Diccionario de Especialidades Farmacéuticas.

Definición de Medicinas, Substancias Activas, Presentación e Indicaciones


INVIRASE


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INVIRASE 

Comprimidos

SAQUINAVIR

DESCRIPCION:
INVIRASE. Antirretroviral. Comprimidos. ROCHE


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada COMPRIMIDO contiene:
Mesilato de saquinavir
equivalente a...................... 500 mg
de saquinavir
Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS
INVIRASE® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos infectados por el VIH-1. INVIRASE® siempre debe administrarse en asociación con ritonavir y otros fármacos antirretrovirales.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: La proteasa del VIH es la enzima encargada de escindir las proteínas precursoras del virus en las células infectadas, lo cual constituye un paso esencial para la creación de nuevas partículas virales íntegras e infecciosas. Dichas proteínas precursoras contienen un lugar específico de escisión, reconocido únicamente por las proteasas de VIH y proteasas virales estrechamente relacionadas. El saquinavir es una sustancia de estructura seudopeptídica muy simi­lar a la de los puntos de escisión sobre los que actúan estas proteasas virales. Como resultado de ello, el saquinavir se fija íntimamente a los lugares activos de la proteasa del VIH-1 y del VIH-2, y se comporta in vitro como un inhibidor reversible y selectivo, con un grado de afinidad por las proteasas humanas unas 50,000 veces menor.

Actividad antiviral in vitro: A diferencia de los análogos nucleosídicos, como la zidovudina, el saquinavir actúa directamente sobre su enzima viral diana. Dado que no requiere activación metabólica, su potencial de acción se extiende también a las células inactivas o en reposo. El saquinavir es activo en concentraciones nanomolares en líneas linfoblastoides y monocíticas, así como en cultivos primarios de linfocitos y monocitos infectados por cepas de laboratorio o cepas clínicas del VIH-1. Según los ensayos realizados con cultivos celulares, el saquinavir posee efectos anti-VIH-1 aditivos o sinérgicos cuando se asocia en biterapia o triterapia a diversos inhibidores de la transcriptasa inversa (por ejemplo, zidovudina, zalcitabina, didanosina, lamivudina, estavudina, nevirapina), sin que aumente su citotoxicidad. En biterapia con lopinavir, tiene claros efectos sinérgicos.

Potencial de resistencia y resistencia cruzada al saquinavir:

Resistencia: Mediante pases in vitro con concentraciones crecientes de saquinavir, se han seleccionado cepas del VIH con sensibilidad reducida. El análisis de la secuencia de aminoácidos de la proteasa en estas cepas virales ha permitido poner de manifiesto sustituciones aminoacídicas en las posiciones 48 (glicina por valina = G48V) y 90 (leucina por metionina = L90M). La sustitución 48V reduce la capacidad de replicación del VIH-1. También se registraron con diversa pero menor frecuencia otras mutaciones accesorias después de producirse cambios en las posiciones 48 y/o 90 del gen de la proteasa.

En los estudios clínicos se han investigado tanto los cambios de la sensibilidad viral al fármaco en cultivos celulares (resistencia fenotípica) como los cambios en la secuencia aminoacídica de la proteasa (resistencia genotípica). En los pacientes tratados con saquinavir que presentan cepas víricas resistentes se han descrito dos sustituciones particulares de la proteasa vírica: L90M y G48V (la primera es la forma predominante; rara vez se hallan simultáneamente ambas). La incidencia global de resistencia genotípica al cabo de un año en un grupo de pacientes de un estudio en fase I/II, tratados conjuntamente con análogos nucleosídicos (zalcitabina, zidovudina o ambas), fue del 38% (15 de 39 pacientes).

En los estudios clínicos de fase III NV14526 y SV 14604, la incidencia de la mutación L90M fue del 20% en los pacientes tratados con saquinavir y zalcitabina (con o sin zidovudina) durante 1 año. La incidencia de la mutación G48V fue del 2-3% al cabo de 24 semanas (2/81 personas) y después de 48 semanas (2/75 personas). En los pacientes tratados sólo con INVIRASE®, estas mutaciones parecieron asociarse a la recidiva virológica (12/13 personas). Sin embargo, una minoría de los pacientes tratados con INVIRASE® junto con didanosina y en recidiva virológica presentaban estas sustituciones (6/20 personas).

Se ha comprobado que los virus con sustituciones asociadas a resistencia que comprendían la 48V y la 90M, seleccionados durante el tratamiento prolongado con INVIRASE®, presentan disminuciones modestas de la sensibilidad al saquinavir.

En un estudio, 24 cepas clínicas de virus con una o ambas sustituciones 48V y/o 90M después del tratamiento con INVIRASE® presentaban una reducción de la sensibilidad (aumento de la CI50) cuya media geométrica era de 7,3 veces en relación con los valores ­basales (extremos: 1,2 y 97 veces). Por otro lado, después de una mediana de 112 semanas de administración de INVIRASE® (ACTG 333), en 71 de los 76 sujetos infectados de un estudio se registró una Cl50 < 50 nM, a pesar de que 52 de ellos portaban virus con una o ambas sustituciones L90M y G48V.

Resistencia cruzada a otros antirretrovirales: No es probable que se produzca resistencia cruzada entre el saquinavir y los inhibidores de la transcriptasa inversa, puesto que las enzimas sobre las que actúan son distintas.

Las cepas virales resistentes a la zidovudina son sensibles al saquinavir; y viceversa, las cepas virales resistentes al saquinavir son sensibles a la zidovudina. En un estudio de sensibilidad viral a los inhibidores de la proteasa saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir y amprenavir, se analizaron 41 cepas virales aisladas en 37 pacientes al cabo de 20-147 semanas de tratamiento con INVIRASE® (asociado o no a inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa). En 22 de 41 (54%) cepas se observó resistencia al saquinavir. De ellas, en 6 (27%) no se apreció resistencia cruzada con otros inhibidores de la proteasa, mientras que en 4 (18%) se demostró resistencia cruzada amplia. Las restantes, 12 de 22 (55%), mantuvieron su actividad contra el menos otro inhibidor de la proteasa.

Hasta la fecha no se ha detectado resistencia cruzada con lopinavir en cepas clínicas, pero en cepas de laboratorio con sustituciones en los residuos 10, 84 y 90 ó 10, 48, 82 y 90 no se ha observado ninguna reducción significativa de la sensibilidad al lopinavir.

El tratamiento con saquinavir se ha acompañado de un patrón de mutaciones claro y constante.

