Cada jeringa prellenada o frasco ámpula contiene:

IFß-1a 44 µg (12’000,000 U.I.)

Agua inyectable, c.b.p. 0.5 ml.

Tratamiento de esclerosis múltiple, remitente recurrente.

Los interferones pertenecen a una familia de proteínas y glucoproteínas que son producidas de manera natural por las células eucariotas en respuesta a infecciones virales y otros inductores biológicos. El interferón beta es producido por varios tipos celulares incluyendo fibroblastos y macrófagos.

El interferón beta natural y el IFß-1a intramuscular están glucosilados; cada uno contiene una sola molécula de car-bohidratos compleja unida a N. La glucosilación de otras proteínas se sabe que afecta su estabilidad, actividad, biodistribución y vida media en sangre. Sin embargo, los efectos de la glucosilación del interferón beta sobre esas proteínas no han sido definidas completamente.

Actividad biológica: Los interferones son citocinas que median actividades antivirales antiproliferativas e inmunomoduladoras en respuesta a infecciones virales y otros inductores biológicos.

Se han destacado tres interferones principales: Alfa, beta y gamma; los dos primeros constituyen la clase tipo I de interferones y el tercero el tipo II; todos ellos tienen una actividad biológica que se traslapa pero que es claramente distintiva. El interferón ejerce sus efectos biológicos por unirse a receptores específicos sobre la superficie de las células humanas. Tal unión inicia una cascada compleja de eventos intracelulares que llevan a la expresión de numerosos productos de genes y marcadores inducidos por interferón entre los que se incluye 2´ 5´-oligoadenilato sintetasa B2-microglobulina y neopterina y que han sido medidos en el suero y la fracción celular de la sangre colectada de pacientes tratados con IFß-1a. (INF Beta-1a). Las proteínas específicas inducidas por interferón y los mecanismos por los cuales IFß-1a ejercen sus efectos en la esclerosis múltiple no han sido definidos totalmente. La elevación sérica de la IL-10 ocurre 48 horas después de la aplicación intramuscular de IFß-1a y permanece elevada durante una semana.

Farmacocinética: No se ha evaluado la farmacocinética del IFß-1a en pacientes con Esclerosis Múltiple (EM); en cambio, se han investigado los perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos del IFß-1a en sujetos sanos después de una dosis de 30 mcg a 75 mcg. Los niveles séricos del IFß-1a medidos como actividad antiviral están ligeramente por arriba de los límites detectables siguiendo una dosis de 30 mcg I.M. y se incrementan con dosis mayores. En la tabla 1 se comparan los parámetros farmacocinéticos de IFß-1a después de administrada una dosis de 60 mcg por vía I.M. o S.C. en voluntarios sanos. Después de una dosis I.M. los niveles séricos de IFß-1a llegan a un valor máximo entre 3 y 15 horas y luego declinan a una velocidad consistente con una vida media de eliminación de 10 horas. Los niveles séricos de IFß-1a pueden ser sostenidos después de la administración I.M. debido a una absorción prolongada. La exposición sistémica determinada por los valores del ABC y Cmáx es mayor por la vía intramuscular que la subcutánea.

Los marcadores de respuesta biológica (por ejemplo, neopterina y B2-microglobulina) son inducidos por el IFß-1a después de la administración intramuscular de 15 a 75 mcg en sujetos sanos y en los pacientes tratados. Los niveles de los marcadores de respuesta biológica aumentan dentro de 12 horas post-dosis y permanecen aumentados durante cuatro días por lo menos. Se desconocen las relaciones séricas de los niveles de IFß-1a o de los niveles de estos marcadores de respuesta biológica inducidos con los mecanismos por los cuales IFß-1a ejerce sus efectos en la EM.

