Cada COMPRIMIDO contiene:

Clorhidrato de erlotinib
equivalente a.   25 mg , 100 mg y 150 mg
de erlotinib

Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.

Antineoplásico.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP): TARCEVA^® está indicado para el tratamiento de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico después del fracaso de al menos una línea de quimioterapia previa.

Carcinoma pancreático: TARCEVA^® en asociación con gemcitabina está indicado como tratamiento de primera línea de los pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado, irresecable o metastásico.

Farmacodinamia:

Propiedades y efectos:

Mecanismo de acción: Erlotinib inhibe intensamente la fosforilación intracelular de HER1/EGFR. se expresa
en la superficie de células normales y células cancerosas.?En modelos preclínicos, la inhibición de la EGFR fosfotirosina produce estasis y muerte celular.

Eficacia:

Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP): (TARCEVA^® en monoterapia): La eficacia y la seguridad de TARCEVA^® se demostraron en un ensayo aleatorizado, doble-ciego y controlado con placebo (BR.21). Este estudio se realizó en 17 países, en 731 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico después del fracaso de al menos una línea de quimioterapia previa. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para que recibieran TARCEVA^® (150 mg) o placebo por vía oral una vez al día. Las variables de evaluación del estudio fueron la supervivencia general, el tiempo transcurrido hasta el deterioro de los síntomas relacionados con el cáncer pulmonar (tos, disnea y dolor), la tasa de respuesta, la duración de la respuesta, la supervivencia sin progresión y la seguridad. La variable principal de evaluación fue la supervivencia.

Dado que la aleatorización se realizó en la proporción 2:1, 488 pacientes fueron asignados a TARCEVA^® y 243 al placebo. No se seleccionó a los pacientes en función del estado HER1/EGFR, el sexo, la raza, los anteceden- tes de tabaquismo ni la clasificación histológica.

Las características demográficas estaban bien equilibradas entre los dos grupos de tratamiento. Aproximadamente dos terceras partes de los pacientes eran varones.

Aproximadamente un tercio presentaba un estado general inicial según la escala ECOG de 2 y 9 % de 3. El 93% y 92% de los pacientes de los grupos de TARCEVA^® y placebo, respectivamente, habían recibido una línea previa que contenía platino, 36% y 37% de los pacientes, respectivamente, habían recibido tratamiento previo con taxanos. El 50% de los pacientes habían recibido sólo una línea de quimioterapia previa.

Se evaluó la supervivencia en la población por intención de tratar. La mediana de la supervivencia general mejoró 42.5% y fue de 6.7 meses en el grupo de TARCEVA^® (IC de 95%: 5.5 - 7.8 meses) frente a 4.7 meses en el grupo del placebo (IC de 95%: 4.1-6.3 meses). El análisis principal de la supervivencia se ajustó en función de los factores de estratificación, como se registraron en el momento de la aleatorización (estado general según la escala ECOG, mejor respuesta al tratamiento previo, número de regímenes previos y exposición previa al platino), y en función del estado HER1/EGFR. En este análisis principal, la razón ajustada de riesgos instantáneos de muerte en el grupo de TARCEVA^® en relación con el grupo del placebo
fue de 0.73 (IC de 95%: 0.60-0.87) (p = 0.001). El porcentaje de pacientes que vivían a los 12 meses fue de 31.2% y 21.5%, respectivamente.

En la mayoría de los subgrupos se observó el efecto beneficioso de TARCEVA^® sobre la supervivencia. Para evaluar la robustez de los resultados de la supervivencia general, se examinaron en análisis unifactoriales exploradores una serie de subgrupos de pacientes formados por los valores de los factores de estratificación en el momento de la aleatorización y al inicio del estudio, el estado HER1/EGFR, la exposición previa a taxanos, los antecedentes de tabaquismo, sexo, edad, características histológicas, adelgazamiento previo, tiempo transcurrido entre el diagnóstico inicial aleatorización y la localización geográfica. Casi todas las razones de riesgos instantáneos (HR) en el grupo de TARCEVA^® en comparación con el grupo del placebo fueron menores de 1.0 lo que sugiere que el beneficio de TARCEVA^® sobre la supervivencia fue robusto en todos los subgrupos. Cabe señalar que el efecto beneficioso de TARCEVA^® sobre la supervivencia fue comparable en pacientes con un estado general inicial de 2-3 según la escala ECOG (HR = 0.77) o un estado general de 0-1 (HR = 0.73) y los pacientes que habían recibido una línea de quimioterapia (HR = 0.76) o dos o más regímenes (HR = 0.76).