Resistencia cruzada de otros inhibidores de la proteasa: Los sujetos con una elevada resistencia a otros inhibidores de la proteasa no necesariamente presentan resistencia cruzada al saquinavir. En un estudio, las cepas aisladas en 19 de 20 sujetos con resistencia al indinavir mantuvieron una Cl95 < 1,000 nM frente al saquinavir. De igual modo, se ha realizado un número limitado de estudios de clones moleculares con mutaciones de resistencia asociadas al ritonavir, el nelfinavir o el amprenavir, revelando los resultados una resistencia significativa a estos inhibidores de la proteasa, pero no al saquinavir.

Ahora bien, el tratamiento intensivo con inhibidores de la proteasa tras un ­fracaso terapéutico puede conducir a una amplia resistencia cruzada en un proceso dinámico complejo.

Hipersusceptibilidad de virus mutantes: Se ha descrito hipersusceptibilidad de algunos virus resistentes a la inhibición con saquinavir, por ejemplo, en presencia de la sustitución 30N (con o sin sustituciones adicionales en los residuos 46, 71 ó 88). Lo mismo se ha observado en complejos de sustituciones con resistencia al amprenavir, incluida la 50V en presencia o ausencia de 46I y 47V. Y recientemente se ha comprobado que una alta proporción de virus con sustituciones en el residuo 82 mantienen sensibilidad (37%) o presentan una actividad incrementada (8%) al saquinavir. No se conoce aún la importancia clínica de la hipersensibilidad al saquinavir.

Eficacia/estudios clínicos: Se han evaluado los efectos del saquinavir asociado a la zalcitabina (con o sin zidovudina) sobre el desenlace clínico y los marcadores biológicos (recuento de linfocitos CD4 y ARN plasmático) en pacientes infectados por el VIH-1, con o sin tratamiento antirretroviral previo. En un amplio estu­dio clínico abierto y aleatorizado (máx Cmín 1), llevado a cabo en pacientes adultos infectados por el VIH-1, se estudiaron los efectos de Fortovase® (1,000 mg) en combinación con ritonavir (100 mg) administrado dos veces al día.

En un estudio (NV14256), efectuado con pacientes previamente tratados con zidovudina (CD4 ³ 50, £ 300 cels/mm3), el tiempo hasta la aparición de la primera enfermedad definitoria de SIDA o de muerte fue mayor en los pacientes tratados con saquinavir y zalcitabina que en quienes recibieron sólo zalcitabina.

Con la biterapia disminuyó en un 53% el riesgo de que un paciente falleciera o presentara una enfermedad definitoria de SIDA; en cuanto al riesgo de muerte, la biterapia consiguió reducirlo en un 72%. Estas cifras corresponden a una reducción de la tasa de enfermedades definitoria de SIDA o muerte del 29.4% a un 16.0% durante un periodo de 18 meses; en cuanto al riesgo de muerte durante 18 meses, la tasa disminuyó del 8.6% al 4.1%.

En los tres grupos, la duración mediana del tratamiento fue de 11 a 13 meses, con un periodo mediano de seguimiento de 17 meses.

En este estudio, la cifra mediana basal de linfocitos CD4 para todos los grupos de tratamiento osciló entre 156 y 176 células por milímetro cúbico. El cambio medio con respecto a los valores basales a lo largo de 16 semanas (DAVG16) con saquinavir y zalcitabina fue de +26/mm3 para los linfocitos CD4 y de -0.6 log10 para el número de copias de ARN por ml de plasma. El mayor aumento de la cifra de linfocitos CD4 fue de 47/mm3, en la 16a. semana. La reducción máxima de la viremia fue de 0.7 log10 copias/ml, en la 12a. semana.

En el estudio de fase III SV14604, de diseño aleatorizado, multicéntrico paralelo y doble ciego, se compararon la biterapia con zidovudina y zalcitabina, la biterapia con saquinavir y zidovudina, y la triterapia con saquinavir, zidovudina y zalcitabina en pacientes infectados por el VIH con escaso o nulo tratamiento antirretroviral previo. Se suspendió prematuramente un cuarto grupo terapéutico con zidovudina en monoterapia; los pacientes inicialmente incluidos en él fueron modifi­cados para recibir triterapia con saquinavir, zidovudina y zalcitabina, y constituyeron un grupo con triterapia "tardía".

En total, 3,485 pacientes recibieron tratamiento y disponían de datos de seguimiento (población con intención a tratar). Las cifras medianas basales de linfocitos CD4 en los tres grupos terapéuticos oscilaban entre 199-204/mm3, y los valores medianos basales de copias de ARN del VIH por ml de plasma fueron de 5.0-5.1 log10. La duración mediana del tratamiento fue de 14 meses, con un periodo mediano de seguimiento para enfermedades definitorias de SIDA o muerte en torno a los 17 meses.

La progresión hasta la primera enfermedad definitoria de SIDA o muerte fue significativamente menor entre los pacientes con triterapia (76 casos, frente a los 142 registrados en el grupo con zidovudina y zalcitabina; p = 0,0001). Una comparación exploradora entre el grupo con triterapia "inicial" y el grupo con triterapia "tardía" puso de manifiesto la superioridad de la triterapia inicial con saquinavir (76 casos de enfermedad definitoria de SIDA o muerte, frente a 116 en el grupo con zidovudina inicial y triterapia tardía; p = 0,001).

El aumento del número de linfocitos CD4 fue mayor entre los pacientes tratados con triterapia (mediana del aumento máximo con respecto a los valores basales: 71 células/mm3) que en los que recibieron biterapia con zidovudina y zalcitabina (40 células/mm3). De forma similar, la disminución de la viremia fue mayor en el grupo con triterapia (mediana del descenso máximo con respecto a los valores basales de copias de ARN del VIH por ml: 1.5 log10) que en el tratado con zidovudina y zalcitabina (1.1 log10).

Tanto para el recuento de linfocitos CD4 como para la viremia, las comparaciones durante las 48 semanas de seguimiento entre el grupo con triterapia y el grupo con zidovudina + zalcitabina alcanzaron significación estadística (p = 0,0001).

Con INVIRASE® en monoterapia únicamente se ha demostrado actividad antiviral escasa y pasajera. Por lo tanto, INVIRASE® debe asociarse siempre a otros antirretrovirales.

