Cada sobre contiene:

Ranelato de estroncio
hidratado equivalente a............. 2 g
de estroncio ranelato
Excipiente, c.b.p. 1 sobre.

Prevención de la osteoporosisi en mujeres posmenopáusicas osteopénicas.

Farmacodinamia
En condiciones in vitro el ranelato de estroncio:

– Aumenta la formación de hueso en los cultivos de tejido óseo así como la replicación de los precursores de osteoblastos y la síntesis de colágeno en los cultivos de células óseas.
– Reduce la resorción ósea al disminuir la diferenciación de los osteoblastos y la actividad de resorción.

De esta manera, el balance del recambio óseo se inclina a favor de la formación de hueso.

La actividad del ranelato de estroncio se investigó en diversos modelos preclínicos. En concreto, el ranelato de estroncio aumenta la masa ósea trabecular, así como el número y grosor de las trabéculas, mejorando la fuerza ósea.

El ranelato de estroncio no modifica las características de los cristales óseos. Las biopsias de la cresta iliaca, obtenidas hasta 60 meses después del tratamiento con 2 g/día de ranelato de estroncio en los ensayos de fase III no revelaron ningún efecto nocivo en la calidad o mineralización de los huesos.

Los efectos combinados de la distribución ósea del estroncio (véase Farmacocinética) y la mayor absorción de los rayos X por el estroncio, en comparación con el calcio, explica el incremento de la densidad mineral ósea (DMO) medida por absorciometría de rayos X de doble fotón (DXA). Los datos disponibles señalan que estos factores explican casi la mitad del cambio de la DMO durante los tres años de tratamiento con 2 g/día de PROTOS. Este dato debe tomarse en consideración al interpretar las variaciones de la DMO durante el tratamiento con PROTOS. En los estudios de fase III, que pusieron de relieve la eficacia del tratamiento de PROTOS frente a las fracturas. La DMO media hallada con PROTOS aumento (con respecto a la basal) casi en 4% anual en la columna lumbar y 2% anual en el cuello femoral, alcanzando 13 a 15% y entre 5 a 6%, respectivamente, a los 3 años, en función de los estudios respectivos.

En los estudios de fase III, los marcadores bioquímicos de la formación ósea (fosfatasa alcalina específica del hueso y propéptido carboxiterminal del procolágeno tipo I ) aumentaron en comparación con el placebo, y los de la resorción (C-telopéptido sérico y entrecruzamientos del N-telopéptido urinario) disminuyeron a partir del tercer mes de tratamiento hasta los tres años. Las concentraciones séricas de calcio y hormona paratoroidea (PTH) disminuyen ligeramente, mientras que las concentraciones sanguíneas de fósforo y la actividad de la fosfatasa alcalina total aumentan como consecuencia de los efectos farmacológicos del ranelato de estroncio, si bien no se observó ninguna secuela clínica.

Tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica: El programa de estudio de prevención de fracturas con PROTOS incluyó dos estudios de fase III controlados con placebo: los estudios SOTI y TROPOS. En SOTI participaron 1,649 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis consolidada (DMO lumbar baja y fracturas vertebrales prevalentes) y una media de edad de 70 años. En el estudio TROPOS intervinieron 5,091 mujeres posmenopausicas con osteoporosis (DMO baja del cuello del fémur y fracturas prevalentes en más de la mitad de ellas) y una media de edad de 77 años. En conjunto, los estudios SOTI y TROPOS reclutaron a 1,556 pacientes que tenían más de 80 años en el momento de la inclusión ( 23.1% de la población examinada). Además del tratamiento (2 g/día de ranelato de estroncio o del placebo), las pacientes recibieron suplementos ajustados de calcio y vitamina D en ambos estudios.

PROTOS redujo el riesgo relativo de nuevas fracturas vertebrales en 41% a lo largo de 3 años en el estudio SOTI. El efecto alcanzó significación a partir del primer año. Se observaron efectos benéficos parecidos entre las mujeres con varias fracturas iniciales. En cuanto a las fracturas vertebrales clínicas (definidas como las fracturas asociadas con dolor de espalda y/o una pérdida de talla de al menos 1 cm), el riesgo relativo disminuyó en 38%.    PROTOS también redujo el número de pacientes con una pérdida de altura de 1 cm, como mínimo, en comparación con el placebo. La evaluación de la calidad de vida con la escala específica Qualiost y con el índice de percepción de salud general de la escala general SF-36 reveló el beneficio de PROTOS en comparación con placebo.

