Cada frasco ámpula contiene:

Omalizumab......................................202.5 mg

Excipiente, c.b.p.

Cada ampolleta con diluyente contiene:

Agua inyectable......................................2 ml

Hecha la mezcla, el frasco ámpula contiene:

Omalizumab......................................150 mg

Tratamiento del asma alérgica persistente, moderada a grave, en pacientes adultos y adolescentes (mayores de 12 años), cuyos síntomas no están controlados adecuadamente con corticosteroides inhalados.

Se desconoce la seguridad y eficacia del fármaco en otros procesos alérgicos.

Propiedades farmacocinéticas: La farmacocinética del omalizumab se ha estudiado en pacientes con asma alérgica.

Absorción: Después de la administración subcutánea, omalizumab se absorbe y su biodisponibilidad absoluta promedio es de 62%. Esta absorción es lenta, alcanzando concentraciones séricas máximas al cabo de 7 u 8 días en promedio. La farmacocinética de omalizumab es lineal a dosis mayores de 0.5 mg/kg. Después de la administración repetida de múltiples dosis, el área bajo la curva de las concentraciones séricas contra tiempo del día 0 al 14 llegan a ser hasta 6 veces mayores que las alcanzadas después de la primera dosis.

Distribución: In vitro, omalizumab forma complejos de tamaño pequeño con la IgE. No se han observado complejos precipitantes ni complejos con pesos moleculares superiores a un millón de Daltons, en estudios in vitro o in vivo.

Los estudios de distribución en tejidos, en macacos de Java no evidenciaron una captación específica de I²⁵-omalizumab por parte de ningún órgano o tejido. Después de la administración subcutánea, el volumen aparente de distribución es de 78 ± 32 ml/kg.

Eliminación: La depuración de omalizumab comprende procesos de depuración de IgG, así como de depuración a través de uniones específicas y de formación de complejos con su ligando específico, la IgE. La eliminación hepática de IgG incluye degradación en las células endoteliales y el sistema reticuloendotelial hepático. La IgG inalterada también se excreta en la bilis. Los estudios con ratones y monos revelan que los complejos omalizumab: IgE se eliminan por medio de interacciones con los receptores Fc dentro del sistema reticuloendotelial a una velocidad generalmente más rápida que la depuración de IgG.

En los pacientes asmáticos, la vida media de eliminación plasmática de omalizumab promedia los 26 días, con una depuración aparente de 2.4 ± 1.1 ml/kg/día en promedio. Por último, la duplicación del peso corporal hace que la depuración aparente sea aproximadamente del doble.

Características en poblaciones especiales:

Edad, raza/grupo étnico y sexo: Se investigó la farmacocinética de omalizumab a fin de evaluar los efectos de las características demográficas. El análisis de los escasos datos disponibles indica que no es necesario efectuar un ajuste de la dosis en función de la edad (12-76 años), la raza, grupo étnico o el sexo.

Insuficiencia renal o hepática: No se tienen datos farmacocinéticos ni farmacodinámicos de pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Se debe tener precaución cuando se administre omalizumab a estos pacientes.

Propiedades farmacodinámicas: Omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado, obtenido por ingeniería genética, que se une selectivamente a la inmunoglobulina E humana (IgE). El anticuerpo es una IgG1 (kappa) que contiene, enmarcadas por regiones humanas, las regiones determinantes de complementariedad de un anticuerpo murino que se une a la IgE.

La cascada alérgica se inicia cuando la IgE se une a los receptores FCeRI de alta afinidad en la superficie de los mastocitos y basófilos y establece una interconexión con el alergeno. Esto produce la degranulación de esas células efectoras y la liberación de histamina, leucotrienos, citocinas y otros mediadores.

Estos mediadores guardan una relación causal con la fisiopatología del asma alérgica, que incluye la formación de edema en las vías respiratorias, la contracción del músculo liso y una actividad celular perturbada que acompaña al proceso inflamatorio. Estos mediadores contribuyen asimismo a producir los signos y síntomas de la enfermedad alérgica, a saber, broncoconstricción, producción de moco, sibilancias, disnea, opresión torácica, congestión nasal, estornudos, prurito, rinorrea, picor, y lagrimeo.

Omalizumab se une a la IgE e impide la unión de ésta última a los receptores de alta afinidad FCeRI, reduciendo así la cantidad de IgE libre disponible para iniciar la cascada alérgica. El tratamiento de pacientes alérgicos con omalizumab resulta en una acentuada reducción en la expresión de los receptores FCeRI en los basófilos. Además, la liberación de histamina de los basófilos de individuos que habían sido tratados con omalizumab, se vio reducida aproximadamente 90% in vitro, tras una estimulación con un alergeno, en comparación con los valores previos al tratamiento.