En el estudio máx Cmín 1, la seguridad toxicológica y la eficacia de Fortovase/ritonavir en dosis de 1,000/100 mg dos veces al día administrados con 2 NRTI/NNRTI se compararon con las de indinavir/ritonavir en dosis de 800/100 mg dos veces al día junto con 2 NRTI/NNRTI. En el grupo tratado con saquinavir/ritonavir, la mediana basal del recuento de linfocitos CD4 era de 272 por mm3, y la mediana basal de copias de ARN del VIH por ml de plasma, de 4.0 log10 en el grupo tratado con indinavir/ritonavir, la mediana basal del recuento de linfocitos CD4 era de 280 por mm3, y la mediana basal de copias de ARN del VIH por ml de plasma, de 3.9 log10.

Después de 48 semanas, el aumento de la cifra de linfocitos CD4 era de 85 y 73 por mm3 en los grupos de saquinavir e indinavir respectivamente. Al realizar el análisis por intención de tratar (cambio = fracaso) en la 48a. semana, la proporción de pacientes con una viremia por debajo del límite de detección (< 400 copias/ml) era del 69% (n = 102) en el grupo con saquinavir frente al 53% en le grupo con indinavir.

En el estudio máx Cmín2, la seguridad toxicológica y la eficacia de Fortovase/ritonavir en dosis de 1,000/100 mg dos veces al día administrados junto con 2 NRTI/NNRTI se compararon con las de lopinavir/ritonavir en dosis de 400/100 mg dos veces al día junto con 2 NRTI/NNRTI en más de 324 sujetos. En el grupo tratado con saquinavir/ritonavir, la mediana basal del recuento de linfocitos CD4 era de 241 por mm3, y la mediana basal de copias de ARN del VIH por ml de plasma, de 4.4 log10. En el grupo tratado con lopinavir/ritonavir, la mediana basal del recuento de linfocitos CD4 era de 239 por mm3 y la mediana basal de copias de ARN del VIH por ml de plasma, de 4.6 log10. A las 48 semanas, la proporción de sujetos con una viremia por debajo del límite de detección (< 50 copias/ml) era del 53% (n = 161) en el grupo con saquinavir frente al 60% (n = 163) en el grupo con lopinavir al realizar el análisis por intención de tratar (cambio = fracaso), mientras que en el análisis en tratamiento (p = no significativo en ambas comparaciones) la proporción de sujetos con una viremia por debajo del límite de detección era del 74% (n = 114) en el grupo con saquinavir frente al 70% (n = 141) en el grupo con lopinavir. La combinación de saquinavir y ritonavir puso de manifiesto una actividad virológica comparable a la del grupo con lopinavir y ritonavir cuando el cambio del tratamiento asignado se contabilizó como fracaso terapéutico. En el transcurso de 48 semanas se observó una fuerte respuesta inmunológica similar en ambos grupos, con un aumento mediano del recuento de linfocitos CD4 de 106 por mm3 en el grupo con lopinavir/ritonavir y de 110 por mm3 en el grupo con saquinavir/ritonavir. No se observaron diferencias en la incidencia de aconte­cimientos adversos de grado 3 y 4 entre ambos grupos.

Farmacocinética:

Absorción, biodisponibilidad y efecto de los alimentos: En voluntarios sanos, el grado de absorción (determinado a partir del ABC) tras una dosis oral de 600 mg de saquinavir aumentó de 24 ng•h/ml (CV = 33%) en ayunas a 161 ng•h/ml (CV = 35%) cuando el saquinavir se administraba tras un desayuno copioso (48 g de proteínas, 60 g de hidratos de carbono, 57 g de grasas; 1,006 kcal).

En presencia de alimentos aumentaron también el Tmáx (tiempo transcurrido hasta la concentración plasmática máxima), de 2.4 a 3.8 horas, y, sobre todo, la Cmáx (concentración plasmática máxima), de 3.0 a 35.5 ng/ml. Se ha demostrado que el efecto de los alimentos persiste hasta 2 horas. Por lo tanto, INVIRASE® debe administrarse en las dos horas siguientes a una ­comida.

En promedio, la biodisponibilidad absoluta fue del 4% (intervalo: 1%-9%) en 8 voluntarios sanos que recibieron una sola dosis de 600 mg (3 cápsulas de 200 mg) de saquinavir tras un desayuno copioso. Esta escasa biodisponibilidad se distribuye a la asociación de una absorción incompleta y un notable metabolismo de primer paso hepático.

Se ha demostrado que el pH ­gástrico apenas influye en el notable aumento de la biodisponibilidad cuando INVIRASE® se administra con los alimentos.

Tras dosis orales múltiples (25-600 mg tres veces al día) en presencia de alimentos, el aumento de la exposi­ción al fármaco (50 veces mayor) fue más que proporcio­nal con respecto al aumento de la dosis (24 veces mayor). Tras la administración de dosis múltiples (600 mg tres veces al día) a pacientes seropositivos, el ABC en equilibrio fue 2.5 veces mayor (IC del 95%: 1.6-3.8) que la observada tras una sola dosis.

En los pacientes seropositivos a los que se administraron tres dosis diarias de 600 mg de saquinavir con instrucciones de tomarlas después de las comidas, el ABC y la Cmáx de saquinavir eran el doble de las obtenidas en los voluntarios sanos sometidos a idéntica pauta terapéutica (véase Tabla 1).






En los pacientes infectados por VIH, Fortovase® o INVIRASE® en combinación con ritonavir en dosis de 400/400 mg dos veces al día o 1,000/100 mg dos veces al día proporcionan durante periodos superiores a 24 horas exposiciones sistémicas al saquinavir, similares o mayores que las obtenidas con dosis de 1,200 mg de Fortovase tres veces al día (véase Tabla 2).






No se han observado diferencias en cuanto a absorción gastrointestinal entre los seropositivos con diarrea y sin ella; tampoco la administración de saquinavir afectó a esta variable.

El saquinavir actúa de sustrato del transportador MDR1 (glucoproteína P).

Se ha demostrado la bioequivalencia de INVIRASE® FCT (comprimidos de 500 mg) e INVIRASE® HCG (cápsulas de gelatina dura de 200 mg) en 94 voluntarios sanos de ambos sexos que recibieron 1,000 mg (2 x 500 mg) de INVIRASE® FCT o (5 x 200 mg) de INVIRASE® HC con alimentos en combinación con 100 mg de ritonavir dos veces al día. Se estimó que el cociente de ­exposición media del saquinavir era de 1.10 para el ABC0-¥ y de 1.19 para la Cmáx, con un intervalo de confianza del 90% de 1.04-1.16 y 1.14-1.25, respectivamente.