También se observó un efecto beneficioso de TARCEVA^® en los pacientes que no tuvieron una respuesta tumoral subjetiva (según los criterios RECIST).

Esto se evidenció por la razón de riesgos instantáneos de muerte de 0.82 en los pacientes cuya mejor respuesta fue la enfermedad estable o la enfermedad progresiva.

La tabla 1 resume los resultados del estudio, incluidos la supervivencia, el tiempo transcurrido hasta el deterioro de los síntomas relacionados con el cáncer de pulmón y la supervivencia sin progresión.

Para ampliar, haga clic sobre la imagen

El deterioro de los síntomas se determinó utilizando los cuestionarios de la calidad de vida EORTC QLQ-C30 y QLQ-LC13. Las puntuaciones iniciales de la tos, la disnea y el dolor fueron similares en los dos grupos de tratamiento. TARCEVA^® tuvo un efecto benéfico sobre los síntomas, prolongando significativamente el tiempo transcurrido hasta el deterioro de la tos (HR=0.75), la disnea (HR=0.72) y el dolor (HR=0.77), frente al placebo. Estos efectos beneficiosos sobre los síntomas no se debieron a un aumento del uso de radioterapia paliativa ni de mediación concomitante en el grupo de TARCEVA^®.

La mediana de la supervivencia sin progresión fue de 9.7 semanas en el grupo de TARCEVA^® (IC de 95%: 8.4-12.4 semanas) en comparación con 8.0 semanas en el grupo del placebo (IC de 95%: 7.9-8.1 semanas). La razón de riesgos instantáneos de progresión, ajustada en función de factores de estratificación y del estado HER1/EGFR, fue de 0.61 (IC de 95%: 0.51-0.73) (p < 0.001). El porcentaje de supervivencia sin progresión a los 6 meses fue de 24.7% y 9.3% respectivamente, para los grupos de TARCEVA^® y de placebo.

La tasa de respuesta objetiva según los criterios RECIST en el grupo de TARCEVA^® fue de 8.9% (IC de 95%: 6.4-12.0%). La mediana de la duración de la respuesta fue de 34.3 semanas, oscilando entre 9.7 y 57.6 semanas. Se registraron dos respuestas (0.9%, IC de 95%: 0.1-3.4) en el grupo de placebo. La proporción de pacientes que mostraron una respuesta completa, una respuesta parcial o una enfermedad estable fue de 44.0% y 27.5%, respectivamente, en los grupos de TARCEVA^® y de placebo (p = 0.004).

Carcinoma pancreático (TARCEVA^® administrado junto con gemcitabina): La eficacia y la seguridad de TARCEVA^® en asociación con gemcitabina como tratamiento de primera línea se evaluó en un estudio aleatorizado, doble-ciego y controlado con placebo, en 569 pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado, irresecable o metastásico. Se aleatorizaron 1:1 a los pacientes para recibir TARCEVA^® (100 mg o 150?mg) o placebo una vez al día en una pauta continua junto con gemcitabina I.V. /1,000 mg/m², ciclo 1: días 1, 8, 15, 22, 29, 36 y 43 de un ciclo de 8 semanas; ciclo 2 y ciclos siguientes; días 1, 8 y 15 de un ciclo de 4 semanas (dosis y pauta aprobadas para el carcinoma pancreático: revise la Información para prescribir de la gemcitabina). TARCEVA^® y placebo se tomaron por vía oral, una vez al día, hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. Las variables de evaluación del estudio fueron la supervivencia global, la tasa de respuesta y la supervivencia libre de progresión (SLP). También se examinó la duración de la respuesta. La variable principal de evaluación fue la supervivencia.

Se aleatorizó a un total 285 pacientes para recibir gemcitabina + TARCEVA^® (261 pacientes en el grupo de 100?mg y 24 pacientes en el de 150 mg) y a 284 pacientes para recibir gemcitabina + placebo (260 pacientes en el grupo de 100 mg y 24 pacientes en el de 150 mg).

En el grupo de 150 mg fueron muy pocas las observaciones para extraer conclusiones.