Estudios clínicos: Los efectos dínicos de IFß-1a en EM fueron determinados en un estudio clínico al azar multicéntrico doble-ciego controlado con placebo en pacientes con EM remitente-recurrente. De 301 pacientes incluidos, 158 pacientes recibieron 6 millones de U.I. (30 µg) de IFß-1a y 143 pacientes placebo vía I.M. semanalmente. Los pacientes estuvieron en el ensayo durante medio año a dos años y siguieron inyectándose hasta completar el estudio; 282 pacientes completaron un año del estudio y 172 durante dos años. De los que recibieron IFß-1a, 144 fueron tratados por más de un año, 115 por más de 18 meses y 82 por dos años. Todos los pacientes tenían un diagnóstico definido de EM de un año de duración y 3 exacerbaciones antes de ingresar al estudio por lo menos (o una por año). Al ingreso estaban sin exacerbación (2 meses anteriores) y tuvieron la escala de Kurtzke en un rango de 1 a 3.5 (EDSS).

Se excluyeron pacientes con EM progresiva crónica. En primer lugar se valoró el tiempo de progreso de la discapacidad medida como un incremento en la EDSS de 1.0 al menos sostenida durante 6 meses. Un aumento en EDSS refleja acumulación de la discapacidad. Este punto final se usó para asegurar que la progresión y en forma secundaria la frecuencia de exacerbaciones y los resultados de la resonancia magnética y exámenes incluyendo número y volumen de lesiones que reforzaron con - (Gd) gadolinio y volumen de lesión pesado por T2 (densidad de protones).

Los objetivos secundarios agregaron dos pruebas de función de las extremidades superiores (probado en ambos brazos) y tres de las extremidades inferiores 23 a 301 pacientes (5%) discontinuaron el tratamiento prematuramente; de éstos un paciente tratado con el placebo (1%) y 4 (6%) que recibieron IFß-1a abandonaron el estudio por efectos adversos; 13 pacientes siguieron en el estudio y fueron evaluados para los objetivos clínicos finales. El tiempo de inicio de la progresión sostenida de discapacidad fue significativamente más largo en pacientes tratados con IFß-1a que en los que recibieron placebo. El porcentaje de pacientes que progresó al final de dos años fue 34.9% con placebo y 21% con IFß-1a de los tratados con IFß-1a, indicando un retraso del proceso de la enfermedad; esto representa 37% de reducción del riesgo de acumulación de discapacidad en el grupo tratado con IFß-1a comparado con placebo.

La tasa y frecuencia de exacerbaciones fueron determinadas como resultados secundarios. Para todos los pacientes incluidos en el estudio, independientemente del tiempo del estudio, la tasa de exacerbación anual fue 0.67 por año con IFß-1a y 0.82 con el grupo placebo. El tratamiento con IFß-1a disminuyó significativamente la frecuencia de exacerbaciones en el subgrupo de pacientes incluidos en el estudio cuando menos por dos años (87% con placebo y 85% con IFß-1a). En relación con los estudios de resonancia magnética se obtuvieron con reforzamiento con Gd y T2-densidad de protones basales del cerebro y al final de 1-2 años de tratamiento. Las lesiones con reforzamiento por Gd representan áreas de ruptura de la barrera hematoen­cefálica; se piensa que son secundarias a la inflamación. Los pacientes tratados con IFß-1a demostraron un número de lesiones con reforzamiento con Gd después de uno y dos años de tratamiento. El volumen de las lesiones reforzadas con Gd mostró similar efecto por el tratamiento. El porcentaje de cambio del volumen de lesiones T2-densidad de protones en relación a las imágenes basales disminuyó al año con IFß-1a significativamente respecto al placebo.

IFß-1a está contraindicado en pacientes con una historia de hipersensibilidad a IFß-1a natural o recombinante, o cualquier otro componente de la fórmula farmacéutica, a la albúmina humana, en personas con depresión grave y/o manifiesta ideación suicida, epilepsia grave refractaria.

Depresión y suicidio: El IFß-1a se debe usar con precaución en pacientes con depresión. Se ha informado de depresión y suicidio en pacientes que reciben otros compuestos de interferones. Se sabe que la depresión e ideas suicidas ocurren con una frecuencia elevada en la población de pacientes con EM. No se ha establecido una relación entre la aparición de depresión e ideas suicidas y el uso de IFß-1a. Se observó una incidencia igual en la depresión entre pacientes tratados con IFß-1a o con placebo en estudios controlados sobre la EM. Se debe pedir a los pacientes tratados con IFß-1a que informen inmediatamente a su médico tratante sobre la aparición de cualquier síntoma de depresión o de ideas suicidas. Si un paciente desarrolla depresión se debe considerar la suspensión del tratamiento con IFß-1a. Se debe tener precaución cuando se administre IFß-1a a pacientes con trastornos convulsivos y/o psiquiátricos preexistentes.