Distribución: El saquinavir se distribuye ampliamente en los tejidos. Tras la administración intravenosa de una dosis de 12 mg de saquinavir, el volumen de distribución en equilibrio era de 700 L (CV: 39%). El grado de unión del saquinavir a las proteínas plasmáticas es alto (98% aproximadamente) e independiente de la concentración desde los 15 hasta los 700 ng/ml. En dos pacientes tratados con tres dosis diarias de 600 mg de INVIRASE®, las concentraciones de saquinavir en el líquido cefalorraquídeo fueron insignificantes en comparación con las correspondientes concentraciones plasmáticas.

Metabolismo: Estudios in vitro con microsomas de hígado humano han revelado que el metabolismo del saquinavir está mediada por el sistema del citocromo P-450, siendo la isoenzima específica CYP3A4 responsable de más del 90% del metabolismo hepático. Según los estudios in vitro, el saquinavir se metaboliza rápidamente a diversos compuestos inactivos monohidroxilados y dihidroxilados. Tras la administración intravenosa, el 66% del saquinavir circulante se encontraba en forma inalterada, y el resto, en forma de metabolitos. Estos resultados parecen indicar que el saquinavir sufre un considerable metabolismo de primer paso hepático.

La depuración sistémica de saquinavir es elevada (1.14 l/h/kg; CV: 12%), ligeramente superior al flujo plasmático hepático; esta depuración es constante tras la administración intravenosa de 6, 36 y 72 mg de saquinavir. El tiempo medio de permanencia del saquinavir fue de 7 horas.

Eliminación: En un estudio de balance de masas con 600 mg de saquinavir marcado con 14C (n = 8), el 88% de la radiactividad administrada por vía oral se recuperó en las heces durante los 4 primeros días, y sólo el 1% en la orina.

En otros cuatro sujetos, tras la administración intravenosa de 10.5 mg de saquinavir radiomarcado con 14C, el 81% de la radiactividad administrada se eliminó por las heces durante los primeros 4 días, y el 3% por la orina.

En los estudios de balance de masas tras administración oral, el 13% del saquinavir plasmático circulante se encontraba en forma inalterada, y el resto, en forma de metabolitos.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia renal o hepática: No se han realizado estudios farmacocinéticos de INVIRASE® en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Efectos del género, raza y edad: No se observó ningún efecto en función del género sobre la farmacocinética de las cápsulas de 200 mg de INVIRASE® administradas como dosis única de 600 mg en 71 voluntarios sanos. En el estudio comparativo de bioequivalencia con los comprimidos de 500 mg y las cápsulas de 200 mg de INVIRASE® en combinación con ritonavir, se observó una diferencia en función del género: las mujeres presentaron exposiciones al saquinavir mayores que las de los hombres (ABC: 56%; Cmáx: 26%). No se observaron indicios de que la edad o el peso corporal pudieran explicar esta diferencia en función del género. Con la pauta aprobada, no se han notificado diferencias clínicamente significativas de seguridad y eficacia entre los hombres y las mujeres. El tratamiento de pacientes masculinos y femeninos con 1,000 mg/100 mg de saquinavir/ritonavir dos veces al día se considera seguro y eficaz.

No se ha determinado la influencia de la raza en la farmacocinética de INVIRASE®.

No se han estudiado las características farmacocinéticas de INVIRASE® en ancianos (> 65 años) ni en niños (< 16 años) (véase Precauciones generales).


CONTRAINDICACIONES
INVIRASE® reforzado está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a saquinavir, ritonavir o a cualquier otro componente de las cápsulas o de los comprimidos. INVIRASE® reforzado no debe administrarse junto con fármacos con los que podría interactuar y provocar efectos secundarios potencialmente mortales. En la tabla 3 se recogen los fármacos que no deben administrarse con INVIRASE® reforzado (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).




INVIRASE® reforzado con ritonavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (véase Precauciones generales).

PRECAUCIONES GENERALES

Aspectos que deben considerarse al empezar el tratamiento con INVIRASE®: INVIRASE® no debe administrarse sin ritonavir (no reforzado). INVIRASE® siempre debe administrarse en asociación con ritonavir (reforzado) (véase Dosis y vía de administración).

Los pacientes deben saber que el saquinavir no cura la infección por el VIH, de modo que se pueden seguir presentando enfermedades asociadas a la infección avanzada por el VIH, como las infecciones oportunistas. Los pacientes también deben saber que podrían experimentar efectos no deseados asociados a la medicación administrada en forma simultánea.

Insuficiencia hepática: En caso de insuficiencia hepática leve, no es necesario realizar ningún ajuste previo de la dosis recomendada (véase Dosis y vía de administración). Dado que no se ha estudiado el uso de INVIRASE® (reforzado o no reforzado) en pacientes con insuficiencia hepática moderada, se recomienda extremar las precauciones en tales casos, pues podría aumentar la concentración de saquinavir o elevar las enzimas hepáticas (véase Dosis y vía de administración). En pacientes con hepatitis B o C subyacente, cirrosis, alcoholismo crónico u otras alteraciones hepáticas, se han descrito casos de empeoramiento de la hepatopatía y aparición de hipertensión portal tras comenzar el tratamiento con saquinavir. Entre los síntomas asociados se cuentan los siguientes: ictericia, ascitis, edema y, en ocasiones, várices esofágicas. Varios de estos pacientes fallecieron. No se ha determinado una relación causal entre el tratamiento con saquinavir y la aparición de hipertensión portal (véase Contraindicaciones). Debe considerarse la conveniencia de aumentar la vigilancia de signos y síntomas de hepatotoxicidad.

Insuficiencia renal: La depuración renal es la vía de eliminación menos importante, la principal vía de metabolismo y excreción para saquinavir es la hepática. Por lo tanto no se requiere ajustar la dosis inicial en los pacientes con insuficiencia renal. Ahora bien, ya que no se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal grave, se recomienda tener precaución en tales casos.

Niños y ancianos: No se han determinado la seguridad y la eficacia de saquinavir en los niños y adolescentes menores de 16 años infectados por el VIH. La información sobre fortovase no reforzado en niños es limitada y ninguna en niños tratados con INVIRASE® no reforzado. Debido a que los niveles plasmáticos de saquinavir son significativamente inferiores en los ­niños en comparación con los adultos no deben usarse fortovase no reforzado ni invirase no reforzado en niños.