La eficacia de PROTOS a la hora de reducir el riesgo de nuevas fracturas vertebrales se confirmó en el estudio TROPOS, incluso para las pacientes con osteoporosis que no presentaban ninguna fractura por fragilidad ósea en condiciones basales.

Entre las pacientes que tenían más de 80 años en el momento de la inclusión se efectuó un análisis global de los estudios SOTI y TROPOS; se comprobó que PROTOS reducía el riesgo relativo de nuevas fracturas vertebrales en 32% a lo largo de 3 años (incidencia de 19.1% con el ranelato de estroncio frente a 26.5% con el placebo).

Los beneficios de PROTOS en la prevención de la osteoporosis han sido evaluados en un análisis a posteriori de un subgrupo de pacientes de los estudios SOTI y TROPOS combinados, que presentaban una osteopenia basal (índice T de la columna lumbar o del cuello del fémur £ - 1 DS y ³  - 2.5 DS) y ninguna fractura prevalente (n = 176). Después de 3 años de tratamiento.  PROTOS redujo el riesgo de la primera fractura en 72% y el aumento relativo de la DMO lumbar fue de 12.3% con relación al placebo.

Se realizó un análisis a posteriori de un subgrupo de pacientes del estudio TROPOS con un interés clínico especial y un alto riesgo de fractura (definida por un índice T de la DMO del cuello del fémur £ -3 DE [el intervalo del fabricante correspondía a -2.4 DE basado en NHANES III] y una edad ³  74 años [n = 1977, es decir, 40% de la población del estudio TROPOS)]. En este grupo, TROPOS redujo el riesgo de fractura de cadera en 36%, en relación con el placebo, durante los 3 años de tratamiento.

Farmacocinética: El ranelato de estroncio se compone de dos atómos de estroncio estable y una molécula de ácido ranélico; el componente orgánico brinda un medio óptimo entre el peso molecular, la farmacocinética y la aceptabilidad del fármaco. La farmacocinética del estroncio y del ácido ranélico se han comprobado entre varones jóvenes sanos y mujeres posmenopáusicas sanas y también durante la exposición prolongada de mujeres de edad avanzada.

Debido a su elevada polaridad, la absorción, distribución y unión a las proteínas plasmáticas del ácido ranélico es baja, el ácido ranélico no se acumula ni tampoco se metaboliza en los animales o en la especie humana. El ácido ranélico absorbido se elimina rápidamente en forma inalterada por los riñones.

Absorción: La biodisponibilidad absoluta del estroncio se aproxima a 25% (intervalo: 19-27%) después de administrar una dosis oral de ranelato de estroncio de 2 g. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan de 3 a 5 horas después de una dosis única de 2 g. El estado estacionario se alcanza después de dos semanas de tratamiento. La ingestión del ranelato de estroncio con el calcio o los alimentos reduce la biodisponibilidad del estroncio aproximadamente en un 60-70%, en comparación con su administración 3 horas después de las comidas. Debido a la absorción relativamente lenta del estroncio, conviene evitar la ingestión de alimentos y de calcio tanto antes como después de administrar PROTOS. Los suplementos de vitamina D por vía oral no afectan la exposición al estroncio.

Distribución: La unión del estroncio a las proteínas plasmáticas humanas es baja (25%); el estroncio muestra una gran afinidad por el tejido óseo. La medición de la concentración del estroncio en muestras de biopsia de la cresta iliaca de pacientes tratadas hasta 60 meses con 2 g/día de ranelato de estroncio indicó que la concentración ósea de estroncio puede alcanzar una meseta al cabo de unos 3 años de tratamiento.

Biotransformación: El estroncio, como catión divalente, no se metaboliza, el ranelato de estroncio no inhibe las enzimas del citocromo P-450.

Eliminación: La eliminación del estroncio no depende del tiempo ni de la dosis. La vida media eficaz del estroncio es de unas 60 horas. El estroncio se excreta por los riñones y el tracto gastrointestinal. Su depuración plasmática se acerca a 12 ml/min (CV 22%) y su depuración renal, 7 ml/min (CV 28%).