Las características basales tanto demográficas como patológicas eran similares en los 2 grupos de tratamiento, 100?mg de TARCEVA^® + gemcitabina o placebo + gemcitabina, salvo en la proporción ligeramente mayor de mujeres en el grupo de TARCEVA^® (51%) que en el de placebo (44%). La mediana del tiempo entre el diagnóstico inicial y la aleatorización fue de aproximadamente 1.0 mes. Aproximadamente la mitad de los pacientes presentaba un estado general inicial según la escala ECOG de 1, y 17% , de 2. La mayoría de los pacientes tenían metástasis al comienzo del estudio como manifestación inicial del cáncer de páncreas (77% en el grupo de TARCEVA^® y 76% en el grupo del placebo).

La supervivencia se evaluó en la población por intención de tratar a partir de los datos de supervivencia durante el seguimiento, que incluían 551 defunciones. Se presentan los resultados obtenidos en el grupo con la dosis de 100?mg (504 muertes). El cociente de riesgo instantáneo (Hazard ratio) ajustado de fallecimiento en el grupo de TARCEVA^® en comparación con el grupo de placebo fue de 0.82 (IC de 95%: 0.69 – 0.98) (p = 0.028). El porcentaje de los pacientes vivos a los 12 meses fue de 23.8%
y 19.4%, respectivamente, en los grupos de TARCEVA^® y placebo. La mediana de supervivencia global fue de 6.4 y 4 meses, respectivamente, en los grupos de TARCEVA^®?y placebo.

La mediana de SLP fue de 3.81 meses (16.5 semanas) en el grupo de TARCEVA^® (IC de 95%: 3.58 – 4.93 meses), frente a 3.55 meses (15.2 semanas) en el grupo del placebo (IC de 95%: 3.29 – 3.75 meses) (p = 0.006).

La mediana de duración de la respuesta fue de 23.9 semanas: entre 3.71 y 56 semanas. La tasa de respuesta objetiva (respuesta completa y respuesta parcial) fue de 8.6% y 7.9%, respectivamente, en los grupos de TARCEVA^® y placebo.

La proporción de pacientes con respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable fue de 59% y 49.4%, respectivamente, en los grupos de TARCEVA^®
y placebo (p = 0.036).

Farmacocinética:

Absorción: Erlotinib se absorbe bien y tiene una amplia fase de absorción; las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzaron 4 horas después de la administración oral. Un estudio en voluntarios sanos normales proporcionó una estimación de la biodisponibilidad de 59%. La comida puede aumentar la exposición después de una dosis oral.

Tras la absorción, erlotinib se une en gran medida en la sangre, fijándose cerca de 95% a los componentes sanguíneos, principalmente a las proteínas plasmáticas (esto es, la albúmina y la glucoproteína ácida a1), con una fracción libre de 5% aproximadamente.

Distribución: Erlotinib tiene un volumen de distribución aparente medio de 232 l y se distribuye en los tejidos tumorales humanos. En un estudio de 4 pacientes (3 con cáncer de pulmón de células no pequeñas y 1 con cáncer de laringe) que recibieron TARCEVA^® en dosis de 150 mg diarios por vía oral, las muestras tumorales obtenidas mediante escisión quirúrgica el día 9 de tratamiento revelaron concentraciones medias de erlotinib en el tumor de 1.185ng/g de tejido. Esto corresponde a una media global de 63% de las concentraciones plasmáticas máximas observadas en estado de reposo. Los principales metabolitos activos estaban presentes en el tumor en concentraciones medias de 160 ng/g de tejido, lo que corresponde a
una media global de 113% de las concentraciones plasmáticas máximas observadas en estado de reposo. Los estudios de distribución tisular utilizando un escaneo de cuerpo entero tras la administración oral de erlotinib marcado con [¹⁴C] en ratones atímicos con xenoinjertos de tumor HN5 han demostrado una distribución rápida y amplia, con concentraciones máximas del fármaco radiomarcado (aproximadamente 73% de los valores en plasmas) observadas al cabo de 1 hora.

Metabolismo: En el humano, el erlotinib es metabolizado por las enzimas hepáticas del sistema citocromo P-450, principalmente por CYP3A4 y en menor grado por CYP1A2. Es posible que la metabolización extrahepática por CYP3A4 en el intestino, CYP1A1 en los pulmones y CYP1B1 en el tejido tumoral contribuya también a la depuración metabólica de erlonitib. Los estudios in vitro indican que aproximadamente 80-95% del metabolismo del erlotinib corresponde a la enzima CYP3A4. Se han identificado tres vías metabólicas principales: 1) O-desmetilación de una cadena lateral o de ambas, seguida?de la oxidación de los ácidos carboxílicos; 2) oxidación de la porción acetilénica seguida de la hidrólisis del ácido aril-carboxílico; y 3) hidroxilación aromática de la porción fenilacetilénica.