La combinación de Fortovase® (50 mg/kg dos veces al día) administrado con nelfinavir o ritonavir en niños, incrementa considerablemente la exposición al saquinavir y cuando es combinado con ritonavir, la exposición al saquinavir podría superar más de dos veces la obtenida en adultos con 1,200 mg de Fortovase® tres veces al día.

La experiencia con personas mayores de 60 años es escasa.

Intolerancia a la lactosa: Cada cápsula contiene 63.3 mg de lactosa (anhidra) y cada comprimido contiene 38.5 mg de lactosa (nonohidrato). Pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactosa de los lapones (Lapp lactasa) o malabsorción de glucosa-galactosa (trastorno autonómico recesivo) no deben tomar estos medicamentos.

Hemofilia: Se ha descrito un aumento de las hemorragias (por ejemplo, hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis) en hemofílicos de tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. A algunos pacientes se les administró factor VIII. En más de la mitad de los casos notificados, el tratamiento con los inhibidores de la proteasa no se suspendió o pudo reiniciarse tras una interrupción pasajera. Se ha invocado una posible rela­ción causal, aunque todavía se desconoce cuál pueda ser el mecanismo de acción. Así pues, se debe informar a los hemofílicos sobre la posibilidad de que aumenten las hemorragias.

Diabetes mellitus e hiperglucemia: Se han descrito casos de diabetes mellitus de aparición reciente, hiperglucemia o reagudización de una diabetes preexistente en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos de ellos, la hiperglucemia era grave y en ocasiones se asoció a cetoacidosis. Muchos pacientes presentaban condiciones médicas confusas, algunas de las cuales requerían tratamiento con fármacos que se han asociado al desarrollo de diabetes mellitus o de hiperglucemia. No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con inhibidores de la protea­sa y la aparición de hiperglucemia o diabetes mellitus.

Redistribución del tejido adiposo: En los pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada, se ha observado redistribución y acumulación del tejido adiposo corporal, consistente en obesidad central, aumento del tejido adiposo dorsocervical (joroba de búfalo), emaciación periférica, hipertrofia de las mamas y "aspecto cushingoide". También se ha asociado a anomalías metabólicas, como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia. La gravedad de estos trastornos metabólicos varía dentro de cada uno de los tres grupos de antirretrovirales y entre ellos (inhibidores de la proteasa, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa [NRTI] e inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa [NNRTI]). El mayor riesgo de lipodistrofia se ha asociado a edad avanzada, una larga duración del tratamiento antirretroviral, el uso de estavudina, la hipertrigliceridemia e hiperlactemia. La exploración clínica debe incluir la evaluación de los signos físicos de redis­tribución del tejido adiposo. Se aconseja vigilar la lipide­mia y la glucemia. En caso de alteraciones ­metabólicas, debe considerarse la posibilidad de cambiar el tratamiento antirretroviral o administrar un tratamiento específico corrector de las mismas (por ejemplo, con hipolipemiantes). En la actualidad, se desconocen los mecanismos de estos fenómenos y de las consecuencias a largo plazo, incluido el aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas durante el tratamiento con INVIRASE®. No existen pruebas de que INVIRASE® pueda alterar la capacidad del paciente para conducir vehículos o manejar máquinas, sin embargo, deben tenerse en cuenta los acontecimientos adversos de INVIRASE® (véase Reacciones secundarias y adversas).


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
De los estudios realizados con anima­les de experimentación no se desprende ningún efecto nocivo, directo o indirecto, sobre el desarrollo embrio­na­rio o fetal, la evolución del embarazo o el desarrollo perinatal o posnatal. La experiencia clínica con mujeres embarazadas es reducida. Por consiguiente, sólo se debe utilizar saquinavir durante el embarazo cuando los beneficios esperados justifiquen el riesgo potencial para el feto.

No hay datos clínicos ni preclínicos sobre el paso del saquinavir a la leche materna. Dado que es imposible valorar las posibles reacciones adversas del saquinavir en los lactantes, debe suspenderse la lactancia materna antes de administrar saquinavir a la madre. Los especialistas recomiendan que las mujeres infectadas por el VIH no amamanten a sus hijos en ninguna circunstancia, con el fin de evitar la transmisión del virus.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

Ensayos clínicos con cápsulas de INVIRASE® no reforzado en monoterapia: Los efectos secundarios notificados con mayor frecuencia entre los pacientes tratados con INVIRASE® en monoterapia (600 mg tres veces al día) en los estudios clínicos (excluyendo los asociados al uso combinado con la zalcitabina o la zidovudina), han sido diarrea, molestias abdominales y náusea.

Los efectos adversos indicados a continuación corresponden a un estudio clínico principal que incluía un grupo de pacientes tratados con INVIRASE® en monoterapia (600 mg tres veces al día) (n = 327). Se consignan las reacciones adversas (leves, moderadas o graves) con una incidencia superior al 2% y consideradas por el investigador cuanto menos remotamente relacionadas con el saquinavir:

Piel y faneras: Exantema (5%), prurito 83%).

Sistema nervioso central y periférico: Cefalea (8%), neuropatía periférica (8%), entumecimiento de las extremidades (6%), parestesias (5%) y mareo (2%).

Aparato digestivo: Diarrea (17%), náusea (8%), úlceras bucales (6%), molestias abdominales (4%), vómito (3%), dolor abdominal (3%), flatulencia (2%).

Reacciones generales: Fatiga (4%), astenia (2%), fiebre (2%).

Aparato locomotor: Dolor (3%).

El saquinavir no modifica ni incrementa la toxicidad de la zalcitabina y la zidovudina cuando se administran en forma combinada.

Reacciones adversas graves al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento en ensayos clínicos con cápsulas de INVIRASE® no reforzado en monoterapia.

A continuación se consignan los efectos adversos graves al menos posiblemente relacionados con el uso de INVIRASE®, notificados en los ensayos clínicos con una frecuencia inferior al 2% y no mencionados en la lista anterior: confusión, ataxia y debilidad; leucemia mielo­blás­tica; anemia hemolítica; intento de suicidio; ­síndrome de Stevens-Johnson; reacción cutánea grave asociada a elevación de las pruebas funcionales hepáticas; trombocitopenia y hemorragia endocraneal; reagudización de una hepatopatía crónica con elevación de grado 4 de las pruebas funcionales hepáticas, ictericia, ascitis; fiebre de origen farmacológico; exantema ampolloso y poliartritis; nefrolitiasis; pancreatitis; oclusión intestinal; hipertensión portal; vasoconstricción periférica.