En los ensayos clínicos, las concentraciones plasmáticas de IgE libre disminuyeron de manera dependiente de la dosis en el plazo de una hora tras la administración de la primera dosis y se mantuvieron bajas entre dosis. La reducción media de la IgE libre fue superior al 96% utilizando las dosis recomendadas. Las concentraciones plasmáticas de IgE total (es decir, unida y no unida al anticuerpo) aumentaron tras la primera dosis debido a la formación de complejos omalizumab: IgE, que se eliminan de manera más lenta que la IgE libre. A las 16 semanas posteriores de la primera dosis, las concentraciones plasmáticas de IgE total eran en promedio unas cinco veces mayores que los valores preterapéuticos, determinados con ensayos convencionales. Tras interrumpir la administración de omalizumab, el aumento en la concentración de IgE total y la disminución en la concentración de IgE libre inducidos por omalizumab fueron reversibles, sin que se observara ningún efecto de rebote en las concentraciones de IgE después del periodo de depuración farmacológica. Las concentraciones de IgE total sólo volvían a su valor preterapéutico al cabo de un año después de interrumpida la administración de omalizumab.

Experiencia clínica: Se evaluó la seguridad y eficacia de omalizumab en tres ensayos multicéntricos, controlados con placebo, con diseño doble ciego y distribución aleatoria.

Los ensayos clínicos se efectuaron en pacientes de 12 a 76 años que padecían de asma persistente, moderada o grave (criterios de NHLBI), desde hacía por lo menos un año, y que presentaban una reacción positiva frente a aeroalergenos perennes en un test cutáneo.

Los estudios 1 y 2 tuvieron por finalidad evaluar las exacerbaciones asmáticas. En la fase de selección, los pacientes de los estudios 1 (n = 525) y 2 (n = 546) presentaban un volumen espiratorio forzado al primer segundo (VEF1) variable entre el 40 y el 80% del valor predicho y se exigió que fueran sintomáticos en el momento del ingreso. El estudio 3 (n = 341) se diseñó para evaluar el ahorro de corticosteroides inhalados, sin fijación de un límite superior de VEF1 en la selección, y los síntomas estaban bien controlados en el momento del ingreso al estudio.

En el estudio 3, también se permitió el consumo de beta agonistas de acción prolongada; los pacientes recibieron por lo menos 1,000 µg/día de propionato de fluticasona y un subgrupo de ellos también recibió corticosteroides orales (n = 95).

En los tres estudios, los criterios de admisión incluían la demostración de por lo menos 12% de mejora del VEF, tras la administración de un beta agonista de corta duración y la administración concomitante de corticosteroides inhalados y beta agonistas de corta duración. Los pacientes que consumían otros medicamentos controladores o con tabaquismo en el momento del reclutamiento fueron excluidos. Se prohibió expresamente el inicio de la administración de medicamentos controladores adicionales durante el estudio.

En cada estudio hubo un periodo de lavado para lograr concentraciones estables del corticosteroide inhalado común (dipropionato de beclometasona, en los estudios 1 y 2; propionato de fluticasona en el estudio 3), seguido por una distribución aleatoria de los pacientes en los grupos de omalizumab o placebo.

En el estudio 3, los pacientes se dividieron en subgrupos para utilizar solamente el corticosteroide inhalado o el corticosteroide inhalado y esteroides orales a la vez. En los tres estudios, los pacientes recibieron omalizumab durante 16 semanas con una dosis constante del corticosteroide inhalado, salvo si la exacerbación exigía un aumento de la dosis.

A continuación, los pacientes entraron en una fase de reducción de corticosteroides de 12 semanas (estudios 1 y 2) o 16 semanas (estudio 3), durante la cual se intentó reducir gradualmente la dosis del corticosteroide inhalado (o del esteroide oral en el subgrupo del estudio 3).

La dosificación de omalizumab se basó en el peso corporal y en la concentración plasmática de la IgE total en la línea de base. Todos los pacientes debían tener una concentración basal de IgE entre 30 y 700 U.I. y un peso corporal inferior a 150 kg. Los pacientes recibieron tratamiento de acuerdo con una tabla posológica con el objetivo de recibir al menos 0.016 mg/kg/U.I.(IgE/ml) de omalizumab o un volumen equivalente de placebo en cada periodo de 4 semanas.

