Diccionario de Especialidades Farmacéuticas.

Definición de Medicinas, Substancias Activas, Presentación e Indicaciones


TASMAR


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VALEANT FARMACÉUTICA, S.A. DE C.V.
 
Blvd. Manuel Avila Camacho Núm. 40, Piso 20, Col. Lomas de Chapultepec, Deleg. Miguel Hidalgo, 11000, México, D. F.
Tel.: 5062-4000



TASMAR 

Grageas

TOLCAPONA

DESCRIPCION:
TASMAR. Adyuvante en enfermedad de Parkinson. Grageas. VALEANT


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

 

Cada gragea contiene:

Tolcapona            100 mg

Excipiente, c.b.p. 1 gragea.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS

TASMAR® está indicado como adyuvante a la terapia con levodopa/carbidopa o levodopa/benseracida para el manejo del paciente?con enfermedad de Parkinson, especialmente en casos con fluctuaciones.

La eficacia de TASMAR® ha sido demostrada en pacientes con fenómeno de “wearing-off” (deterioro al final de la dosis) y enfermos estables sin fluctuaciones motoras. En la enfermedad de Parkinson estable, TASMAR® mejora la sintomatología y permite reducir la cantidad total diaria de levodopa y el número de tomas requeridas. En la enfermedad de Parkinson con fluctuaciones motoras, TASMAR® reduce significativamente el periodo de inactividad e inmovilidad (tiempo “off”), incrementa el periodo de actividad y movilidad (tiempo “on”), mejora la calidad de vida, reduce la severidad de los síntomas y las fluctuaciones motoras y disminuye los requerimientos totales de levodopa.


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

 

Farmacodinamia y mecanismo de acción:

TASMAR® es un inhibidor selectivo y reversible de la catecol-O-metiltransferasa (COMT), por lo que mejora
la eficacia de la levodopa y reduce las fluctuaciones motoras asociadas al tratamiento crónico. Cuando se administra TASMAR® en conjunto con levodopa y un inhibidor de decarboxilasa de aminoácidos aromáticos (carbidopa o benseracida), los niveles plasmáticos de levodopa son más sostenidos que aquellos alcanzados con levodopa y el inhibidor de decarboxilasa solos, se incrementa la biodisponibilidad (área bajo la curva) de levodopa aproximadamente dos veces, lo cual se debe a una disminución de la depuración de levodopa y a la prolongación de la vida media de eliminación terminal de levodopa (de 2 horas a 3.5 horas), que da como resultado un aumento en el tiempo de respuesta con levodopa.

Los niveles plasmáticos sostenidos de la levodopa resultan en una estimulación dopaminérgica más constante en el cerebro, conduciendo a mayores efectos sobre los signos y síntomas en pacientes con enfermedad de Parkinson,?y permite una disminución en la dosis
de levodopa requerida.

Farmacocinética: TASMAR® se absorbe rápidamente por vía oral, con un Tmáx de aproximadamente 2 horas. La biodisponibilidad absoluta después de la administración oral es de 65%. La administración de 100 mg tres veces al día, alcanza una Cmáx de 3 mcg/ml. El volumen de distribución en estado estable de tolcapona es pequeño (9 litros). Tolcapona no se distribuye ampliamente en tejidos debido a su alta unión a albúmina sérica, mayor a 99.9%. La principal vía metabólica de tolcapona es la glucuronidación; el conjugado glucurónido es inactivo. Además, el compuesto es metilado por la catecol-O-metiltransferasa a 3-O-metil-tolcapona, y sufre oxidación catalizada por los citocromos P-450 3A4 y P-450 2A6. Tolcapona se metaboliza casi totalmente antes de su excreción, y solamente una cantidad muy pequeña (0.5% de la dosis) se encuentra sin cambios en orina. El 60% de la tolcapona administrada se excreta en orina y 40% en heces. La vida media de eliminación de tolcapona es 2 a 3 horas y no existe una acumulación significativa.

Farmacocinética especial: La farmacocinética de TASMAR® es independiente del sexo, edad, peso corporal y raza. Los datos de estudios sugieren que la farmacocinética no es afectada por la función renal, lo cual puede deberse a que sólo una cantidad insignificante de tolcapona sin cambios (0.5%) es excretada en la orina y el conjugado glucurónido de tolcapona se excreta tanto en orina como en la bilis.

La enfermedad hepática no cirrótica moderada no modifica la farmacocinética de tolcapona. Sin embargo, en pacientes con enfermedad hepática cirrótica moderada, la depuración y el volumen de distribución de tolcapona no unida se reduce cerca de 50%. Esta reducción puede incrementar la concentración promedio del fármaco no unido en dos veces. La terapia con TASMAR® no debe ser iniciada si el paciente muestra evidencia clínica de enfermedad hepática activa o dos valores de SGPT/ALAT o SGOT/ASAT mayores que el límite superior normal.


