Diccionario de Especialidades Farmacéuticas.

Definición de Medicinas, Substancias Activas, Presentación e Indicaciones


RIAMET


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NOVARTIS FARMACÉUTICA, S.A. DE C.V.
 
Calz. de Tlalpan Núm. 1779, Col. San Diego Churubusco, Deleg.Coyoacán, 04120 México D.F.
Tel.: 5549-3000



RIAMET 

Comprimidos

ARTEMETERO
LUMEFANTRINA

DESCRIPCION:
RIAMET. Antipaludico. Comprimidos. NOVARTIS


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada comprimido contiene:

Artemetero......................................... 20 mg

Lumefantrina.................................... 120 mg

Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS

RIAMET® es una combinación fija de artemetero y lumefantrina, que actúa como esquizontocida hemático.

Está indicado para: el tratamiento y tratamiento de emergencia para adultos y niños con infecciones agudas, no complicadas, debidas a Plasmodium falciparum o infecciones mezcladas, incluyendo P. falciparum. Como RIAMET® es efectivo contra P. falciparum, tanto sensible como resistente al fármaco, también se recomienda para infecciones de malaria adquiridas en áreas en que los parásitos pueden ser resistentes a otros antimaláricos.

Tratamiento de emergencia: La mayoría de los turistas y los viajeros de negocios, considerados como no inmunes, pueden tener una atención médica rápida si hay sospecha de malaria. Sin embargo, una minoría en riesgo de infección puede no tener la posibilidad de obtener dicha atención dentro de las 24 horas de aparición de los síntomas, particularmente si están en un lugar aislado lejos de los servicios médicos. En dichos casos, se aconseja a los médicos prescribir RIAMET® para que el viajero lo lleve para autoadministración (“tratamiento de emergencia”).

Deben considerarse los lineamientos oficiales con respecto al uso apropiado de los agentes contra la malaria.


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Propiedades farmacocinéticas: La caracterización farmacocinética del RIAMET® está limitada por la ausencia de una formulación intravenosa y la muy alta variabilidad inter e intra sujetos de las concentraciones plasmáticas de artemetero y lumefantrina, y los parámetros farmacocinéticos derivados (ABC, Cmáx).

Absorción: El artemetero se absorbe muy rápidamente y alcanza la concentración pico en plasma alrededor de 2 horas después de la administración. La absorción de la lumefantrina, un compuesto altamente lipofílico, inicia después de un periodo de hasta 2 horas, con la concentración pico en plasma alrededor de 6 - 8 horas después de la administración. El alimento mejora la absorción del artemetero y de la lumefantrina: en voluntarios sanos, la biodisponibilidad relativa del artemetero se incrementó más de dos veces, y la de la lumefantrina 16 veces en comparación con las condiciones de ayuno cuando el RIAMET® se tomaba después de un alimento alto en grasas.

Se ha demostrado también que el alimento incrementa la absorción de la lumefantrina en pacientes con malaria, aunque en menor medida (aproximadamente dos veces), debido más probablemente al más bajo contenido de grasa de los alimentos ingeridos por pacientes agudamente enfermos. Los datos de interacción de fármacos indican que la absorción de la lumefantrina bajo condiciones de ayuno es muy baja (asumiendo un 100% de absorción después de un alimento alto en grasas, la cantidad absorbida bajo condiciones de ayuno sería < 10% de la dosis). Debe estimularse, por lo tanto, a los pacientes para tomar el medicamento con una dieta normal tan pronto como pueda tolerarse el alimento.

Distribución: El artemetero y la lumefantrina se unen ambos en gran medida a las proteínas séricas humanas in vitro (95.4% y 99.7%, respectivamente). La dihidroartemisinina también se une a las proteínas séricas humanas (47% - 76%). La unión a proteínas en el plasma humano es lineal.

Biotransformación: El artemetero se metaboliza rápida y extensamente (metabolismo sustancial de primer paso) tanto in vitro como en humanos. Los microsomas hepáticos humanos metabolizan el artemetero al metabolito principal biológicamente activo, dihidroartemisinina (demetilación), predominantemente a través de la enzima CYP3A4/5. La farmacocinética de este metabolito también se ha descrito en humanos in vivo. La relación del ABC del artemetero/dihidroartemisinina es de 1.2 después de una dosis única y de 0.3 después de 6 dosis administradas durante 3 días. Los datos in vivo indican que las artemisininas tienen algo de capacidad para inducir las citocromo isoenzimas CYP2C19 y CYP3A4 (véase Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

La lumefantrina es N-desbutilada, principalmente por el CYP3A4, en microsomas hepáticos humanos. En animales in vivo (perros y ratas), la glucuronidación de la lumefantrina tiene lugar directamente y después de la biotransformación oxidativa.