Los metabolitos principales del erlotinib que se produjeron por O-desmetilación de alguna cadena lateral tienen una potencia comparable a la del erlotinib en los ensayos preclínicos in vitro y en los modelos tumorales in vivo. Están presentes en plasma en concentraciones que son <10% de la concentración del erlotinib y muestran una farmacocinética similar a éste. Los metabolitos y cantidades mínimas del erlotinib se excretan predominantemente por las heces (>90%), eliminándose por el riñón sólo una pequeña cantidad de la dosis oral.

Eliminación:

Aclaramiento: Un análisis farmacocinético de poblaciones en 591 pacientes que recibieron TARCEVA^® en monoterapia reveló una depuración aparente medio de 4.47 l/hora, con una mediana de la semivida de 36.2 horas. Por tanto, es previsible que el tiempo transcurrido hasta alcanzar concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio sea de 7-8 días aproximadamente. No se observaron relaciones significativas entre la depuración aparente prevista y la edad, peso, sexo y la raza de los pacientes.

Los factores del paciente que se correlacionan con la farmacocinética del erlotinib son la bilirrubina total en suero, las concentraciones de glucoproteína ácida a1 y el tabaquismo vigente.

El aumento de las concentraciones séricas de la bilirrubina total y las concentraciones de glucoproteína ácida a1 se asociaron a una menor tasa de aclaramiento del erlotinib. Los fumadores presentaban una tasa mayor de depuración del erlotinib (véase. Interacciones medicamentosas y de otro género).

Se realizó un segundo análisis de farmacocinética poblacional en el que se incluyeron los datos del erlonitib correspondientes a 204 pacientes con cáncer de páncreas tratados con erlotinib + gemcitabina. En este análisis se demostró que las covariables que afectaban al aclaramiento del erlonitib en los pacientes del estudio del cáncer de páncreas eran muy similares a las observadas en el análisis de farmacocinética previo a la monoterapia. No se identificó ningún nuevo efecto de covariables. La coadministración de gemcitabina no tuvo ningún efecto en la depuración plasmática del erlonitib.

Exposición: Tras una dosis oral de 150 mg de TARCEVA^®, en estado de equilibrio, la mediana del tiempo transcurrido hasta alcanzar la concentración plasmática máxima es aproximadamente de 4.0 horas, alcanzándose una mediana de las concentraciones plasmáticas máximas de 1,995ng/ml. Antes de administrar la siguiente dosis a las 24 horas, la mediana de las concentraciones plasmáticas mínimas es de 1,238ng/ml. La mediana del ABC durante el intervalo entre dosis en estado de equilibrio es de 41,300mcg•h/ml.

Farmacocinética en poblaciones especiales: No se han realizado estudios específicos en niños ni en ancianos.

Insuficiencia hepática: Erlotinib se elimina principalmente por el hígado.

Todavía no hay datos sobre la influencia de las metástasis hepáticas y la disfunción hepática en la farmacocinética del erlotinib.

Insuficiencia renal: Erlotinib y sus metabolitos no se excretan en grado significativo por los riñones (< 9% de una dosis única se excreta con la orina). No se han llevado a cabo estudios clínicos en pacientes con función renal menoscabada.

Fumadores: Un estudio de farmacocinética en sujetos sanos no fumadores y fumadores de cigarrillos actualmente, ha puesto de manifiesto que fumar cigarrillos eleva la depuración del erlotinib y reduce la exposición al mismo (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

TARCEVA^® está contraindicado en pacientes con fuerte hipersensibilidad al erlotinib o a cualquier otro componente de TARCEVA^®.

Se pueden producir interacciones farmacológicas clínicamente significativas con TARCEVA^® (véase. Interacciones medicamentosas y de otro género).