CONTRAINDICACIONES

TASMAR® está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática, en pacientes en los que se suspendió el tratamiento con TASMAR® debido a evidencia de daño hepatocelular inducido, y en casos de hipersensibilidad al fármaco o a sus componentes. TASMAR® también está contraindicado en pacientes con antecedentes de rabdomiólisis no traumática o hiperpirexia y confusión posiblemente relacionada al medicamento.


PRECAUCIONES GENERALES

 Debido al riesgo potencialmente fatal de insuficiencia hepática fulminante, TASMAR® debe ser utilizado en pacientes con enfermedad de Parkinson en tratamiento con levodopa/carbidopa o levodopa/benseracida, quienes estén experimentando síntomas de fluctuación y no están respondiendo satisfactoriamente o no son candidatos apropiados para otras terapias.

Antes de iniciar el tratamiento con TASMAR®, el médico debe realizar pruebas apropiadas para excluir la presencia de enfermedad hepática, incluyendo determinación de los niveles séricos de transaminasa glutámico-pirúvica (SGPT/ALAT) y glutámico-oxalacética (SGOT/ASAT) al inicio y periódicamente (por ejemplo, cada 2 a 4 semanas) durante los primeros 6 meses de tratamiento; después de los primeros 6 meses, el monitoreo hepático se recomienda en intervalos que se estimen clínicamente relevantes a juicio del médico tratante. Si la dosis aumenta a 200 mg tres veces al día, el monitoreo de enzimas hepáticas debe realizarse antes de incrementar la dosis y debe ser reiniciado con la frecuencia descrita. TASMAR® debe ser descontinuado si las transaminasas SGPT/ALAT o SGOT/ASAT exceden dos veces el límite superior normal o si los signos clínicos sugieren el inicio de insuficiencia hepática (náusea persistente, fatiga, letargia, anorexia, ictericia, coluria, prurito y dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen).

La terapia con TASMAR® no debe ser iniciada si el paciente muestra evidencia clínica de enfermedad hepática, o dos valores de SGPT/ALAT o SGOT/ASAT mayores que el límite superior normal. Los pacientes con discinesia severa, distonía o aquellos con insuficiencia renal severa deben ser tratados con precaución.

En estudios clínicos han ocurrido incrementos mayores a tres veces el límite superior del rango normal de ALAT o ASAT, en aproximadamente 1% de los pacientes que reciben tolcapona a dosis de 100 mg tres veces al día, usualmente entre la sexta semana y el sexto mes de haber iniciado el tratamiento. En cerca de la mitad de los ­casos con enzimas hepáticas elevadas, los niveles enzimáticos retornaron al valor basal dentro de 1 a 3 meses después de descontinuar el tratamiento con TASMAR®.

El paciente que no muestra un beneficio clínico sustancial dentro de las 3 semanas de iniciado el tratamiento, debe abandonar el uso de TASMAR®. Puede haber un incremento del riesgo de daño hepático si TASMAR® es reintroducido después de haberlo retirado por cualquier razón.

Advertencias: La terapia dopaminérgica en pacientes con enfermedad de Parkinson se ha asociado a hipotensión ortostática. Tolcapona aumenta la biodisponibilidad de la levodopa y, por tanto, puede incrementar la aparición de hipotensión ortostática, la cual se ha documentado en 14% de los casos.

Se ha reportado diarrea, generalmente después de 6 a 12 semanas de haber iniciado el tratamiento, en 16% de los pacientes tratados con TASMAR®, generalmente leve a moderada en severidad; sin embargo, la diarrea fue el evento adverso más común para descontinuar la terapia prematuramente en aproximadamente 5% de los pacientes.

Se reportan alucinaciones en aproximadamente 8% de los pacientes tratados con TASMAR® y fueron causa de retiro prematuro del estudio clínico en 1.4% de los pacientes.

En general, se presentan en las primeras dos semanas, y se sugiere que se deben a la reducción de la dosis de levodopa.

TASMAR® puede potenciar los efectos secundarios dopaminérgicos de la levodopa y puede provocar y/o exacerbar una discinesia preexistente. La reducción de la dosis de levodopa puede disminuir este efecto se­cundario.

Se han reportado casos de rabdomiólisis severa, con un caso de falla orgánica múltiple sistémica que condujo rápidamente a la muerte. La actividad motora severa prolongada, incluida la discinesia, puede explicar la aparición de rabdomiólisis. En algunos casos incluye fiebre, alteración de la consciencia y rigidez muscular, y es posible que la rabdomiólisis pueda ser el resultado del síndrome descrito como hiperpirexia y con­fusión.