La lumefantrina in vitro inhibe significativamente la actividad del CYP2D6 en concentraciones plasmáticas terapéuticas. (véase Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Eliminación: El artemetero y la dihidroartemisinina son rápidamente eliminados del plasma con una vida media de eliminación de alrededor de dos horas. La lumefantrina se elimina muy lentamente con una vida media terminal de dos-tres días en voluntarios sanos y de cuatro-seis días en pacientes con Malaria falciparum. Las características demográficas, como sexo y peso, no parecen tener efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética del RIAMET®

No se dispone de datos de excreción urinaria para humanos. En ratas y perros no se ha detectado artemetero íntegro en heces y orina debido a su rápido y elevado metabolismo de primer paso, aunque se han detectado diversos metabolitos (no identificados) en heces y en orina. La lumefantrina se elimina vía la bilis en ratas y perros, principalmente con excreción en heces. Después de la administración oral en ratas y perros, la recuperación cualitativa y cuantitativa de los metabolitos en bilis y heces fue relativamente baja, siendo recuperada la mayor parte de la dosis como el fármaco original.

Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes: No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes con insuficiencia hepática o renal, ni tampoco en niños o pacientes de edad avanzada.

Con respecto a las concentraciones plasmáticas de lumefantrina, sobre la base de los estudios clínicos realizados en niños, no parece que exista un mayor riesgo de fracaso del tratamiento o de acontecimientos adversos en la infancia.

Tras administraciones repetidas de RIAMET® (solo o en asociación con la mefloquina), las concentraciones plasmáticas de artemetero disminuyeron de manera significativa, mientras que aumentaron las concentraciones del metabolito (dihidroartemisina), si bien no hasta un grado estadísticamente significativo. Esto indica que existe una inducción de la enzima responsable del metabolismo del artemetero.

Propiedades farmacodinámicas: RIAMET® comprende una proporción fija de 1:6 partes de artemetero y lumefantrina, respectivamente. El artemetero es una lactona sesquiterpénica derivada de la sustancia natural artemisina, La lumefantrina es una mezcla racémica del fluoreno. Al igual que otros antipalúdicos (quinina, mefloquina, halofantrina), la lumefantrina pertenece a la familia de los arilaminoalcoholes.

El lugar de acción antiparasitaria de ambos componentes es la vacuola alimenticia del parásito del paludismo, donde se cree que interfieren en la conversión del grupo hemo (un intermedio tóxico que se forma durante la degradación de hemoglobina) en la hemozoina no tóxica, que es un pigmento palúdico. Se piensa que la lumefantrina inhibe el proceso de polimeración, mientras que el artemetero produce metabolitos reactivos como resultado de la inter-acción de su puente peróxido con el hierro hémico. Tanto el artemetero como la lumefantrina ejercen una acción secundaria, que supone la inhibición de la síntesis de los ácidos nucleicos y las proteínas del parásito palúdico. Los datos de los estudios efectuados in vitro e in vivo indican que RIAMET® no induce resistencia.

La actividad antipalúdica de la asociación lumefantrina-artemetero en RIAMET® es mayor que la de cualquiera de dichas sustancias por separado. En un estudio comparativo con doble-ciego efectuado en China (n = 157), el porcentaje de curación en el vigésimo octavo día tras el tratamiento con RIAMET® (administrado en cuatro dosis) fue de 94%, mientras que con la lumefatrina fue de 90% y con el artemetero de 46%, respectivamente, ambos en monoterapia (análisis IT, por intención de tratar). En la población evaluada, los porcentajes de curación a los 28 días fueron de 100% con RIAMET® de 92% con la lumefantrina en monoterapia y de 55% con el artemetero en monoterapia.