Estos efectos adversos corresponden a una base de datos con más de 6,000 pacientes, de los cuales más de 100 habían recibido tratamiento con saquinavir durante más de 2 años. La administración de saquinavir fue en monoterapia o en terapia combinada con una amplia gama de otros antirretrovirales (análogos nucleosídicos, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NNRTI) e inhibidores de la proteasa).

Para mayor exhaustividad, se indican también otras reacciones adversas producidas en los estudios ­clínicos con Fortovase®. Debe tenerse en cuenta, no obstante, que la biodisponibilidad de Fortovase® es superior a la de INVIRASE®, de modo que estos efectos secunda­rios no necesariamente son extrapolables a INVIRASE®.

Estudios clínicos con INVIRASE® reforzado en comprimidos: En un estudio en 28 voluntarios sanos sobre interacciones medicamentosas de la rifampicina en una dosis diaria de 600 mg e INVIRASE® en una dosis de 1,000 mg dos veces al día (INVIRASE® reforza­do con ritonavir), 11 de 17 voluntarios (65%) ­expuestos simultáneamente a la rifampicina e INVIRASE® reforzado con ritonavir desarrollaron toxicidad hepatocelular grave manifestada como elevación de las transaminasas hepáticas. En algunos sujetos, las transaminasas aumentaron hasta más de 20 veces el límite superior de la normalidad, lo que se acompañó de síntomas gastrointestinales como dolor abdominal, gastritis, náusea y vómito. Tras la retirada de los tres fármacos, los síntomas clínicos remitieron y se normalizaron los valores elevados de las transaminasas hepáticas.

Datos de farmacovigilancia tras la comercialización de INVIRASE® y Fortovase®: A continuación se indican todos los efectos secundarios (graves o no) registrados por notificación espontánea tras la comercialización de INVIRASE® y Fortovase®, no mencionados en ninguno de los apartados anteriores y para los que no cabe excluir una relación causal con el saquinavir:

Trastornos neurológicos: Somnolencia (muy rara vez), convulsiones (rara vez).

Trastornos inmunológicos: Reacciones alérgicas (muy rara vez).

Infecciones e infestaciones: Hepatitis (rara vez).

Trastornos cutáneos y subcutáneos: Redistribución/acumulación del tejido adiposo corporal (consistente en obesidad central, aumento del tejido adiposo cervical, emaciación periférica, hipertrofia de las mamas y "aspecto cushingoide") (rara vez) (véase Precauciones generales).

Trastornos del metabolismo y la nutrición: Diabetes mellitus o hiperglucemia, en ocasiones asociada a cetoacidosis (rara vez) (véase Precauciones ­generales).

Trastornos circulatorios: Se ha descrito aumento de las hemorragias (por ejemplo, hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis) en hemofílicos del tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa (rara vez) (véase Precauciones generales).

Otras reacciones adversas observadas tras la comercialización de INVIRASE® y Fortovase® son similares a las previamente observadas en los estudios clínicos.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
Se han realizado diversos estudios de interacciones farmacológicas con INVIRASE® y Fortovase®. Se presentan los resultados en primer lugar de los estudios con saquinavir no reforzado (unboosted) y después de los estudios realizados con la combinación de ritonavir y saquinavir.

Los estudios con INVIRASE® se muestran separadamente de los efectuados con Fortovase®.

Las observaciones realizadas en los estudios de interacciones con saquinavir no reforzado no son necesariamente representativas de los efectos apreciados con la combinación de saquinavir y ritonavir.

Además, cabe que los resultados obtenidos con Fortovase® no sean extrapolables a INVIRASE® y viceversa.

El metabolismo del saquinavir está mediado por el citocromo P-450; la isoenzima específica 3A4 es responsable del metabolismo hepático en 90%. El saquinavir actúa, además, de sustrato de la glucoproteína P. Por ello, los fármacos que comparten o modifican la isoenzima 3A4 pueden alterar también la farmacocinética del saquinavir. De igual modo, el saquinavir también podría alterar la farmacocinética de otros fármacos que actúen de sustratos para la CYP3A4 o la gp P.

El ritonavir puede afectar la farmacocinética de otros fármacos debido a que este es un potente inhibidor del sistema CYP3A4 y de la gp-P. Por ello, si se asocia saquinavir con ritonavir, deben considerarse los efectos potenciales del ritonavir sobre otros fármacos, que puedan resultar contraindicados como la flecainida y la propafenona (véase el resumen de las características del producto Norvir®).

Interacción con el ritonavir: La dosis recomendada es de 1,000 mg de INVIRASE® y 100 mg de ritonavir dos veces al día. Se ha comprobado que dosis superiores de ritonavir van acompañadas de una mayor incidencia de reacciones adversas. La concentración plasmática de saquinavir aumenta cuando éste se asocia al ritonavir. En algunos casos, la administración simultánea de saquinavir y ritonavir ha ocasionado efectos adversos graves, sobre todo cetoacidosis diabética y trastornos hepáticos, especialmente en hepatópatas.

Interacciones con rifampicina, rifabutina y efavirenz: Utilizado como único inhibidor de la proteasa (sin ritonavir) en asociación con otro tratamiento antirretroviral, INVIRASE® no reforzado no debe administrarse concomitantemente con rifabutina, rifampicina o efavirenz, pues ello provocaría una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de saquinavir. Son pocos los datos que respaldan el uso de saquinavir con rifampicina, rifabutina o efavirenz cuando se coadministra con ritonavir. La rifampicina no debe administrarse a pacientes en tratamiento con INVIRASE® reforzado con ritonavir como parte de un régimen antirretrovírico a causa del riesgo de toxicidad hepatocelular grave observada en un estudio de interacciones medicamentosas en voluntarios sanos (véase Contraindicaciones).

Interacción con Hypericum perforatum y cápsulas de ajo: Dado el riesgo de que disminuyan las concentraciones plasmáticas y el efecto clínico de saquina­vir, no deben tomarse productos con Hypericum perforatum (hipérico, corazoncillo, hierba de San Juan) ni cápsulas de ajo durante el tratamiento con INVIRASE® no reforzado.