Es conocida la asociación del uso de fármacos que aumentan la actividad dopaminérgica con el síndrome de hiperpirexia y confusión, y con complicaciones fibróticas. Se han reportado cuatro casos de un complejo sintomático que recuerda al síndrome neuroléptico maligno (caracterizado por elevación de la temperatura, rigidez muscular y alteraciones de la conciencia), similar al reportado en asociación con la reducción rápida de la dosis o abandono de otras drogas dopaminérgicas, al suspender abruptamente o disminuir la dosis de tolcapona.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

 Tolcapona está clasificado en la categoría C de uso en el embarazo. TASMAR® no ha mostrado ser teratogénico en animales pero se utiliza en conjunto con levodopa/carbidopa, las cuales han provocado malformaciones viscerales y esqueléticas en conejos. Por tanto, TASMAR® debe ser usado durante el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican los posibles riesgos.

No se conoce si el fármaco se excreta en la leche humana. Por ello, debe tenerse precaución cuando tolcapona se administre a mujeres lactando.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

 Los eventos adversos asociados al uso de TASMAR® con dosis de 100 mg tres veces al día, han sido discinesia (42%), náusea (30%), trastorno del sueño (24%), sueños excesivos (21%), anorexia (19%), distonía (19%), somnolencia (18%), calambres musculares (17%), trastornos ortostáticos (17%), diarrea (16%), vértigo (13%), confusión (11%), cefalea (10%), alucinación (8%), vómito (8%), fatiga (7%), constipación (6%), xerostomía (5%), dolor abdominal (5%), hematuria (4%), caídas (4%), sudación excesiva (4%), decolora­ción de la orina (2%).

Otros eventos adversos reportados en 1% o más de los pacientes tratados con TASMAR®, pero que fueron igual o más frecuentes en el grupo placebo, fueron dispepsia, disnea, artralgia, dolor en miembros, ansiedad, polaquiuria, visión borrosa, parálisis, letargia, astenia, edema periférico, marcha anormal, alteración en el sabor y disminución de peso.

Aproximadamente 16% de los pacientes han descontinuado el tratamiento debido a eventos adversos. La diarrea ha sido la causa más frecuente (6%) para descontinuar la terapia.

La mayor parte de los eventos adversos, particularmente los dopaminérgicos, están relacionados con la acción del fármaco al aumentar la biodisponibilidad de la levodopa. La entacapona se asocia con un rango similar de eventos adversos comparado con tolcapona. Sin embargo, muestra una menor proporción de eventos adversos dopaminérgicos, especialmente discinesia y náusea. Esto probablemente sea un reflejo de la menor eficacia de entacapona comparada con tolcapona, para incrementar la biodisponibilidad de la levodopa. Normalmente, estas reacciones adversas disminuyen al reducir la dosis requerida de levodopa.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

A pesar de que tolcapona se une altamente a proteínas, el fármaco no desplaza de sus sitios de unión a otros fármacos que tienen alta unión a proteínas como la warfarina, fenitoína, tolbutamida y digitoxina. La tolcapona puede influenciar la farmacocinética de fármacos metabolizados por la COMT, aunque no se han observado efectos sobre la farmacocinética de la carbidopa, sustrato de la COMT. El efecto de tolcapona sobre otros fármacos de esta clase como alfa-metildopa, dobutamina, apomorfina e isoproterenol, no ha sido evaluado. Debe considerarse una reducción de la dosis de dichos compuestos cuando sean coadministrados con tolcapona.

No se han observado interacciones relevantes in vitro con sustratos de la CYP2A6 (coumadina), CYP1A2 (cafeína), CYP3A4 (midazolam, terfenadina, ciclosporina), CYP2C19 (S-mefenitoína) y CYP2D6 (desipramina). Debido a la afinidad in vitro al citocromo P-450 2C9, la tolcapona puede interferir con fármacos que tengan un metabolismo dependiente de esta vía, como tolbutamida y warfarina; aunque no se haya reportado una interacción con warfarina, deben monitorearse los parámetros de coagulación cuando estos fármacos se administran concomitantemente.

