Farmacodinamia: El diagnóstico de insuficiencia cardiaca conlleva un peligro de muerte, los sujetos con insuficiencia cardiaca recién diagnosticada tienen una supervivencia quinquenal de 35%, solamente.
En los últimos años, los conocimientos sobre la fisiopatología de estos trastornos y los descubrimientos en farmacoterapia han mejorado en grado sustancial la capacidad para aliviar los síntomas de la enfermedad y enlentecer la evolución natural del proceso en el miocardio. La disfunción sistólica debida a cardiomiopatías dilatadas o isquémicas, casi siempre se caracterizan por agrandamiento de las cavidades ventriculares, la disfunción sistólica por hipertensión de larga evolución, valvulopatía estenótica o cardiomiopatía hipertrófica primaria conduce a engrosamiento y falta de adaptabilidad de las paredes ventriculares, con volúmenes ventriculares de eyección pequeños. Muchos pacientes muestran hemodinámica anormal, que comprende disfunción tanto sistólica como diastólica importante. Incluso si no hay daño miocárdico recurrente, la intensidad de la disfunción primaria del miocardio suele ser progresiva. Ello se debe al remodelamiento ventricular, proceso que origina cambios de adaptación deficiente y progresiva en la estructura y la función del ventrículo. Por consiguiente el segundo objetivo del tratamiento es prevenir la progresión del proceso de remodelación mencionado.
La disfunción del miocardio origina expansión del volumen intravascular y activación de sistemas neurohormonales, en particular del sistema nervioso simpático y del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Estas reacciones primitivas compensatorias protegen el riesgo de órganos vitales al mejorar la precarga del ventrículo izquierdo, estimular la contractilidad del miocardio e intensificar el tono arterial. Sin embargo, con el paso del tiempo cada una de ellas interviene en la fisiopatología de la enfermedad, al estimular la evolución de la disfunción subyacente del miocardio. La expansión del volumen intravascular hace que aumenten las presiones de llenado ventriculares y con ello intensifica las tensiones de las paredes del ventrículo. La activación neurohormonal causa constricción arterial y venosa, que también incrementan las tensiones de las paredes de tales cámaras. Además, algunas neurohormonas, como la noradrenalina, la angiotensina y la espironolactona pueden actuar de manera directa en el miocardio para estimular el remodelamiento al causar apoptosis de miocitos, expresión de genes anormales, alteraciones en la matriz extracelular o los tres factores juntos.
La aldosterona es un mineralocorticoide secretado principalmente por la corteza adrenal en repuesta a la estimulación de la angiotensina II, hipercaliemia o corticotropina, está asociada con la retensión de sal y agua y el depósito de colágeno en el sistema cardiovascular.
Los efectos adversos de la aldosterona presentes en la insuficiencia cardiaca se han atribuido a sus propiedades mineralocorticoides, permitiendo la expansión de volumen y congestión de órganos, aumento del depósito de colágeno e inducción de una remodelación negativa. Actualmente se conoce el papel de la aldosterona en la remodelación miocárdica y vascular presente en la insuficiencia cardiaca y la hipertensión arterial; incrementando el deposito de colágeno, aumento de la fibrosis miocárdica, hipocaliemia, inhibición de la síntesis de óxido nítrico y otras reacciones adversas cerebral y renovascular.
Los estudios previos han demostrado que existe una correlación entre niveles altos de aldosterona y un aumento de la morbilidad y mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca e hipertensión arterial.
La espironolactona es un antagonista de los receptores de la aldosterona, que previene la insuficiencia cardiaca a través de los siguientes mecanismos:
Bloqueando los receptores de la aldosterona.
Retrasando el desarrollo de la hipertrofia ventricular y vascular.
Impide el fenómeno de remodelación cardiovascular.
Mecanismo de acción de la espironolactona:
Efecto antihipertensivo y balance de líquidos: Se ha comprobado que la espironolactona es capaz de producir un descenso tensional en pacientes hipertensos; el descenso es de una intensidad semejante al producido por las tiazidas, no es un efecto muy potente, pues, y existe sinergismo de suma con estas últimas. La optimización de la presión sanguínea es altamente efectiva mejorando los síntomas de la insuficiencia cardiaca.