En estudios controlados, cuatro pacientes que recibieron IFß-1a presentaron convulsiones (ninguno en el grupo que recibió placebo); tres no tenían antecedentes de convulsiones. Existen reportes posteriores a la comercialización de depresión e ideación suicida o del desarrollo de nuevos síntomas psiquiátricos. Se desconoce si tal efecto tiene relación sólo con la EM, con IFß-1a o con ambos. Se ha considerado que a mayor dosis de IFß-1a el riesgo de estos eventos adversos es mayor. En casos sin convulsiones previas que presentaron convulsiones, se debe establecer una base etiológica e instituir el tratamiento anticonvulsivante apropiado antes de considerar reiniciar el tratamiento con IFß-1a en el manejo médico de los pacientes con trastorno convulsivo. Los pacientes con enfermedad cardiaca como angina, insuficiencia cardiaca congestiva o arritmias deben ser monitoreados estrechamente en busca de vigilar que la condición clínica/patológica no se agrave al momento de iniciar el tratamiento con IFß-1a, a pesar de saber que éste carece de toxicidad cardiaca directa; sin embargo, las molestias del sín­drome gripal que produce IFß-1a pueden ser estre­santes para los pacientes con enfermedades cardiacas severas.

Laboratorio: Se deberán realizar estudios de biometría hemática completa, pruebas de funcionamiento hepático antes de iniciar el tratamiento y durante los primeros tres meses, de manera mensual, posteriormente cada 3 meses, y en caso de que la terapia se prolongue más allá de nueve meses, se recomiendan controles semestrales. Se deberá tener especial cuidado con el uso de INF Beta-1a, en pacientes con antecedente de enfermedades tiroideas, ya que se ha reportado casos de hipertiroidismo.

Embarazo: Categoría C. No se ha estudiado la toxicidad del IFß-1a en la reproducción en animales ni en humanos. En monas preñadas dosis 100 veces mayores que las recomendadas para el humano semanalmente (con base en área de superficie) no produjo efectos teratogénicos ni otros efectos adversos sobre el desarrollo fetal; sin embargo, fue evidente un efecto abortivo luego de 3 a 5 dosis de esta magnitud. Pero no fue abortivo en monas que recibieron el doble de la dosis humana semanal (con base en área de superficie). Se desconoce si produce efectos teratogénicos en humanos. No hay estudios adecuados ni bien controlados con interferones en mujeres embarazadas.

Si una mujer llega a embarazarse o planea embarazarse mientras usa IFß-1a se le debe informar de los riesgos potenciales para el feto y se debe recomendar que suspenda el uso de IFß-1a. Se desconoce si el IFß-1a se excreta en la leche humana. Debido a su potencial de reacciones adversas serias en niños lactantes se debe tomar la decisión de discontinuar la lactancia o discontinuar el IFß-1a, de acuerdo con la asesoría del médico tratante. No se han establecido la seguridad ni la eficacia en pacientes menores de 18 años ni en mayores de 65 años.

Manifestaciones psiquiátricas: Se han reportado, depresión, ideación suicida y la presencia de nuevos síntomas o empeoramiento de síntomas pre­existentes. Ha habido resultados contradictorios, ya que en estudios con placebo, se ha presentado la incidencia semejante en ambos grupos. La incidencia de los diferentes eventos adversos con IFß-1a es de por lo menos 2% en su frecuencia más elevada. Los datos de seguridad con el uso de IFß-1a están basados en el estudio controlado con placebo en el que 158 pacientes aleatorizados fueron tratados por hasta dos años.