Cuando TASMAR® fue administrado junto con levodopa/carbidopa y desipramina, no hubo cambios significativos en la presión arterial, frecuencia cardiaca y concentraciones plasmáticas de desipramina. Sin embargo, debe tenerse precaución cuando se asocien estos medi­camentos. Teóricamente es posible que la combinación de TASMAR® con un inhibidor no selectivo de la MAO (fenelzina y tranilcipromina) pueda resultar en la inhibición de las vías metabólicas de las catecolaminas. Por esta razón, los pacientes no deben ser tratados simultáneamente con TASMAR® y un inhibidor no selectivo de la MAO. TASMAR® puede ser tomado simultáneamente con un inhibidor selectivo de la MAO tipo B como selegilina.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

No se ha reportado que tolcapona interfiera o modifique los resultados de las pruebas de laboratorio.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

 

Carcinogénesis: En ratas, pero no en ratones, se ha reportado evidencia de daño tubular renal y aumento en la incidencia de adenocarcinomas uterinos en ratas hembra expuestas al equivalente a 26.4 veces la dosis terapéutica en humanos durante 104 semanas.

Mutagénesis: En estudios de mutagenicidad, tolcapo­na fue clastogénica en un ensayo in vitro en ratones, pero no ha sido mutagénica en la prueba de Ames, en el ensayo in vitro de mutación genética V79/HPRT, en el ensayo de síntesis de DNA, en ensayos in vitro de aberración cromosomal en cultivos de linfocitos humanos ni en el ensayo in vivo de micronúcleo de ratón.

Teratogénesis: Tolcapona siempre es administrada en conjunto con levodopa/carbidopa y es conocido que estos fármacos causan malformaciones viscerales y esqueléticas en conejos. Como terapia única, tolcapona no ha sido teratogénica en ratas ni conejos, aunque con dosis altas hubo un incremento en la tasa de abortos y evidencia de toxicidad materna.

Efectos sobre la fertilidad: Tolcapona no afectó la fertilidad y funcionamiento reproductivo general en ratas, con dosis mayores a 5.7 veces la dosis humana.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

 

TASMAR® debe iniciarse con la dosis diaria recomendada de 100 mg tres veces al día, siempre adjunto a la terapia de levodopa/carbidopa o levodopa/benseracida. Se toma la primera dosis del día junto con la primera dosis del día de levodopa/carbidopa o levodopa/benseracida, y las dosis subsecuentes aproximadamente 6 y 12 horas después, con o sin alimentos.

Más de 70% de los pacientes requieren una disminución de la dosis diaria de levodopa (aproximadamente 30%), si ésta es mayor a 600 mg o si los pacientes tienen discinesias moderadas o severas antes de iniciar el tratamiento.

Las elevaciones de ALAT ocurren más frecuentemente con dosis de 200 mg tres veces al día, por lo que es prudente que esta dosis sea utilizada sólo si se anticipa un beneficio clínico justificado.

La terapia con TASMAR® no debe ser iniciada si el paciente muestra evidencia clínica de enfermedad hepática, o dos valores de SGPT/ALAT o SGOT/ASAT mayores que el límite superior normal. Los pacientes con deterioro renal leve a moderado no requieren un ajuste de dosis; sin embargo, los pacientes con deterioro renal severo deben ser tratados con precaución.

Retiro del uso de TASMAR®: Como con cualquier fármaco dopaminérgico, el abandono o la reducción súbita en la dosis de TASMAR® puede ocasionar la aparición de signos y síntomas de enfermedad de Parkinson o hiperpirexia y confusión, un complejo síndrome que se asemeja al síndrome neuroléptico maligno. Si se tiene que descontinuar el tratamiento con TASMAR®, se recomienda un monitoreo estrecho del paciente y, si se requiere, ajustar otras terapias dopaminérgicas.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

La dosis más alta de tolcapona administrada a los humanos fue 800 mg tres veces al día, con o sin la coadministración de levodopa/carbidopa. Las concentraciones plasmáticas pico de tolcapona con esta dosis fue de 30 mcg/ml en promedio, comparado con 3 mcg/ml con 100 mg de tolcapona. Se observó náusea, vómito y vértigo, particu­larmente con la combinación con levodopa/carbidopa. En el manejo de la sobredosificación, se aconseja la hospitalización y las medidas generales de soporte. La hemodiálisis no parece ofrecer beneficio.


PRESENTACIÓN

TASMAR® se presenta en caja con 30 grageas con 100 mg de tolcapona.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

 TASMAR® se conserva a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.


LEYENDAS DE PROTECCIÓN

 

Este medicamento debe administrarse bajo estricta vigilancia médica. Las grageas deben ingerirse enteras, sin masticarse. No se use en el embarazo y lactancia. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos.

Si requiere una información más amplia, puede ser solicitada a su representante médico o directamente a la Dirección Médica de Valeant Farmacéutica, S. A. de C. V.

Hecho en Suiza por:

F. Hoffmann-La Roche, S.A.

Para:

Laboratorios Grossman, S. A.

Distribuido por:

Valeant Farmacéutica, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 129M98, SSA

DEAR-06330060100529/RM2006



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