En las zonas con cepas endémicas multirresistentes de P. falciparum y en la población residente en dichas zonas, los porcentajes de curación a los 28 días con el régimen de seis dosis (administrado por espacio de 60 ó 90 horas) fueron de 81 y 90% con RIAMET®, frente a 94 y 96% con mefloquina-artesunato (datos basados en la población IT). En la población evaluada, los porcentajes de curación a los 28 días fueron de 97 y de 95% con Riamet® y de 100% con mefloquina-artesunato.

En los ensayos con el régimen de sies dosis no participaron pacientes de origen europeo. No obstante, dado que la eficacia y la inocuidad del medicamento resultaron similares en los pacientes tailandeses y europeos que recibieron un régimen de cuatro dosis, cabe esperar que ocurra lo mismo con el régimen de seis.

En 319 pacientes que presentaban gametocitos, la mediana del tiempo transcurrido hasta la depuración de los gametocitos con RIAMET® fue de 96 horas. RIAMET® se asocia con una depuración de gametocitos más rápida que la de cualquier otro fármaco de referencia distinto de la asociación mefloquina-artesunato.

RIAMET® presenta actividad contra los estudios hemáticos de Plasmodium vivaz, pero no es activo contra los hipnozoitos. Por consiguiente, se debe utilizar un tratamiento consecutivo a base de primaquina para erradicar los hipnozoitos (véase Precauciones generales).


CONTRAINDICACIONES

RIAMET® está contraindicado en:

•  Hipersensibilidad al artemetero, a la lumefantrina o a cualquier excipiente de RIAMET®.

•  Pacientes con malaria severa de acuerdo con la definición de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

•  Primer trimestre del embarazo (véase Embarazo y lac­tancia).

•  Pacientes con historia familiar de prolongación congénita del intervalo QTc o muerte súbita o con alguna otra condición clínica que se sabe prolonga el intervalo QTc, como los pacientes con una historia de arritmias cardiacas sintomáticas, con bradicardia clínicamente relevante o con enfermedad cardiaca severa.

•  Pacientes con trastornos conocidos del equilibrio de los electrolitos, por ejemplo, hipocaliemia o hipomagnesemia.

•  Pacientes que toman algún fármaco que sea metabolizado por el citocromo enzimático CYP2/D6 (por ejemplo, tlecainida, metoprolol, imipramina, amitriptilina, clomipramina).

•  Pacientes que toman fármacos que se sabe prolongan el intervalo QTc, como antiarrítmicos de las clases II y III, neurolépticos, agentes antidepresivos, ciertos antibióticos, incluyendo algunos agentes de las siguientes clases: macrólidos, fluoroquinolonas, imidazol y agentes antifungicos derivados del triazol, algunos antihistamínicos no sedantes (terfenadina, astemizol), cisaprida.


PRECAUCIONES GENERALES

No ha sido evaluada la profilaxis del RIAMET® y por lo tanto no está indicado para esto.

El RIAMET® no ha sido evaluado para el tratamiento de la malaria cerebral u otras manifestaciones severas de malaria complicada, incluyendo edema pulmonar o falla renal.

No se han estudiado ni la eficacia ni la inocuidad de RIAMET® en pacientes con insuficiencia hepática o renal grave, por consiguiente, no se pueden hacer recomendaciones para este grupo de pacientes.

Si el estado del paciente se agrava mientras toma RIAMET®, se debe instaurar un tratamiento antipalúdico diferente sin tardanza. En tales casos, se aconseja vigilar el EGG y tomar medidas para corregir cualquier trastorno electrolítico. Se debe tener presente que la lumefantrina tiene una semivida de eliminación larga a la hora de administrar quinina a pacientes previamente tratados con RIAMET®.

RIAMET® no está indicado para, y no ha sido evaluado en el tratamiento de malaria debida a P. vivax, malariae o P. ovale, aunque algunos pacientes en los estudios clínicos tuvieron co-infección con P. falciparum y P. vivax en la línea base. RIAMET® es activo contra las etapas en sangre del Plasmodium vivaz, pero no es activo contra los hipnozoitos. Por lo tanto, debe usarse un tratamiento secuencial con primaquina para lograr la erradicación de los hipnozoitos en caso de infección con Plasmodium vivax.

Los pacientes que permanecen con aversión a los alimentos durante el tratamiento deben monitorearse con cuidado, ya que el riesgo de recrudescencia puede ser mayor.