La dosis máxima de omalizumab por periodo de cuatro semanas fue igual a 750 mg; los pacientes cuya combinación de peso y concentración de IgE hubiera necesitado una dosis mayor de 750 mg fueron excluidos de los estudios. A los pacientes que iban a recibir más de 300 mg durante el periodo de 4 semanas se les administró la mitad de la dosis total cada 2 semanas.

En los estudios 1 y 2, se analizó la distribución del número de exacerbaciones por paciente en cada grupo de estudio de forma separada para cada periodo de reducción esteroidea y de estabilidad esteroidea. El número de exacerbaciones disminuyó en los pacientes tratados con omalizumab, en comparación con el placebo (véase la tabla siguiente).

Frecuencia de agudizaciones asmáticas
por paciente en los estudios 1 y 2

³ 1                         14.6        23.3              12.8           30.5

Valor de p               0.006                         < 0.001

Media del            
número de
agudizaciones/
paciente                 0.28         0.54            0.28            0.66

³ 1                        21.3             32.3          15.7              29.8

Valor de p              0.003                         < 0.001

Media del            
número de
agudizaciones/
paciente                 0.39            0.66            0.36             0.75

En los estudios 1 y 2, omalizumab fue superior al placebo con respecto a la variable de eficacia primaria que fueron las exacerbaciones asmáticas (definido como un empeoramiento del asma que requiriera la administración de corticosteroides sistémicos o de duplicación de la dosis basal de beclometasona) y a las variables de eficacia secundaria que incluían el ahorro de esteroides, a juzgar por la reducción significativamente mayor de corticoesteroides inhalados en los pacientes tratados con omalizumab.

Como ilustra la tabla anterior, el análisis del número de exacerbaciones asmáticas favorece más a omalizumab que al placebo en ambos periodos de estabilidad esteroidea y de ahorro de esteroides.

Las fases de extensión con diseño doble ciego de los estudios 1 y 2 revelaron que la menor frecuencia de exacerbaciones asmáticas se mantenía a largo plazo en los pacientes tratados con omalizumab, en comparación con los que habían recibido placebo.

En los estudios 1 y 2, se pudo demostrar una mejoría clínicamente importante en la calidad de vida del paciente asmático –calculada por medio del cuestionario de calidad de vida de asma de Juniper– al final del ensayo principal de 28 semanas de duración en el grupo de omalizumab, en comparación con el placebo (diferencia respecto del placebo, p < o = 0.001 en los estudios 1 y 2).

En el estudio 3, la reducción porcentual de la dosis del corticosteroide inhalado al final de la fase de tratamiento fue significativamente mayor en los pacientes tratados con omalizumab que en los que recibieron placebo (mediana 60% vs 50%, p = 0.003).

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

General: Omalizumab no está indicado para el tratamiento de las exacerbaciones asmáticas, broncospasmo agudo o estado asmático.

No se han investigado los efectos de omalizumab en pacientes con síndrome de hiperinmunoglobulinemia E o aspergilosis broncopulmonar alérgica, ni tampoco en la prevención de reacciones anafilácticas.

No se han investigado suficientemente los efectos de omalizumab en el tratamiento de dermatitis atópica, rinitis alérgica o alergia alimentaria.

Tampoco se conocen los efectos del medicamento en pacientes con enfermedades autoinmunitarias, procesos mediados por inmunocomplejos, insuficiencia renal o hepática de base. Se debe ejercer precaución cuando se administre omalizumab a estos pacientes.

Las personas con diabetes mellitus, síndrome de mala absorción de glucosa-galactosa, intolerancia a la fructosa o deficiencia de la sacarosa-isomaltasa deben saber que una dosis de 150 mg de omalizumab contiene 108 mg de sacarosa.

Reacciones alérgicas: Al igual que sucede con cualquier proteína, pueden sobrevenir reacciones alérgicas locales o generales e incluso anafilaxis. Por consiguiente, se debe tener a mano algún medicamento para el tratamiento inmediato de las reacciones anafilácticas tras la administración de omalizumab.

El paciente debe saber que estas reacciones son posibles y que si se producen debe acudir al médico de inmediato. Rara vez se han observado reacciones anafilácticas en los ensayos clínicos.

Al igual que otros anticuerpos monoclonales humanizados obtenidos por ingeniería genética, en contadas ocasiones los pacientes pueden generar anticuerpos contra el omalizumab.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han observado efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas. Se debe advertir al paciente que recibe omalizumab de que es posible que sienta fatiga o mareos, en cuyo caso debe abstenerse de conducir y operar máquinas de precisión.