Neumopatía intersticial: En raras ocasiones se han registrado casos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), algunos mortales, en pacientes que recibían TARCEVA^® para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer de páncreas u otros tumores sólidos avanzados. En el estudio fundamental BR.21 en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), la incidencia de neumopatía intersticial grave fue de 0.8% tanto en el grupo de placebo como el grupo de TARCEVA^®. En el estudio sobre el cáncer de páncreas en asociación con gemcitabina, la incidencia de episodios de alteraciones similares a la EPI fue de 2.5% en el grupo de TARCEVA^® y gemcitabina, frente a 0.4% en el grupo con placebo?y gemcitabina. La incidencia general en los pacientes tratados con TARCEVA^® en todos los estudios (incluidos todos los estudios no controlados y los estudios con quimioterapia concomitante) es de aproximadamente 0.6%. Los diagnósticos registrados en pacientes en los que se sospechaba episodios de alteraciones similares a la EPI fueron: neumonitis, neumonitis por radiación, neumonitis por hipersensibilidad, neumonía intersticial, neumopatía intersticial, bronquiolitis obliterante, fibrosis pulmonar, síndrome de distrés respiratorio agudo e infiltración pulmonar. El comienzo de estos episodios de alteraciones similares a la EPI osciló entre algunos días y varios meses después de empezado el tratamiento con TARCEVA^®. La mayoría de los casos se asociaron a factores de confusión o factores contribuyentes, como quimioterapia concomitante o previa, radioterapia previa, neumopatía parenquimatosa preexistente, neumopatía metastásica o infecciones pulmonares. En pacientes que desarrollen de forma aguda síntomas pulmonares inexplicados, nuevos o progresivos, como disnea, tos y fiebre, se debe interrumpir el tratamiento con TARCEVA^® hasta la evaluación diagnóstica. Si se diagnostica una neumopatía intersticial, se suspenderá la administración de TARCEVA^® e iniciará el tratamiento apropiado en función de las necesidades (véase Reacciones secundarias y adversas).

Diarrea: Se ha producido diarrea en pacientes tratados con TARCEVA^®, los casos moderados o graves de diarrea deben tratarse con loperamida. En ocasiones puede ser necesario reducir la dosis. En caso de diarrea grave o persistente, náuseas, anorexia o vómitos asociados a deshidratación, se interrumpirá el tratamiento con TARCEVA^® y se tomarán las medidas adecuadas para tratar la deshidratación (véase Reacciones secundarias y adversas).

En raras ocasiones se han notificado hipocaliemia e insuficiencia renal (ocasionalmente mortal) secundaria a deshidratación grave, sobre todo en pacientes que recibían a la vez quimioterapia. En los casos más graves o persistentes de diarrea, o conducentes a la deshidratación, particularmente en presencia de factores de riesgo agravantes (medicación concomitante, síntomas
de enfermedad u otras condiciones predisponentes, la edad avanzada inclusive), se suspenderá la administración de TARCEVA^® y se tomarán las medidas apropiadas para la rehidratación intensa de los pacientes por vía intravenosa. Además, deberán vigilarse la función renal y los electrólitos séricos, incluido el potasio.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas; ahora bien, el erlotinib no se ha asociado a alteraciones de la capacidad mental.

No existen estudios adecuados o bien controlados en mujeres embarazadas tratadas con TARCEVA^®. Los estudios en animales han demostrado cierta toxicidad en la reproducción (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagenésis, teratogenésis y sobre la fertilidad). No se conocen los posibles riesgos para el humano. Se advertirá a las mujeres con capacidad de procrear que eviten el embarazo mientras se encuentren en tratamiento con TARCEVA^®. Se utilizarán métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento y al menos las dos semanas siguientes a su conclusión. Sólo se mantendrá el tratamiento en mujeres embarazadas si el beneficio esperado para la madre supera los riesgos para el feto.

Mujeres lactantes: No se sabe si el erlotinib se excreta con la leche materna. Dada la posibilidad de perjudicar al lactante, se debe advertir a las mujeres que no amamanten a sus hijos mientras reciben TARCEVA^®.

Experiencia adquirida en los estudios clínicos:

Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP):

(TARCEVA^® en monoterapia en el estudio BR.21): En un estudio aleatorizado y doble-ciego (BR.21) realizado en 17 países, 731 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico tras el fracaso de al menos una línea de quimioterapia previa fueron aleatorizados en la proporción 2:1 al tratamiento con TARCEVA^® (150 mg) o a un grupo con placebo. El fármaco en estudio se administró diariamente por vía oral hasta la progresión de la enfermedad o hasta que se produjera una toxicidad inaceptable.