El porcentaje de los niños y lactantes tratados –cuyo peso corporal variable entre 5 y 25 kilogramos, y entre quienes se observó una prolongación de 30-60 milisegundos en el intervalo QTc– fue de hasta 35%. Una minoría (9%) de aquellos afectados de deshidratación o de trastorno electrolítico experimentó prolongaciones de > 60 milisegundos en el intervalo QTc. No fue posible descartar  ni confirmar si esos cambios se debían a la enfermedad y a su curso clínico o si estaban relacionados con el uso de RIAMET®.

Interacción con otros antipalúdicos: Los datos sobre toxicidad y eficacia son limitados y, por lo tanto, RIAMET® no se deberá administrar junto con otros antipalúdicos, a menos que no exista otra opción de tratamiento. Cuando se administre quinina a pacientes previamente tratados con RIAMET® será necesario tener en cuenta la larga semivida de la lumefantrina. Si se prescribe RIAMET® tras la administración de mefloquina o de quinina, será necesario proceder a una estrecha vigilancia de la ingestión de alimentos (en el caso de la mefloquina) o a un estrecho monitoreo del ECG (en el caso de la quinina). En los pacientes que hayan recibido un tratamiento previo con halofantrina, RIAMET® debe administrarse cuando menos un mes después de la última dosis de halofantrina.

Debe evitarse la administración concomitante de RIAMET® y antimaláricos diferentes de la mefloquina y la quinina (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Si un paciente se deteriora mientras toma RIAMET®, debe iniciarse sin retraso un tratamiento alternativo para la malaria. En dichos casos, se recomienda el monitoreo del ECG y deben tomarse las medidas para corregir cualquier alteración de electrolitos.

Se recomienda cautela cuando se administre Riamet® en asociación con sustratos, inhibidores o inductores de la CYP3A4 (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Los pacientes que reciben RIAMET® deben ser advertidos de que pueden presentarse mareos o fatiga/astenia, en cuyo caso no deben conducir o utilizar maquinaria.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo: Los datos de la experimentación animal indican que RIAMET® puede producir graves defectos de nacimiento cuando se administra durante el primer trimestre del embarazo (véase Contraindicaciones y Toxicidad preclínica).

Los estudios de toxicidad en la reproducción llevados a cabo con el artemetero han evidenciado pérdidas tras implantación y teratogenia en la rata. Además, otros derivados de la artemisinina tienen poder teratógeno y el riesgo es mayor durante los primero meses de la gestación (véase Toxicidad clínica).

RIAMET® no debe administrarse durante el primer trimestre del embarazo (véase Contraindicaciones). Sólo se tendrá en cuenta el tratamiento en el segundo y tercer trimestre del embarazo, si el beneficio supuesto para la madre justifica los riesgos que puede correr el feto.

Mujeres en edad de procrear: RIAMET® está contraindicado en el primer trimestre del embarazo, de modo que las mujeres no deben quedar encinta mientras estén recibiendo tratamiento antipalúdico con RIAMET®. La contraindicación también vale para las mujeres que llevan el medicamento consigo mientras están de viaje, como tratamiento antipalúdico de reserva en caso de urgencia.

Se debe aconsejar a las mujeres susceptibles de quedar embarazadas de utilizar un método anticonceptivo mientras están de viaje, si tienen pensado utilizar RIAMET® en caso de urgencia o si están en tratamiento con RIAMET®, hasta el inicio de la próxima menstruación después del tratamiento.

Lactancia: Los datos en animales sugieren la excreción en la leche materna, aunque no se dispone de datos en humanos. Las mujeres lactantes no deben tomar RIAMET®. Debido a la prolongada vida media de eliminación de la lumefantrina (cuatro a seis días), se recomienda que la alimentación con pecho no se reanude antes del día 28, a menos que los beneficios potenciales para la madre y el niño superen los riesgos del tratamiento con RIAMET®.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

La frecuencia de los eventos adversos reportados durante los estudios clínicos fue similar a o más baja que la de otros fármacos antimaláricos utilizados como comparadores.

RIAMET® fue generalmente bien tolerado por niños y adultos, siendo la mayoría de los eventos adversos de severidad y duración de leve a moderada. Muchos de los eventos reportados probablemente están relacionados con la malaria subyacente y/o a una respuesta insatisfactoria al tratamiento más que a RIAMET®. Para otros reportes, se identificaron factores alternativos como la causa más probable de los eventos (por ejemplo, fármacos concomitantes, infecciones concomitantes) o la información proporcionada fue tan escasa para establecer alguna conclusión.