Interacciones con los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa: Las concentraciones plasmáticas de inhibidores de la HMG-CoA-reductasa metabolizados principalmente a través de la isoenzima 3A4 del citocromo P-450 (por ejemplo, simvastatina y lovastatina) pueden aumentar si éstos se asocian a INVIRASE® reforzado). Dado que altas concentraciones de simvastatina y lovastatina pueden provocar ocasionalmente aconteci­mientos adversos graves como mialgia y rabdomiólisis, debe evitarse la combinación de INVIRASE® reforzado con estos dos fármacos (véase Contraindicaciones). También deben tomarse precauciones si INVIRASE® reforzado se coadministra con atorvastatina y cerivastatina, compuestos metabolizados en menor medida a través de la isoenzima 3A4 del citocromo P-450. En este caso, debería considerarse la posibilidad de administrar una dosis reducida de atorvastatina y cerivastatina. Se recomienda utilizar pravastatina o fluvastatina siempre que esté indicado un tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA-reductasa.

Anticonceptivos orales: Dado que la concentración de etinil-estradiol puede disminuir cuando se ­administra conjuntamente con INVIRASE® reforzado, la utilización de anticonceptivos orales estrogénicos exige adoptar métodos anticonceptivos anternativos o adicionales.

Inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTI):

Didanosina:

Saquinavir reforzado: Se han estudiado los efectos de una dosis única de 400 mg de didanosina en la farmacocinética del saquinavir en ocho sujetos sanos trata­dos con 1,600/100 mg diarios de Fortovase®/ritonavir durante 2 semanas. La didanosina redujo el ABC y la Cmáx del saquinavir en torno al 30% y el 25%, respectivamente, pero no influía básicamente en la Cmín del saquinavir. La importancia clínica de estos cambios es dudosa.

Saquinavir no reforzado: No se ha estudiado la interacción de la didanosina y el saquinavir cuando éste se administra sin ritonavir.

Tenofovir:

Saquinavir reforzado: La administración concomitante de tenofovir diproxil fumarato con INVIRASE®/ritonavir 1,000/100 mg no tiene efecto clínico significativo sobre la exposición de saquinavir. En 18 pacientes infectados por el VIH que recibieron tratamiento con INVIRASE®/ritonavir 1,000/100 mg dos veces al día y tenofovir diproxil fumarato 300 mg una vez al día, los valores del ABC y Cmáx de saquinavir fueron 1% y 7% menores que los observados con saquinavir/ritonavir solos. No se requieren ajustes en la dosis cuando se combina INVIRASE® reforzado con ritonavir y tenofovir diproxil fumarato.

Zalcitabina (asociada o no a zidovudina):

Saquinavir no reforzado: Se ha investigado en adultos el uso conjunto de INVIRASE® y zalcitabina, con y sin zidovudina. No se apreciaron cambios en la absorción, la distribución ni la eliminación de ninguno de los fármacos estudiados.

Saquinavir reforzado: No se han llevado a cabo estu­dios de interacción farmacocinética de estos fármacos combinados con INVIRASE® reforzado con ritonavir.

Inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NNRTI):

Delavirdina:

Saquinavir no reforzado: La administración simul­tá­nea de delavirdina e INVIRASE® se tradujo en un aumento del ABC de saquinavir del 348%. En la actualidad, son pocos los datos disponibles sobre la toxicidad de esta combinación, y no hay ninguno sobre su eficacia. En un pequeño estudio preliminar, se observaron elevaciones de las enzimas hepáticas en el 13% de los sujetos durante las primeras semanas de combinación con delavirdina y saquinavir (en el 6%, de grado 3 ó 4). Así pues, si se prescribe esta asociación farmacológica, deben vigilarse con frecuencia las pruebas funcionales hepáticas.

Saquinavir reforzado: No se ha estudiado la interacción farmacológica entre INVIRASE® reforzado con ritonavir y la delavirdina.

Efavirenz:

Saquinavir no reforzado: Tras la coadministración a 12 sujetos de efavirenz (600 mg) y Fortovase® (1,200 mg tres veces al día), disminuyeron el ABC y la Cmáx de saquinavir en 62% y 50%, respectivamente. La concentración de efavirenz también se redujo cerca de 10%, lo que no pareció revestir importancia clínica. Teniendo en cuenta estos resultados, saquinavir deberá asociarse con efavirenz sólo si las concentraciones plasmáticas de saquinavir aumentan al añadir otros antirretrovirales como ritonavir.

Saquinavir reforzado: En un estudio con 24 voluntarios sanos que recibieron Fortovase®/ritonavir/efavirenz en dosis de 1,600/200/600 mg al día, no se notificaron alteraciones clínicamente relevantes de las concentraciones de saquinavir y efavirenz. En otros dos estudios en pacientes infectados por el VIH se ­investigó el efecto de la administración concomitante de efavirenz. Bien con un tratamiento reforzado dos veces al día (1,000/100 mg de INVIRASE®/ritonavir dos veces al día) (n = 32), bien con un tratamiento reforzado una vez al día (1,200/100 mg de Fortovase®/ritonavir una vez al día) (n = 35). En ninguno de ambos estudios se observó una alteración clínicamente significativa de las concentraciones de saquinavir y efavirenz.

Nevirapina:

Saquinavir no reforzado: La administración simultánea de nevirapina e INVIRASE® dio lugar a un descenso del 24% en el ABC de saquinavir, sin alteración del ABC de nevirapina. Este descenso no parece clínicamente importante, por lo que no se considera necesario ajustar la dosis de ninguno de ambos fármacos.

Saquinavir reforzado: No se han realizado estudios de interacción entre INVIRASE® reforzado con ritonavir y nevirapina.

Inhibidores de la proteasa del VIH:

Fosamprenavir:

Saquinavir reforzado: La administración concomitante de fosamprenavir con INVIRASE®/ritonavir 1,000/100 mg no tiene efecto clínicamente significativo para la exposición de saquinavir. En 18 pacientes infectados por el VIH tratados con INVIRASE®/ritonavir 1,000/100 mg y fosamprenavir 700 mg dos veces al día, los valores del ABC y de la Cmáx fue 15% y 9% menores que las observadas con saquinavir/ritonavir solos. La Cmín de saquinavir se mantuvo por arriba de la concentración terapéutica efectiva (disminuyendo en un 24% de 508 a 386 ng/ml). No se requiere ajuste en la dosis cuando INVIRASE® reforzado con ritonavir se combina con fosamprenavir.

