM® puede proporcionar los siguientes efectos favorables:
Mejorar la sensibilidad a la insulina, y con ello disminuir la posibilidad de ulterior evolución a intolerancia a los carbohidratos y eventualmente a DM, en pacientes con un riesgo incrementado para la misma.
Facilitar la disminución de peso corporal y en especial la disminución del porcentaje de masa grasa del organismo, con una mejoría adicional en la sensibilidad a la insulina.
La combinación de los dos fármacos permitiría la posibilidad de utilizarlos en dosis menores, logrando de esta forma una mejor tolerabilidad, mayor apego a los tratamientos y menor incidencia de efectos colaterales.
BADEFEM® logra un efecto aditivo sobre la modificación del perfil de lípidos en pacientes donde la anormalidad de los mismos implica un incremento en el riesgo cardiometabólico.