Farmacocinética en situaciones clínicas especiales:
Ancianos: Los datos farmacocinéticos de población no revelaron ninguna relación entre la edad y la depuración aparente del estroncio en la población destinataria.
Pacientes con insuficiencia renal: En los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30-70 ml/min) no es necesario ajustar la posología.

No hay datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min).

Pacientes con insuficiencia hepática: No hay ningún dato farmacocinético de las pacientes con insuficiencia hepática. En virtud de las propiedades farmacocinéticas del estroncio, no cabe esperar ningún efecto.

En los estudios de fase III, controlados con placebo, el tratamiento con ranelato de estroncio se asoció con una mayor incidencia anual de tromboembolia venosa (TEV), incluida la embolia pulmonar (véase Reacciones secundarias y adversas). Se ignora la causa de este hallazgo. PROTOS debe utilizarse con precaución en pacientes con un riesgo elevado de TEV, incluyendo las pacientes con antecedentes de TEV. Cuando se trate a pacientes de riesgo, de TEV o en las que esté apareciendo ese riesgo, se presentará atención a los posibles signos y síntomas de la tromboembolia venosa y se adoptarán las medidas preventivas pertinentes.

El estroncio interfiere los métodos colorimétricos para la determinación de las concentraciones sanguíneas y urinarias de calcio. Por eso, en la práctica clínica, para medir con exactitud las concentraciones sanguíneas y urinarias de calcio se requieren métodos de espectrometría de emisión atómica con plasma de acoplamiento inductivo o bien de espectrometría de absorción atómica.

PROTOS contiene una fuente de fenilalanina que puede resultar nociva para las personas con fenilcetonuria.

La influencia de PROTOS sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es insignificante.

Embarazo: PROTOS sólo debe administrarse a mujeres posmenopáusicas.
No existen datos clínicos sobre la utilización del ranelato de estroncio en mujeres embarazadas. En los estudios con animales, las dosis altas mostraron efectos óseos reversibles en la descendencia de las ratas y conejas tratadas durante la gestación. Si se administrara
PROTOS involuntariamente durante el embarazo, se suspenderá el tratamiento.

Lactancia: El estroncio se excreta con la leche por lo que el ranelato de estroncio no debe administrrarse a madres lactantes.

Los acontecimientos adversos más frecuentes consistieron en náuseas y diarrea que, por regla general, aparecieron al comienzo del tratamiento sin que luego se apreciaran grandes diferencias con el grupo placebo. La retirada del tratamiento obedeció, sobre todo, a las náuseas (1.3% en el grupo del placebo y 2.2% en el del ranelato de estroncio).

Las reacciones adversas, definidas como los acontecimientos adversos, por lo menos, posiblemente atribuibles al ranelato de estroncio, que sucedieron en los estudios de fase III se enumeran a continuación empleando la convención siguiente (frecuencia frente al placebo): muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1,000, < 1/100); raras (> 1/10,000, < 1/1,000); muy raras (< 1/10,000).

Trastornos del sistema nervioso: Cefalea (3.0% frente a 2.4%).

Trastornos gastrointestinales: Náuseas (6.6% frente a 4.3%), diarrea (6.5% frente a 4.6%), heces blandas (1.1 % frente a 0.2%).

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: Dermatitis (2.1% frente a 1.6%), eccema (1.5% frente a 1.2%). No hubo ninguna diferencia en la naturaleza de los acontecimientos adversos de los diferentes grupos tratados, independientemente de que las pacientes tuvieran una edad inferior o superior a 80 años en el momento de la inclusión. En los estudios fase III, la incidencia anual de tromboembolia venosa (TEV) observada a lo largo de 4 años se aproximó a 0.7%, con un riesgo relativo de 1.42 en comparación con placebo (IC: 1.02; 1.98, p = 0.036) (véase Precauciones generales).

En los estudios de fase III los trastornos neurológicos notificados a lo largo de 4 años afectaron más a las pacientes tratadas con ranelato de estroncio que con el placebo: trastornos de la conciencia (2.5% frente a 2.0%), pérdida de memoria (2.4% frente a 1.9%) y crisis convulsivas (0.3% frente a 0.1%).