Erupciones (Rash) (75%) y diarrea (54%) fueron los acontecimientos adversos más frecuentes, independientemente de la causalidad. En la mayoría de los pacientes, la intensidad era de grado 1 o 2 y se pudieron tratar sin intervención. Erupciones y diarrea de grado 3 ó 4 se produjeron en 9% y 6% respectivamente, de los pacientes tratados con TARCEVA^®; cada uno de estos acontecimientos conllevó al abandono del estudio de 1% de los pacientes. Hubo que reducir la dosis por erupciones o diarrea en 6% y 1% de los pacientes, respectivamente. En el estudio BR.21, la mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de las erupciones fue de 8 días y hasta el comienzo de la diarrea de 12 días.

En la tabla 3 se resumen, según el grado NCI-CTC, los acontecimientos adversos registrados con mayor frecuencia (= 3%) en los pacientes tratados con TARCEVA^® que en el grupo del placebo en el estudio fundamental BR.21, y los que ocurrieron en = 10% de los pacientes del grupo de TARCEVA^®.

Tabla 3: Eventos adversos que se produjeron con mayor frecuencia (= 3%) en el grupo de TARCEVA^® que en el grupo del placebo y en = 10% de los pacientes del grupo de TARCEVA^® en el estudio BR.21

Para ampliar, haga clic sobre la imagen

Carcinoma pancreático (TARCEVA^® administrado junto con gemcitabina en el estudio PA3): Las reacciones adversas más frecuentes en el estudio fundamental PA3 en pacientes con cáncer de páncreas tratados con TARCEVA^® (100 mg) y gemcitabina fueron fatiga, erupción cutánea y diarrea. En el grupo de TARCEVA^® y gemcitabina, se notificaron erupción y diarrea de grado 3 ó 4 en 5% de los pacientes.

La mediana de la duración hasta el comienzo de la erupción y la diarrea fue de 10 y 15 días, respectivamente. A causa de la erupción y la diarrea se redujo la dosis en 2% de los pacientes y se suspendió la administración en hasta 1% de los pacientes tratados con TARCEVA^® y gemcitabina.

En el cohorte (24 pacientes) del grupo con TARCEVA^® (150?mg) y gemcitabina hubo una tasa mayor de ciertas reacciones adversas específicas de clase, incluida la erupción, que requirieron con mayor frecuencia una reducción de la dosis o la retirada de la medicación.

En la tabla 4 se recogen por grado de la escala NCI-CTC (criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá) los acontecimientos adversos con una frecuencia mayor (= 3%) en los pacientes tratados con TARCEVA^® (100 mg) y gemcitabina que en grupo del placebo y gemcitabina en el estudio fundamental PA3 y en al menos 10% de los pacientes del grupo de TARCEVA^® (100 mg) y gemcitabina.

Tabla 4: Eventos adversos con una frecuencia mayor (= 3%) en los pacientes tratados con TARCEVA^® (100 mg) y gemcitabina que en el grupo de placebo y gemcitabina en el estudio PA3 y en = 10% de los pacientes del grupo de TARCEVA^® (100 mg) y gemcitabina.

Para ampliar, haga clic sobre la imagen

Otras observaciones (basadas en los datos de todos los estudios clínicos): La población principal de seguridad de TARCEVA^® fue definida en los 759 pacientes que recibieron al menos una dosis de 150 mg de TARCEVA^® en monoterapia durante el estudio de fase III BR.21 en el CPCNP, el estudio A248-1007 de fase II y tres estudios de fase II en otras neoplasias: 248-101 (cáncer de ovario), A248-1003 (cáncer de cabeza y cuello) y OSI2288g (cáncer de mama metastásico), así como los 285 pacientes que recibieron TARCEVA^® (100 mg o 150?mg) y gemcitabina en el estudio PA3 de fase III en el cáncer de páncreas.

Las reacciones adversas señaladas a continuación se observaron en los pacientes tratados con TARCEVA^® (150?mg) en monoterapia y TARCEVA^® (100 mg o 150?mg) junto con gemcitabina.

Se utilizaron los siguientes términos para clasificar los efectos indeseables según la frecuencia: muy frecuentes (=1/10), frecuentes (=1/100, <1/10), infrecuentes (=1/1,000, <1/100), raros (=1/10,000, <1/1,000); muy raros (<1/10,000), incluidos los informes aislados.

Son muy comunes los trastornos adversos (ADRs) presentados en las tablas 3 y 4, asimismo son resumidos más adelante los trastornos adversos (ADRs) en otras categorías.

Trastornos gastrointestinales: En los estudios clínicos se han notificado con frecuencia casos de hemorragia gastrointestinal, algunos asociados con la administración simultánea de warfarina (véase Interacciones medicamentosas y de otro género) y algunos con la de AINE.