Manifestaciones sistémicas generales: Los cinco efectos adversos más comunes con el uso de IFß-1a fueron: dolor muscular, fiebre, escalofrío, astenia y los de un síndrome gripal cuya incidencia disminuye al continuar el tratamiento. Abscesos, ascitis, celulitis, edema facial, hernia, fibrosis en el sitio de inyección, hipersensibilidad en el sitio de inyección, lipoma, neoplasma, reacción de fotosensibilidad, sepsis, dolor de senos frontales, dolor dentario.

Sistema cardiovascular: Arritmias, arteritis, paro cardiaco, hemorragia, hipotensión, palpitaciones, pericarditis, isquemia periférica, trastorno vascular periférico, hipotensión postural, embolia pulmonar, angioma en “araña”, telangiectasia, trastorno vascular.

Sistema digestivo: Sangre en heces, colitis, constipación, diverticulitis, boca seca, trastornos vesiculares, gastritis, hemorragia gastrointestinal, gingivitis, hemorragia gomosa, hepatoma, hepatomegalia, incremento del apetito, perforación intestinal, obstrucción intestinal, absceso periodontal, periodontitis, proctitis, sed, trastornos en la lengua.

Sistema endocrino: Hipotiroidismo.

Sistema hemolinfático: Tiempo de coagulación aumentado, equimosis, linfadenopatía, petequias.

Metabolismo y nutrición: Cicatrización anormal, deshidratación, hipoglucemia, hipomagnesemia, hipocaliemia.

Sistema musculosquelético: Artritis, dolor óseo, miastenia, necrosis ósea, sinovitis.

Sistema nervioso: Marcha anormal, amnesia, parálisis de Bell, torpeza, despersonalización, farmacodependencia, parálisis facial, hiperestesia, aumento de la libido, neurosis, psicosis.

Sistema respiratorio: Enfisema, hemoptisis, hipoventilación, hiperventilación, laringitis, edema faríngeo, neumonía.

Piel y anexos: Carcinoma de células basales, ampollas, piel pegajosa y fría, dermatitis por contacto, eritema, furunculosis, prurito genital, nevo, seborrea, úlceras cutáneas, decoloración cutánea.

Sentidos especiales: Visión anormal, conjuntivitis, dolor de oídos, laberintitis, vitrio flotador.

Urogenital: Fibroadenosis mamaria, masa mamaria, di­suria, epididimitis, cambio fibroquístico de la mama, fibroides, ginecomastia, hematuria, cálculos renales, dolor renal, leucorrea, menopausia, nicturia, enfermedad inflamatoria pélvica, trastornos penianos; enfermedad de Peyronie, dolor uretral, urgencia urinaria, retención urinaria, incontinencia urinaria, hemorragia vaginal. No hay evidencia de abuso o dependencia con IFß-1a; sin embargo, no se ha evaluado sistemáticamente el riesgo de dependencia.

Anticuerpos neutralizantes al interferon beta: Se ha reportado que es IFß-1a el interferón que menos produce anticuerpos neutralizantes. Se ha reportado que a mayor dosis de cualquier componente que tenga interferón beta el desarrollo de anticuerpos neutralizantes es más temprano y se ha comprobado que esto ocasiona la reducción en su efecto terapéutico.

No se han realizado estudios formales de interacciones medicamentosas con IFß-1a. En estudios controlados con placebo se han administrado corticosteroides y ACTH para tratar las exacerbaciones en algunos pacientes que recibían IFß-1a; además algunos también recibieron tratamiento antidepresivo y anticonceptivos orales.

No se asociaron efectos adversos inesperados con estos tratamientos concomitantes.

Se ha observado que otros interferones reducen el metabolismo de fármacos que son biotransformados por oxidasas de la familia del citocromo P-450; sin embargo, no se han realizado estudios formales sobre el metabolismo hepático de fármacos y IFß-1a.

Los microsomas hepáticos aislados de monos Rhesus tratados con IFß-1a no mostraron influencia de IFß-1a sobre la actividad enzimática metabólica del citocromo P-450.

Igual que con otros interferones se requiere el monitoreo apropiado de los pacientes cuando el IFß-1a se administra conjuntamente con agentes inmunosupresores.