No puede excluirse una relación causal con el uso del RIAMET® para los siguientes eventos adversos.

Las reacciones adversas se han clasificado por orden de frecuencia, primero las más frecuentes y luego las menos frecuentes, aplicando la siguiente convención: Muy frecuentes (³ 1/10): frecuente (³ 1/100, < 1/10); infrecuente (³ 1/1,000, < 1/100); rara (³ 1/10, 000, < 1/1,000); muy rara (< 1/10,000), incluidas las notificaciones aisladas.

Tabla 1

Trastornos del
sistema inmune

Muy rara                         Hipersensibilidad.

Trastornos del
sistema nervioso

Muy frecuente               Cefalea, mareo.

Frecuente                      Trastorno del sueño.

Infrecuente                    Somnolencia, contracciones 
                                      involuntarias de los músculos,
                                      parestesia, hipoestesia, paso 
                                      anormal, ataxia.

Trastornos cardiacos

Frecuente                      Palpitaciones.

Trastornos respiratorios,
torácicos y del mediastino

Frecuente                      Tos.

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuente               Dolor abdominal, anorexia.

Frecuente                     Diarrea, vómito, náusea.

Trastornos de la piel y
del tejido subcutáneo

Frecuente                      Prurito, exantema.

Trastornos osteomusculares
y del tejido conectivo

Frecuente                      Artralgia, mialgia.

Trastornos generales
y afecciones en el sitio
de adminsitración

Frecuente                      Astenia, fatiga.

En los ensayos clínicos se han registrado trastornos inespecíficos de la personalidad en 1.1% de los menores de cinco años de edad que recibieron RIAMET®. Esta incidencia es de dos a tres veces inferior a la de los niños de la misma edad tratados con otros antipalúdicos.

Se notificó una prolongación asintomática del intervalo QTc en adultos, niños y lactantes, si bien no fue posible establecer una relación causal con RIAMET®.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Aunque la probabilidad de interacciones de RIAMET® con otros fármacos es mínima por su corta duración de administración y amplio índice terapéutico, se han realizado tres estudios de interacción específicos fármaco-fármaco farmacocinéticos y farmacodinámicos con el ketoconazol (un potente inhibidor del CYP3A4), mefloquina y quinina en voluntarios sanos.

Interacción con antimaláricos (véase Precauciones generales): Como los pacientes a ser tratados con Riamet® pueden haber sido recientemente tratados con otros antimaláricos, se estudiaron las interacciones con mefloquina y quinina en voluntarios sanos. La administración oral secuencial de la mefloquina antes del Riamet® no tuvo efecto sobre las concentraciones plasmáticas del artemeter o en la proporción artemetero/dihidroartemisinina, aunque hubo una reducción significativa (alrededor de 30-40%) en los niveles plasmáticos (Cmáx y ABC) de lumefantrina, posiblemente debido a una absorción más baja, secundaria a una reducción inducida por la mefloquina en la producción de bilis. Con base en este estudio, se tenía que estimular a los pacientes a comer en las horas de la administración para compensar esta reducción en la biodisponibilidad.

La administración i.v. concurrente de la quinina (10 mg/kg de peso corporal) con Riamet® no tuvo efecto sobre las concentraciones plasmáticas de la lumefantrina o la quinina. Las concentraciones plasmáticas de artemetero y del DHA se presentaron más bajas. En este estudio, la administración de Riamet® a 14 sujetos no tuvo efecto sobre el intervalo QTc. La infusión de quinina sola en otros 14 sujetos causó una prolongación transitoria del intervalo QTc, la cual fue consistente con la cardiotoxicidad conocida de la quinina. Este efecto fue levemente superior, pero significativo, cuando la quinina se infundió después de Riamet® en 14 sujetos adicionales. Podría por lo tanto parecer que el riesgo inherente de la prolongación del QTc asociado con la quinina I.V. aumenta por la administración previa de Riamet®.