Trastornos hepatobiliares: En los ensayos clínicos de TARCEVA^® han sido frecuentes las anomalías en las pruebas de función hepática (incluido el aumento de ALAT, ASAT y bilirrubina). En el estudio PA3, fueron muy frecuentes. En la mayoría de los casos, fueron de intensidad leve o moderada, de naturaleza transitoria o asociadas a metástasis hepáticas.

Trastornos oculares: Se han registrado frecuentemente queratitis en los ensayos clínicos de TARCEVA^®. Conjuntivitis ha sido frecuente en los estudios de cáncer de páncreas. También se ha descrito un caso aislado de úlcera corneal en un paciente que recibía TARCEVA^® con quimioterapia concomitante, como una complicación de la inflamación mucocutánea.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Han sido infrecuentes los casos de episodios similares a la EPI (incluidos los mortales) en pacientes que recibían TARCEVA^® como tratamiento del cáncer pulmonar de células no pequeñas u otros tumores sólidos avanzados (véase Precauciones generales). Casos de epistaxis se han notificado frecuentemente en los estudios tanto de EPNM como de carcinoma pancreático.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Ha sido frecuente en los casos de cáncer de páncreas, la piel seca. La alopecia ha sido una reacción frecuente en los estudios de CPCNP.

En el humano, erlotinib es metabolizado en el hígado por los citocromos hepáticos, principalmente CYP3A4 y en menor grado CYP1A2, y por la isoforma pulmonar CYP1A1. Pueden producirse interacciones con fármacos inhibidores o inductores de estas enzimas o que sean metabolizados por ellas.

Los inhibidores potentes de la actividad de CYP3A4 reducen el metabolismo de erlotinib y aumentan su concentración plasmática. La inhibición del metabolismo de CYP3A4 por el ketoconazol (200 mg p.o. 2 veces/día durante 5 días) produjo un aumento de la exposición al erlotinib (86% en la mediana de la exposición al erlotinib [ABC]) y un aumento de la Cmáx de 69% en comparación con el erlotinib solo. Por tanto, la administración de TARCEVA^® junto con inhibidores potentes de CYP3A4 exige precaución. En estas situaciones, se debe reducir la dosis de TARCEVA^® si se observan signos de toxicidad.

Los inductores potentes de la actividad de CYP34A aumentan el metabolismo de erlotinib y disminuyen significativamente su concentración plasmática. La inducción del metabolismo de CYP3A4 por la rifampicina (600 mg/día p.o. durante 7 días) produjo una reducción de 69% en la mediana del ABC de erlotinib cuando se administraron concomitantemente, en comparación con la monoterapia con TARCEVA^®. No está clara la importancia clínica de esta observación. Cuando sea posible, se considerará la idoneidad de tratamientos alternativos que carezcan de una potente actividad inductora de CYP3A4.

En estudios clínicos se han registrado elevaciones del índice internacional normalizado (INR) y acontecimientos hemorrágicos, como hemorragia digestiva, asociados a la administración concomitante de warfarina (véase Reacciones secundarias y adversas). Se deben realizar controles periódicos de los pacientes que reciben warfarina u otros anticoagulantes derivados cumarínicos para detectar cambios en el tiempo de protrombina o el INR.

A los fumadores se les debe aconsejar dejar de fumar, de lo contrario podría disminuir la concentración de TARCEVA^® (véase Farmacocinética en poblaciones especiales).

En un estudio de fase Ib, no se detectó ningún efecto significativo de la gemcitabina en la farmacocinética de erlonitib ni viceversa, de erlonitib en la farmacocinética de la gemcitabina.

Los efectos de la administración a largo plazo observados al menos 1 especie animal o estudio, incluyeron disminución de los parámetros eritrocíticos, y aumento de los leucocitos, principalmente los neutrófilos. Se produjeron aumentos relacionados con el tratamiento de las concentraciones de alanina-aminotransferasa (ALAT), aspartato- aminotransferasa (ASAT) y bilirrubina.

Los estudios en perros no evidenciaron una prolongación del segmento QT. En una revisión sistemática centralizada de los datos electrocardiográficos de 152 individuos de siete estudios con voluntarios sanos, no se encontraron signos de prolongación del segmento QT, como tampoco se han encontrado en los estudios clínicos signos de arritmias, asociados a la prolongación del segmento QT.