Además de las pruebas de laboratorio e imagen que normalmente son requeridas para el monitoreo de los pacientes con EM durante la administración de IFß-1a se recomienda practicar pruebas sanguíneas completas, Bh, completa con diferencial, cuenta plaquetaria, química sanguínea y pruebas de funcionamiento hepático.

No hay datos disponibles sobre carcinogenicidad del IFß-1a en animales ni en humanos; asimismo IFß-1a no resultó mutagénico en la prueba bacteriana de Ames ni en el ensayo citogénico in vitro con linfocitos humanos en presencia y ausencia de activación metabólica; ensayos que son diseñados para detectar agentes que interactúan directamente con y causan daño al DNA celular. El IFß-1a es una proteína glucosilada que no se une directamente al DNA. No se han realizados estudios para evaluar los efectos del IFß-1a sobre la fertilidad en mujeres normales ni en las que padecen esclerosis múltiple; se desconoce si el IFß-1a puede afectar la capacidad reproductora humana.

En monas dosis 100 veces mayores a las recomendadas para el ser humano en función de área de superficie corporal han provocado irregularidades menstruales, anovulación y reducción de los niveles séricos de progesterona de manera transitoria al discontinuar el fármaco. El tratamiento de monas con interferón beta en dosis dos veces mayores de la dosis semanal para el humano (con base en la comparación por área de superficie corporal) no tuvo efectos sobre la duración del ciclo ni la ovulación. En los estudios controlados hasta 6% de las pacientes que recibieron placebo y 5% de las que recibieron IFß-1a presentaron trastornos menstruales; en caso de que éstos se presenten se desconoce qué tanto persisten al continuar el tratamiento.

La dosis recomendada de IFß-1a para el tratamiento de EM es de 22 µg (6 millones de U.I.) subcutánea una vez cada semana. La dosis se debe manejar, en función de la guía y supervisión del médico tratante. El paciente puede autoinyectarse sólo si su médico así lo determina y posterior a un entrenamiento sobre la técnica de inyección subcutánea.

Reconstitución e inyección: Lea completamente estas instrucciones antes de iniciar el procedimiento. Lávese las manos antes de preparar el medicamento y después de que haya sido administrado. Permita la jeringa prellenada de IFß-1a alcancen la temperatura ambiente.

Inyección:

1.         Use otra torunda con alcohol para limpiar la piel en uno de los sitios recomendados para la inyección subcutánea. Quite la cubierta protectora de la aguja.

2.         Con una mano tome piel; con la otra mano sostenga la jeringa y cerciórese de que esté en posición horizontal hasta que esté lista para inyectar. Inserte la aguja con un movimiento rápido en un ángulo de 90° a través de la piel, no debe haber mucha resistencia, aspire para verificar si sale sangre.

   Si hay sangre en la jeringa muévala, para cerciorarse; ésta no debe ser utilizada. Tome un nuevo equipo de materiales y regrese al paso Núm. 1 de la sección de Reconstitución y empiece nuevamente.

3.         Una vez insertada libere la piel que estaba tomando y gentilmente empuje el émbolo, hasta que la jeringa esté vacía.

4.         Sostenga una torunda de algodón con alcohol cerca de la aguja en el sitio de la inyección y jale la aguja directa hacia afuera. Use la torunda para presionar sobre el sitio en que se encontraba la aguja durante unos segundos o frote suavemente con un movimiento circular.

6.         Si hubiese sangrado sobre el sitio de inyección limpie el área y si es necesario aplique un vendaje adhesivo.

7.         Disponga de todos los desechos de manera apropiada.

No hay información de sobredosificación o ingesta accidental.

Jeringa prellenada de IFß-1a, recombinante, con (44 µg) 12’000 000 U.I. La jeringa prellenada con solución inyectable contiene 0.5 ml.

Los viales de IFß-1a deben ser almacenados a temperatura entre 2 y 8°C. No se exponga a temperaturas altas. No se congele. No se use más allá de la fecha de caducidad especificada en el vial.

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Consérvese entre 2 y 8°C. No se use durante el embarazo y la lactancia.

Hecho en México por:

LANDSTEINER SCIENTIFIC, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 324M2006, SSA IV

IEAR-06330060101927/R2006
C.B.N.:5237