En un estudio de interacción clínica in vivo se comprobó que la administración de los hidróxidos de aluminio y magnesio, bien dos horas antes o junto con el ranelato de estroncio, reducía ligeramente la absorción del ranelato de estroncio (descenso de AUC de 20-25%), mientras que la absorción apenas se modificaba cuando el antiácido se administraba dos horas después del ranelato de estroncio. Por consiguiente, es preferible tomar los antiácidos, como mínimo, dos horas después de PROTOS. No obstante si esta pauta posológica no es factible, dada la recomendación de administrar PROTOS al acostarse, se puede aceptar la ingestión concomitante.

Como los cationes divalentes pueden formar complejos en el tracto gastrointestinal con la tetraciclina y las quinolonas administradas por vía oral y, en consecuencia, podrían reducir su absorción, se desaconseja la administración simultánea del ranelato de estroncio con estos medicamentos. Como medida de cautela, el tratamiento con PROTOS debiera suspenderse mientras se administren la tetraciclina o las quinolonas por vía oral.

No se ha encontrado ninguna interacción con los suplementos de vitamina D por vía oral.

En los ensayos clínicos no se apreció ningún indicio de interacción clínica o de aumento relevante de los valores sanguíneos de estroncio con los fármacos que es de esperar que se prescriban habitualmente junto con PROTOS a la población destinataria. Estos mdicamentos comprendían: antiinflamatorios no esteroideos (incluido el ácido acetilsalicílico), anilidas (como el paracetamol), antagonistas H₂ inhibidores de la bomba de protones, diuréticos, digoxina y glucósidos digitálicos, nitratos orgánicos y otros vasodilatadores para las enfermedades cardiacas, antagonistas del calcio, betabloqueantes, IECA, antagonistas de la angiotensina II, agonistas selectivos de los receptores adrenérgicos beta-2, anticoagulantes orales, antiagregantes plaquetarios, estatinas, fibratos y benzodiazepinas.

La administración oral crónica de ranelato de estroncio en dosis altas indujo anomalías óseas y dentales en roedores, principalmente fracturas espontáneas y retraso de la mineralización. Estos efectos aparecieron con valores óseos de estroncio dos a tres veces mayores que los descritos durante el tratamiento clínico prolongado y revirtieron al suspender el tratamiento.

Los estudios sobre la toxicidad durante el desarrollo de ratas y conejos dieron como resultado anomalías óseas y dentales (por ejemplo, angulación de los huesos largos y costillas onduladas) en la descendencia. Los efectos en las ratas revirtieron a las 8 semanas de la interrupción del tratamiento.

Los gránulos contenidos en los sobres se toman en forma de suspensión en un vaso con agua. Aunque los estudios sobre su uso han demostrado la estabilidad del ranelato de estroncio en suspensión durante las 24 horas siguientes a su preparación, en principio, la suspensión debe beberse de inmediato, una vez preparada. Las pacientes tratadas con ranelato de estroncio deben recibir suplementos de vitamina D y calcio, si la ingesta alimentaria resulta insuficiente.

Uso en ancianas: Se han constatado la eficacia y la seguridad del ranelato de estroncio para mujeres posmenopáusicas con osteoporosis de una amplia franja de edad (en los estudios se ha incluido incluso a mujeres de 100 años). No es necesario ajustar la posología en función de la edad.

Uso en la insuficiencia renal: Las pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30-70 ml/min) no precisan ningún ajuste posológico (véase Farmacocinética). El ranelato de estroncio no se recomienda para las pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min) (véase Precauciones generales y farmacocinética).

Uso en la insuficiencia hepática: Como el ranelato de estroncio no se metaboliza, las pacientes con insuficiencia hepática no precisan ningún ajuste posológico.

Uso en niños y adolescentes: Se desconoce la eficacia y la seguridad del ranelato de estroncio para los niños y adolescentes, y en consecuencia, se desaconseja su uso para estos grupos de edad.

Tras los episodios de sobredosificación durante los ensayos clínicos (hasta 4 g/día durante un máximo de 147 días) no se observó ninguna complicación clínica. La administración de leche o antiácidos podría reducir la absorción del principio activo. En el caso de una sobredosificación considerable, cabe planear la inducción del vómito para eliminar el principio activo no absorbido.

No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo y la lactancia.

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Reg. Núm. , SSA IV
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