Embarazo: No se han realizado estudios adecuados ni apropiadamente controlados con omalizumab en mujeres embarazadas. La IgG atraviesa la barrera placentaria. Dado que los estudios de reproducción animal no siempre permiten predecir la respuesta en humanos, omalizumab no debe administrarse durante el embarazo, salvo cuando sea estrictamente necesario.

Se han estudiado los efectos de omalizumab en la reproducción de macacos de la especie Macaca fascicularis (macaco de Java).

Las dosis subcutáneas de hasta 75 mg de omalizumab/kg (doce veces superiores a la dosis clínica máxima) no indujeron toxicidad materna, embrionaria ni teratogénica cuando se administraron durante la organogénesis, ni tampoco efectos adversos sobre el crecimiento fetal o neonatal cuando se administraron durante el último periodo gestacional, el alumbramiento o la lactancia.

Aunque no se han observado efectos clínicamente significativos a nivel plaquetario, la administración de dosis de omalizumab mucho mayores que la dosis clínica se ha asociado con reducción de las plaquetas en los primates estudiados, de forma dependiente de la edad, de suerte que los animales más jóvenes se vieron relativamente más afectados.

En los estudios de reproducción efectuados en macacos de Java no se apreciaron signos clínicos de trombocitopenia en los neonatos nacidos de madres que habían recibido dosis de hasta 75 mg de omalizumab/kg; no obstante, no se determinaron los recuentos de plaquetas en estas crías.

Lactancia: Aunque no se ha investigado la presencia de omalizumab en la leche humana, la IgG se elimina por esta vía y, por consiguiente, cabe esperar que omalizumab se elimine en la leche humana. Se desconoce la capacidad de absorción de omalizumab y de daño al lactante; se debe tener precaución cuando se administre omalizumab durante el periodo de lactancia.

Se evaluó la excreción en leche del omalizumab en hembras de macacos de Java que habían recibido dosis subcutáneas de 75 mg/kg/semana.

Las concentraciones plasmáticas de omalizumab en el neonato tras una exposición in utero y de 28 días en el periodo de lactancia variaban entre 11 y 94% de la concentración plasmática materna. Las concentraciones en leche de omalizumab eran 1.5% de la concentración sanguínea materna.

Las reacciones adversas más frecuentes en los ensayos clínicos guardaban relación con el sitio de la inyección, e incluían dolor, edema, eritema, prurito y cefalea. La mayoría de las reacciones fueron leves a moderadas en gravedad.

En la tabla siguiente se enumeran las reacciones adversas registradas en todos los pacientes que han recibido omalizumab en los ensayos clínicos; las reacciones se han desglosado por sistema orgánico y frecuencia. Categoría de frecuencia: frecuente (> 1/100; < 1/10), infrecuente (> 1/1,000; < 1/100), rara (< 1/1,000).

Reacciones adversas

Intecciones
e infestaciones

Raras                             Parasitosis

Trastornos del
sistema inmunitario

Raras                             Reacción anafiláctica y otros
                                      procesos alérgicos

Trastornos del
sistema nervioso

Frecuentes                      Cefalea

Infrecuentes                    Mareo, somnolencia, pareste-
                                      sia, sincope

Trastornos vasculares

Infrecuentes                    Hipotensión postural, crisis
                                      vasomotoras

Trastornos respiratorios,
torácicos y mediastínicos

Infrecuentes                    Faringitis, tos, broncospasmo
                                      alérgico

Trastornos
gastrointestinales

Infrecuentes                    Náuseas, diárrea, signos y sín-
                                      tomas dispépticos

Trastornos cutáneos
y de los tejidos
subcutáneos

Infrecuentes                    Urticaria, exantema, prurito,
                                      fotosensibilidad

Trastornos generales y
afecciones en el sitio
de administración

Frecuentes                      Reacciones en el sitio de in-
                                      yección, como dolor, eritema,
                                      prurito e hinchazón

Infrecuentes                    Aumento de peso, fatiga, bra-
                                      zos hinchados, enfermedad
                                      seudogripal

La frecuencia de reacciones adversas en los pacientes del grupo que recibió el tratamiento activo fue muy similar a las del grupo control.

Acontecimientos alérgicos: Al igual que sucede con cualquier proteína, pueden sobrevenir reacciones alérgicas locales o sistémicas.

