Propiedades farmacocinéticas:
Absorción: La darifenacina se absorbe rápido y por completo (> 98%) después de la administración por vía oral, aunque la biodisponibilidad por esa vía se ve limitada por el metabolismo de primer paso hepático (véase Metabolismo).
Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan unas siete horas después de la administración de los comprimidos de liberación prolongada, y las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario, hacia el sexto día de la administración.
En el estado estacionario, las fluctuaciones de máximo a mínimo de las concentraciones de darifenacina son pequeñas, de modo que las concentraciones plasmáticas terapéuticas se mantienen durante el intervalo de administración.
La comida no modifica la farmacocinética de darifenacina durante la administración repetida de comprimidos de liberación prolongada.
Distribución: La darifenacina es una base lipofílica y se halla unida en un 98% a proteínas plasmáticas (principalmente a la glucoproteína ácida alfa 1). Se ha calculado que el volumen de distribución en el estado estacionario (Vss) es de unos 163 litros.
A juzgar por las concentraciones de fármaco libre en el líquido cefalorraquídeo y el plasma de los animales, la penetración de darifenacina en la barrera hematoencefálica es insignificante.
Metabolismo: La darifenacina se metaboliza extensamente en el hígado tras la administración oral.
El metabolismo está mediado por las enzimas CYP2D6 y CYP3A4 citocromo P-450. Las tres vías metabólicas principales son las siguientes:
Monohidroxilación del ciclo del dihidrobenzofurano;
Apertura del ciclo del dihidrobenzofurano;
N-desalquilación del nitrógeno pirrolidínico.
Los productos iniciales de la hidroxilación y la N-desalquilación son los metabolitos circulantes más importantes, pero ninguno de ellos contribuye significativamente al efecto clínico global de darifenacina.
Variabilidad en el metabolismo: Un subgrupo de individuos (aproximadamente el 7% de la población caucásica) carece de enzima CYP2D6 funcionante.
Por consiguiente, el metabolismo de darifenacina en estos metabolizadores lentos estará mediado principalmente por la enzima CYP3A4.
Los individuos que disponen de la forma funcionante de CYP2D6 se conocen como metabolizadores rápidos.
La biodisponibilidad media de darifenacina por vía oral en los metabolizadores rápidos es igual a 15% y 19% con los comprimidos de liberación prolongada de 7.5 y 15 mg, respectivamente.
Los datos de los estudios fase III extraídos de un análisis farmacocinético de la población indicaron que, por término medio, la exposición en el estado estacionario de los metabolizadores lentos es un 66% superior a la de los metabolizadores rápidos.
No obstante, existe una gran superposición entre los intervalos de exposiciones observadas en ambas poblaciones y la experiencia clínica confirma que los metabolizadores lentos no necesitan una posología especial.
Excreción: Después de la administración de una dosis oral de 14C-darifenacina en solución a voluntarios sanos, aproximadamente el 60% de la radiactividad se recuperó en la orina y el 40% en las heces.
Sólo un pequeño porcentaje de la dosis excretada consistió en darifenacina inalterada (3%). Se estima que la depuración de darifenacina es de 40 litros/hora en los metabolizadores rápidos y de 32 litros/hora en los metabolizadores lentos.
Sexo: No se deben hacer ajustes de dosis especiales en función del sexo del individuo. Un análisis farmacocinético poblacional de los datos de los pacientes indicó que la exposición a darifenacina es 23% inferior en los varones. En los ensayos clínicos, ni la seguridad ni la eficacia se vieron afectadas por el sexo de los individuos.
Pacientes de edad avanzada: No se necesita un ajuste de dosis.
Un análisis farmacocinético poblacional de los datos de los pacientes reveló que la depuración tendía a disminuir con la edad (19% por década). Los perfiles de seguridad y de eficacia no se vieron afectados por la edad.
Pacientes pediátricos: No se ha estudiado la farmacocinética de darifenacina en la población pediátrica.
Insuficiencia renal: Los pacientes con insuficiencia renal no necesitan de una dosis especial. Un estudio de individuos con insuficiencia renal de intensidad variable (depuración de creatinina entre 10 y 136 ml/min), que habían recibido 15 mg de darifenacina una vez al día hasta alcanzar el estado estacionario, no reveló ninguna relación entre la función renal y la depuración de darifenacina.
Insuficiencia hepática: Se investigó la farmacocinética de darifenacina en individuos con insuficiencia leve a moderada de la función hepática (grados A y B de Child-Pugh, respectivamente) que recibieron 15 mg de darifenacina una vez al día hasta alcanzar el estado estacionario. La insuficiencia hepática leve no afectó a la farmacocinética de darifenacina. Después del ajuste por la unión de proteínas plasmáticas, la exposición a la darifenacina no unida en los individuos con insuficiencia hepática moderada es unas 4.7 veces superior a la de los individuos con función hepática normal.
Propiedades farmacodinámicas:
Grupo terapéutico: Antiespasmódico vesical.
Código ATC: Aún no definido.
La darifenacina es un antagonista potente y selectivo del receptor muscarínico M3; presenta una afinidad de unas 9 a 59 veces mayor por el receptor humano M3 que por los receptores humanos M1, M2, M4 y M5. El receptor M3 es el principal subtipo que controla la contracción del músculo detrusor de la vejiga.
Las cistometrías realizadas en pacientes que tomaron darifenacina por padecer de contracciones involuntarias de la vejiga evidencian un aumento de la capacidad vesical, a juzgar por el elevado volumen miccional de contracciones involuntarias y la menor frecuencia de contracciones involuntarias del detrusor que se observaron tras el tratamiento. Estos hallazgos son congruentes con las observaciones clínicas de que la darifenacina aumenta la capacidad de la vejiga y disminuye la urgencia urinaria y la frecuencia, no sólo de la incontinencia, sino también de las micciones.
Consistentemente con este perfil de selectividad, la incidencia de eventos adversos en el sistema nervioso central fue similar a placebo en todas las dosis del medicamento. La incidencia de eventos adversos cardiovasculares, como la taquicardia, fue inferior al 1% en todas las dosis y no aumentó con las dosis. Como cabe esperar de esta clase de fármacos, se observó un tránsito colónico prolongado y un flujo salival reducido dosis dependiente.
La tabla siguiente recoge los resultados agrupados de las variables de eficacia primarias y secundarias tras 12 semanas de tratamiento con dosis fijas de 7.5 y 15 mg de darifenacina una vez al día.
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Cabe esperar que el tratamiento sea eficaz en el curso de dos semanas.
A las dos semanas, ambas dosis de 7.5 y 15 mg de darifenacina produjeron mejorías significativamente mayores, desde el punto de vista estadístico, que el placebo en el número de episodios de incontinencia semanales, que se mantuvieron a lo largo del tratamiento.
En un ensayo clínico de 12 meses de duración se observaron mejorías sostenidas en el número de episodios de incontinencia semanales respecto al inicio.
Las mejorías con respecto al inicio fueron asimismo sostenidas durante 12 meses en lo que concierne a las variables de eficacia secundarias, que fueron el número de micciones diarias, los episodios de urgencia por día y el volumen promedio de orina eliminado por micción.
En las determinaciones de la calidad de vida, las dosis de 7.5 y 15 mg de darifenacina se asociaban a mejorías estadística y clínicamente significativas, con respecto al placebo, de los dominios impacto sobre la incontinencia, limitaciones en el desempeño de una función, limitaciones sociales y medidas de severidad, según se han definido en el cuestionario de salud del King´s College Hospital (KHQ). La dosis de 15 mg de darifenacina también se asociaba a mejorías en el dominio de las emociones del KHQ.