El efecto antihipertensivo de la espironolactona está bien establecido a dosis tan bajas como 50 mg/día. La espironolactona también ha mostrado tener un efecto benéfico sobre el balance neto de los líquidos promoviendo la diuresis, natriuresis y la retensión de ión-potasio, mismo, de manera que es útil para restaurar el tenor de potasio en el organismo si se encontrara disminuido por aquellos diuréticos que favorecen su excreción como es el caso de las tiazidas, pudiendo llegarse incluso a una hipercaliemia (hiperpotasemia). La espironolactona actúa en las porciones distales de los túbulos renales, disminuyendo la reabsorción del sodio y la secreción de potasio, existe intercambio sodio-potasio y sodio-hidrógeno en los túbulos distales, debido a un antagonismo con respecto a la aldosterona.
Efectos sobre la función autonómica y electrólitos: La espironolactona mejora la frecuencia cardiaca, reduce la dispersión QT, mejora la actividad cardiaca simpática, conserva los niveles totales corporales y del músculo esquelético de potasio y magnesio, disminuye la frecuencia de los complejos ventriculares prematuros y la taquicardia ventricular. Lo que puede explicar la disminución en la incidencia de mortalidad cardiaca observada en algunos estudios.
Remodelación ventricular y síntesis de colágeno: La remodelación cardiaca en la hipertensión arterial esencial se caracteriza por miocitos hipertróficos y aumento de la fibrosis intersticial, la cual resulta de un aumento de la síntesis de colágeno, degradación del colágeno disminuido o sin cambios. El contenido de colágeno en el miocardio juega un papel importante en el desarrollo de la disfunción ventricular izquierda mediante la afectación tanto de la relajación como de la contractilidad.
Por otra parte, la remodelación de las grandes y pequeñas arterias contribuye en el desarrollo y complicaciones de la hipertensión. Los cambios en la estructura de las pequeñas arterias son básicamente de dos tipos: 1) Una remodelación eutrófica interna y 2) Una remodelación hipertrófica, en la cual la media engruesa invadiendo el lumen, resultando en un aumento del área de la media cross-seccional y de la relación media/lumen. El crecimiento, la apoptosis, la inflamación y la fibrosis provocados por la aldosterona contribuyen a la remodelación vascular en la hipertensión. La hipertrofia ventricular es un factor importante de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardiaca y muerte prematura.
La espironolactona al bloquear los receptores de la aldosterona disminuye la remodelación vascular, reduce la hipertrofia ventricular en pacientes hipertensos, disminuye la síntesis de colágeno postinfarto y disminuye la progresión de la remodelación ventricular, mejora la remodelación miocárdica en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica o postinfarto, mejora la función diastólica, aumenta la fracción de eyección ventricular.
Efecto sobre la funcíón endotelial e inmune: La espironolactona mejora la función endotelial, aumenta la bioactividad del oxido nítrico, inhibe la conversión vascular de angiotensina I a angiotensina II y retarda la respuesta trombótica al trauma.
Otras acciones farmacológicas: La espironolactona es un antagonista de la aldosterona, pero no un inhibidor de la secreción de esta última ni tampoco modifica la función adrenocortical, de manera que no disminuye los niveles de 17-hidroxicorticoides, 17-cetosteroides ni de aldosterona en la orina; al contrario, la excreción urinaria de aldosterona puede aumentar debido a la depleción de sodio y la reducción del volumen sanguíneo. La espironolactona, aunque es un esteroide, no posee acción estrogénica, aunque algunas veces ha podido producir ginecomastia, tampoco actúa androgénica ni progestacionalmente sobre el metabolismo hidrocarbono ni antagoniza la acción glucocorticoide o antiinflamatoria de los corticosteroides.
En ocasiones produce, en los pacientes tratados, un estado de sedación y ligera depresión del sistema nervioso central.
Farmacocinética: La espironolactona se absorbe rápidamente en el tubo digestivo, tiene una biodisponibilidad aproximadamente de 90%, se une en 90% a las proteínas plasmáticas. En el organismo, esta droga sufre una biotransformación muy completa, en la que intervienen procesos de oxidación de tioacetilación, hidrólisis y conjugación, en una serie de metabolitos que incluyen la canrenona y la tiometilespironolactona 7a, ambos metabolitos activos. El principal metabolito es la tiometilespironolactona 7a. La droga inalterada (en muy pequeña proporción) y sus metabolitos se excretan en la orina y también en heces; la excreción es lenta y se realiza en 5 días, siendo la vida media de unas 20 horas.
Todos los metabolitos atraviesan la barrera placentaria y la canrenona se distribuye en la leche materna.