En los ensayos clínicos, la frecuencia de acontecimientos de tipo alérgico fue semejante en ambos grupos de tratamiento de la población total de estudio.

Neoplasias malignas: En los ensayos clínicos hubo un desequilibrio numérico de neoplasias malignas entre el grupo de tratamiento activo y el grupo de control. El número de casos observados fue raro (< 1/100) en ambos grupos de tratamiento activo y control.

Plaquetas: En los ensayos clínicos, pocos pacientes presentaron recuentos de plaquetas por debajo del límite inferior del rango normal de laboratorio. Ninguno de estos cambios se asoció con episodios hemorrágicos o con una disminución de la hemoglobina.

En los humanos, a diferencia de otros primates, no se han observado disminuciones sistemáticas del recuento de plaquetas.

Las enzimas del citocromo P-450 y los mecanismos de unión a proteínas no participan en la depuración de omalizumab; por consiguiente, la probabilidad de que ocurran interacciones farmacológicas es reducida. No se han realizado estudios de interacciones medicamentosas o con vacunas propiamente dichos con omalizumab. No hay motivos farmacológicos para sospechar interacciones medicamentosas entre los antiasmáticos habituales y omalizumab.

En los ensayos clínicos, omalizumab se utilizó normalmente asociado a corticosteroides inhalados y orales, beta-agonistas inhalados de acción corta o prolongada, modificadores de leucotrienos, teofilinas y antihistamínicos orales.

No hubo indicios de que esos medicamentos usuales contra el asma afectasen a la seguridad de omalizumab. Se dispone de escasos datos sobre la administración de omalizumab asociada a inmunoterapia específica (como es la terapia de hiposensibilización).

Incompatibilidades: Omalizumab no debe mezclarse con ningún otro medicamento o diluyente que no sea agua para inyección.

No hubo evidencia de reacciones anafilácticas sistémicas debidas a la degranulación de mastocitos en los macacos de Java. En todos los estudios con primates se hallaron complejos circulantes IgE: omalizumab, pero tras la administración de omalizumab no se encontraron signos de enfermedad mediada por inmunocomplejos en órgano alguno (incluido el riñón).

Los complejos de omalizumab no fijan complemento ni median la citotoxicidad dependiente de complemento.

La administración crónica de omalizumab fue bien tolerada en primates, salvo la reducción del recuento de plaquetas, dependiente de la dosis, observada en diversas especies de primates con concentraciones plasmáticas que por lo general superaban a los que se manejaban para exposición en humanos en los ensayos clínicos cruciales (“pivote”).

Además, los macacos de Java mostraban signos de inflamación y hemorragia aguda en el sitio de la inyección, congruente con una respuesta inmunitaria local a la administración subcutánea repetida de una proteína heteróloga. No se han realizado estudios formales del poder carcinogénico de omalizumab.

Se han detectado anticuerpos antiomalizumab en algunos monos tras la administración subcutánea o intravenosa. Cabe esperar que ello suceda al administrar una proteína heteróloga.

Algunos animales no pudieron ser evaluados debido a las concentraciones plasmáticas elevadas de omalizumab, a las concentraciones elevadas de IgE o a ambas cosas a la vez. No obstante, las elevadas concentraciones plasmáticas de omalizumab se mantuvieron durante el periodo de tratamiento de los estudios, y no hubo signos evidentes de toxicidad por la presencia de anticuerpos antiomalizumab.

La dosis apropiada y la frecuencia de administración de omalizumab se seleccionan con base en la concentración basal de IgE (U.I./ml), medida antes de iniciar el tratamiento, y al peso corporal (kg). Antes de la administración inicial se debe valorar la concentración de IgE en los pacientes mediante un test comercial de IgE plasmática total.

Según estas determinaciones, tal vez sea necesario administrar entre 150 y 375 mg de omalizumab en 1 ó 3 inyecciones. Véanse las siguientes tablas de administración.

No se tienen antecedentes de sobredosis. No se ha determinado la dosis máxima tolerada de omalizumab. Se han administrado dosis únicas intravenosas de hasta 4,000 mg a pacientes sin que se apreciaran signos de toxicidad dependiente de la dosis. La mayor dosis acumulada que se administró a los pacientes durante un periodo de 20 semanas fue de 44,000 mg y esa dosis no produjo ningún efecto adverso agudo.

Frasco ámpula con 150 mg y ampolleta con 2 ml de diluyente e instructivo anexo.

Conservar en refrigeración (entre 2 y 8°C). No se congele.