Los efectos de la administración a largo plazo observados al menos en 1 especie animal o estudio, incluyeron los efectos sobre la córnea (atrofia, ulceración), la piel (degeneración e inflamación folicular, enrojecimiento y alopecia), los ovarios (atrofia), el hígado (necrosis hepática), los riñones (necrosis papilar renal y dilatación tubular) y el tubo digestivo (retraso del vaciamiento gástrico y diarrea). Los efectos de la administración a largo plazo observados al menos en 1 especie animal o estudio,incluyeron disminución de los parámetros eritrocíticos, y aumento de los leucocitos, principalmente los neutrófilos. Se produjeron aumentos relacionados con el tratamiento de las concentraciones de alanina-aminotransferasa (ALAT), aspartato-aminotransferasa (ASAT) y bilirrubina.

Los datos de las pruebas de toxicología en la reproducción en ratas y conejos indican que, tras la exposición a erlotinib en dosis próximas a la dosis máxima tolerada y dosis que eran tóxicas para la madre, se produjo embriotoxicidad, pero no hubo signos de alteración de la fertilidad, de teratogenia ni de anomalías del desarrollo físico o conductual prenatal o posnatal.

La toxicidad materna en ratas y conejos en estos estudios se produjo con exposiciones plasmáticas similares a las obtenidas en el humano tras administrar dosis de 150?mg de erlotinib.

Los estudios in vitro del erlotinib mostraron la inhibición de los canales hERG con concentraciones al menos 20 veces mayores que la concentración de fármaco libre en el humano con dosis terapéuticas. Los estudios en perros no evidenciaron una prolongación del segmento QT. En una revisión sistemática centralizada de los datos electrocardiográficos de 152 individuos de siete estudios con voluntarios sanos, no se encontraron signos de prolongación del segmento QT, como tampoco se han encontrado en los estudios clínicos signos de arritmias, asociados a la prolongación del segmento QT.

Cáncer pulmonar de células no pequeñas: La dosis diaria recomendada de TARCEVA^® es de 150 mg, administrados al menos una hora antes o dos horas después de una comida.

El uso concomitante de sustratos y moduladores de CYP3A4 puede requerir el ajuste de la dosis (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Insuficiencia hepática: No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de TARCEVA^® en pacientes con insuficiencia hepática. Erlotinib se elimina por metabolismo hepático y excreción biliar. Por tanto, se debe proceder?con cuidado cuando se administre TARCEVA^® a pacientes con insuficiencia hepática (véase Farmacocinética).

Insuficiencia renal: No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de TARCEVA^® en pacientes con insuficiencia renal (véase Farmacocinética).

Niños: No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de TARCEVA^® en pacientes menores de 18 años.

Cuando sea necesario el ajuste de la dosis, se recomienda reducirla en fracciones de 50 mg (véase Precauciones generales).

Carcinoma pancreático: La dosis diaria recomendada de TARCEVA^® es de 100 mg, tomados al menos una hora antes o dos horas después de una comida junto con gemcitabina (revise el instructivo de la gemcitibina en la indicación carcinoma pancreático).

Se han tolerado dosis orales únicas de TARCEVA^® de hasta 1,000 mg en sujetos sanos y hasta 1,600 mg en pacientes con cáncer. La administración repetida dos veces al día de dosis de 200 mg en sujetos sanos se toleró mal tras sólo unos días de administración. Según los datos de estos estudios, se pueden producir acontecimientos adversos graves, como diarrea, erupciones y posiblemente elevación de las transaminasas hepáticas, con dosis superiores a 150?mg. Si se sospecha una sobredosis, se debe interrumpir la administración de TARCEVA^® e instaurar un tratamiento sintomático.

Caja con 30 Comprimidos de 25 mg.

Caja con 30 Comprimidos de 100 mg.

Caja con 30 Comprimidos de 150 mg.

Consérvese el frasco bien tapado a temperatura ambiente a menos de 30 °C y en lugar seco.

No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.
No se use durante el embarazo y la lactancia.
Literatura exclusiva para médicos.

Para información bibliográfica, comuníquese a nuestro Centro de Información Médica, Tel. (01)(55) 5258-5099 y 01-800-0076-243, o mexico.info@roche.com

Hecho en Estados Unidos por:

Schwarz Pharma Manufacturing, Inc. Estados Unidos

Bajo licencia de:

F. Hoffmann-La Roche, S.A.

Acondicionado y distribuido por:

PRODUCTOS ROCHE, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 165M2006, SSA IV

BEAR-06350122070078/RM2007

21 de Febrero 2007.