En un estudio clínico en Tailandia, algunos pacientes recibieron Riamet® después de fracasar con los tratamientos con mefloquina o quinina. Ciento veintiún pacientes recibieron Riamet® sin ningún tratamiento antimalárico previo mientras que 34 y nueve pacientes tuvieron quinina o mefloquina medible, respectivamente, en el reclutamiento. Estos pacientes mostraron un perfil farmacocinético y toxicológico similar al de Riamet® a los de pacientes que no tuvieron niveles detectables de otros antimaláricos.

Interacción con el tratamiento concomitante con medicamentos no antimaláricos: No se han presentado elementos de seguridad que pudieran atribuirse a interacciones farmacéuticas durante los estudios clínicos con Riamet®, en los cuales la mayoría de los pacientes recibieron medicamentos antipiréticos, antibióticos y reemplazo de líquidos con electrolitos.

Interacción con un inhibidor del CYP450 3A4 (ketoconazol): La administración oral concomitante del ketoconazol con Riamet® llevó a un incremento leve ³ 2 veces) en la exposición al artemetero, DHA y lumefantrina en sujetos sanos. Este incremento en la exposición a la combinación de antimalárcicos no se asoció con efectos colaterales incrementados o cambios en los parámetros electrocardiográficos. Con base en este estudio, se considera innecesario el ajuste de dosis de Riamet® en los pacientes con Malaria falciparum cuando se administra en asociación con ketoconazol u otros potentes inhibidores del CYP3A4.

Interacción con enzimas CYP450: Aunque los estudios in vitro con artemetero en concentraciones terapéuticas no reveló interacciones significativas con las enzimas del citocromo P450, las artemisininas tienen alguna capacidad para inducir la producción de la citocromo enzima CYP2C19, y quizás también de la CYP3A4. Es posible que la inducción isoenzimática pudiera alterar los efectos terapéuticos de los fármacos que son metabolizados predominantemente por estas enzimas.

Se encontró que la lumefantrina inhibe la CYP2D6 in vitro. Esto puede ser de relevancia clínica particular para compuestos con un bajo índice terapéutico. La coadministración del Riamet® con fármacos que son metabolizados por esta isoenzima (por ejemplo, neurolépticos y antidepresivos tricíclicos) está contraindicada (véase Contraindicaciones).


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
No se han reportado a la fecha.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

Toxicidad general: Los principales cambios observados en los estudios de toxicidad de dosis repetida estuvieron asociados con la acción farmacológica esperada sobre los eritrocitos, acompañada por la hematopoyesis secundaria en respuesta.

Mutagenicidad: No se detectó ninguna evidencia de mutagenicidad con Riamet® en las pruebas in vitro o in vivo. En la prueba del micronúcleo se observó mielotoxicidad en todos los niveles de dosis (500, 1,000 y 2,000 mg/kg), aunque la recuperación fue casi completa 48 horas después de la administración.

Carcinogenicidad: Debido al corto tiempo de tratamiento, no se llevaron a cabo estudios de carcinogenicidad con Riamet®.

Estudios de toxicidad reproductiva: Los estudios de toxicidad reproductiva conRiamet® mostraron efectos tanto materno como embriotóxicos en dosis ³ 50 mg/kg en ratas, pero sin evidencia de teratogenicidad en algún nivel. Riamet® no fue embriotóxico en ratas con dosis de £ 25 mg/kg. En conejos, se observó materno y embriotoxicidad 175 mg/kg, pero sin fetotoxicidad o teratogenicidad, mientras que el siguiente nivel de dosis más bajo de 105 mg/kg estuvo completamente libre de efectos inducidos por el tratamiento.

Las dosis de lumefantrina hasta de 1,000 mg/kg no mostraron evidencia que sugiriera materno, embrio o fetotoxicidad o teratogenicidad en ratas y conejos.

Se sabe que las artemisininas son embriotóxicas en animales. El artemetero no mostró efectos en conejos con dosis de hasta 25 mg/kg, pero se observó materno, embrio y fetotoxicidad con 30 mg/kg. En ratas, se estableció la dosis no tóxica en 3 mg/kg, sin embargo, se observó materno, feto y embriotoxicidad con 10 mg/kg, pero sin evidencia de teratogenicidad en algún nivel de dosis.

Farmacología cardiovascular: En estudios de toxicidad en perros, sólo con dosis más altas que las que se utilizan en humanos (³ 600 mg/kg/día) hubo alguna evidencia de prolongación del intervalo QTc. En un ensayo in vitro de los canales HERG expresados establemente en las células HEK293, la lumefantrina y el metabolito principal desbutil-lumefantrina mostraron algún potencial inhibitorio de una de las corrientes responsables de la repolarización cardiaca. Esta potencia fue menor que la de otros fármacos antimaláricos probados. De los valores estimados de C150, el orden de potencia del bloqueo de la corriente HERG fue halofantrina (C150 = 0.04 µmol) > cloroquina (2.5 µmol) > mefloquina 2.6 µmol) > desbutil-lumefrantina (5.5 µmol) > lumefantrina (8.1 µmol). En ausencia de datos clínicos y farmacocinéticos adicionales, la significancia clínica de estos hallazgos no es clara (véase Contraindicaciones y Precauciones generales).


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Oral.

Los pacientes con malaria aguda tienen con frecuencia aversión a los alimentos. La dosis puede tomarse con líquidos. Debe estimularse a los pacientes para que coman normalmente tan pronto como pueda tolerarse el alimento, ya que éste mejora la absorción del artemetero y la lumefantrina.

En caso de vómito dentro de una hora de la administración, debe repetirse la dosis.

Tratamiento usual y tratamiento de reserva en situaciones de urgencia:

Adultos y niños a partir de 35 kg de peso: Se recomienda un tratamiento estándar de 3 días y 6 dosis en total, como se indica a continuación:

Cuatro comprimidos en una sola toma en el momento del diagnóstico inicial, otros 4 siguientes (el ciclo completo comprende 24 comprimidos).

Lactantes y niños entre 5 y 35 kg de peso: Se recomienda un régimen terapéutico de entre 1 y 3 comprimidos por toma, dependiendo del peso corporal.

De 5 kg a menos de 15 kg de peso coporal: Un comprimido en el momento del diagnóstico inicial y otro a las 8 horas. Luego, un comprimido dos veces al día (por la mañana y por la noche) durante los dos días siguientes (el ciclo completo comprende 6 comprimidos).

De 15 kg a menos de 25 kg de peso corporal: Dos comprimidos en una sola toma en el momento del diagnóstico inicial, otros 2 comprimidos al cabo de 8 horas y luego 2 comprimidos dos veces al día (por la mañana y por la noche) durante los dos días siguientes (el ciclo completo comprende 12 comprimidos).

De 25 kg a menos de 35 kg de peso corporal: Tres comprimidos en una sola toma en el momento del diagnóstico inicial, otros 3 comprimidos al cabo de 8 horas y luego 3 comprimidos dos veces al día (por la mañana y por la noche) durante los dos días siguientes (el ciclo completo comprende 18 comprimidos).

Dosis en pacientes ancianos: Aunque no se han llevado a cabo estudios en ancianos, no se consideran necesarias precauciones especiales o ajustes de dosis en dichos pacientes.

Dosis en pacientes con daño renal o hepático: Aunque no se han realizado estudios específicos, no se consideran necesarias precauciones especiales o ajustes de dosis para estas condiciones.

La mayoría de los pacientes con malaria aguda se presentan con algún grado de daño hepático relacionado. El perfil de eventos adversos no difirió en pacientes con y sin daño hepático. Adicionalmente, las anormalidades basales en las pruebas de función hepática mejoraron en casi todos los pacientes después del tratamiento con Riamet®.

Infecciones nuevas y recurrentes en adultos y niños: Los datos de un número limitado de pacientes demuestran que las infecciones nuevas y recurrentes pueden ser tratadas con un segundo curso de Riamet®.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

En casos de sospecha de sobredosis, debe darse terapia sintomática o de apoyo según lo apropiado. Debe monitorearse el ECG y los niveles de potasio en sangre.


PRESENTACIONES

Caja con 8, 24 y 50 comprimidos de 20 mg/120 mg en envase de burbuja.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

Protéjase de la luz


LEYENDAS DE PROTECCIÓN

No se use en el embarazo, ni la lactancia. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos.

Para mayor información, comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica S.A. de C.V., Calzada de Tlalpan No. 1779 Col. San Diego Churubusco, Coyoacán, C.P. 04120, teléfono 54 20 86 85, en el Interior de la República 01 800 718 54 59.

 Hecho en China por:

Beijing Novartis Pharma

Acondicionado y distribuido por:

NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 437M99, SSA IV

BPI: 12.Octubre.05         NPI: Enero.06



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