Indinavir:

Saquinavir no reforzado: La coadministración de indinavir (800 mg tres veces al día) y una dosis única de INVIRASE® o Fortovase® (600-1,200 mg) en seis voluntarios sanos se tradujo en un aumento de ABC0-24 del saquinavir de 4.6-7.2. Las concentraciones plasmáticas de indinavir no experimentaron cambios. En la actualidad, no se disponen de datos de toxicología y eficacia sobre esta asociación. No se considera necesario ajustar la dosis de ninguno de ambos fármacos ni se han determinado las dosis apropiadas para esta asociación.

Saquinavir reforzado: La administración de pequeñas dosis de ritonavir aumenta las concentraciones de indinavir y podría resultar en nefrolitiasis.

Lopinavir/ritonavir: Se han investigado los parámetros farmacocinéticos de saquinavir, ritonavir y lopinavir en los pacientes infectados por el VIH tratados con saquinavir cápsulas de gelatina blanda/ritonavir 1,000/100 mg dos veces al día en combinación con 2 ó 3 nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa (NRTIs) (n = 32) o saquinavir cápsulas de gelatina blanda 1,000 mg dos veces al día y la combinación fija de lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día (n = 45). Lopinavir no altera la farmacocinética de saquinavir reforzado. El ABC0-12 de saquinavir en estado estable fue de 15,130 y 16,977 ng•h/ml, Cmáx 2,410 y 2,330 ng/ml y Cmín 427 y 543 ng/ml en pacientes con y sin lopinavir, respectivamente. La exposición a ritonavir fue significativamente menor en los pacientes que tomaban lopinavir pero su eficacia como agente de refuerzo no se modificó. Las concentraciones de lopinavir no parecen afectarse cuando se combinan lopinavir/ritonavir y saquinavir, basados en la comparación histórica con lopinavir/ritonavir solos. No se requiere ajuste en la dosis cuando se combina INVIRASE® intensificado con ritonavir y lopinavir.

Nelfinavir:

Saquinavir no reforzado: Tras administrar a 14 pacien­tes infectados por el VIH una dosis única de 1,200 mg de Fortovase® en el cuarto día de un tratamiento con nelfinavir en dosis repetidas (tres dosis diarias de 750 mg), el ABC y la Cmáx de saquinavir fueron, respectivamente, 392% y 179% mayores que con saquinavir en monoterapia. Después de administrar a los mismos pacientes una dosis única de 750 mg de nelfinavir en el cuarto día de tratamiento con Fortovase® en dosis repetidas (tres dosis diarias de 1,200 mg), el ABC del nelfinavir fue 18% mayor que tras su administración en monoterapia; la Cmáx no varió. La cuadriterapia con Fortovase®, nelfinavir y dos ­inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa produjo una respuesta más duradera que la triterapia con cualquiera de los inhibidores  de la proteasa. La tolerabilidad de los regímenes fue, en general, buena. Ahora bien, la coadministración de nelfinavir y Fortovase® dio lugar a un aumento moderado de la incidencia de diarrea.

Saquinavir reforzado: No se han realizado estudios de interacción entre INVIRASE® reforzado con ritonavir y el nelfinavir.

Ritonavir: No se han observado cambios farmacocinéticos del ritonavir en voluntarios sanos tras la administración de saquinavir en dosis únicas o múltiples.

El ritonavir inhibe intensamente el metabolismo del saquinavir, lo que se traduce en un considerable aumento de las concentraciones plasmáticas de saquinavir. Los valores de ABC0-24 y Cmáx de saquinavir en estado de equilibrio en 10 pacientes tratados con INVIRASE® en dosis de 600 mg tres veces al día fueron, respectivamente, de 2,598 ng•h/ml y 197 ng/ml.

Con INVIRASE® en dosis de 1,000 mg dos veces al día asociado con 100 mg de ritonavir dos veces al día, las concentraciones plasmáticas de saquinavir en equilibrio (n = 24) fueron las siguientes: ABC0-24 = 29,214 ng•h/ml; Cmáx = 2,623 ng/ml, y Cmín = 371 ng/ml. En los pacientes infectados por el VIH, la biterapia con Fortovase® o INVIRASE® y ritonavir en dosis de 1,000/100 mg dos veces al día proporciona una exposición sistémica al saquinavir durante 24 horas similar o superior a la obtenida con 1,200 mg tres veces al día de Fortovase® en monoterapia (véase en Farmacocinética y farmacodinamia, Propiedades farmacocinéticas).

Inhibidor de la fusión del VIH:

Enfuvirtida:

Saquinavir reforzado: No se observó ninguna interacción clínicamente significativa en un estudio tras la administración a 12 pacientes infectados por el VIH de enfuvirtida junto con Fortovase®/ritonavir en dosis de 1,000/100 mg dos veces al día.

Saquinavir no reforzado: No se ha estudiado la interacción de la enfuvirtida y el saquinavir cuando éste se administra sin ritonavir.

Otros medicamentos:

Antiarrítmicos:

Bepridil, lidocaína sistémica y quinidina: En combinación con INVIRASE® reforzado con ritonavir, las con­cen­traciones de estos antiarrítmicos pueden incrementarse. En caso de administración conjunta de INVIRASE® reforzado con ritonavir y estos antiarrítmicos, han de tomarse precauciones y se recomienda vigilar la concentración terapéutica si es posible.

Anticoagulantes:

Warfarina: Las concentraciones de warfarina pueden verse alteradas. En caso de administración conjunta de warfarina e INVIRASE® reforzado con ritonavir, se recomienda vigilar el cociente normalizado internacional (INR).

Aniconvulsionantes:

Carbamazepina, fenobarbital y fenitoína: Estos productos inducen la actividad de la isoenzima CYP3A4 y podrían reducir la concentración de saquinavir si se administra INVIRASE® no reforzado. No se han realizado estudios de interacción entre INVIRASE®/ritonavir y estos productos.

Antidepresivos:

Antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, amitriptilina, imipramina): INVIRASE® reforzado con ritona­vir podría aumentar la concentración de los antidepresivos tricíclicos. Se recomienda vigilar la concentración terapéutica cuando se administren antidepresivos tricíclicos en asociación con INVIRASE® reforzado con ritonavir.

Nefazodona: Al inhibir la actividad de la isoenzima 3A4, la nefazodona podría incrementar la concentración de saquinavir.

En caso de administración conjunta de nefazodona y saquinavir, se recomienda vigilar la posible aparición de toxicidad al saquinavir.

Antihistamínicos:

Terfenadina, astemizol: La coadministración de terfenadina y Fortovase® no reforzado se traduce en un aumento de la exposición plasmática a la terfenadina (ABC) asociada con una prolongación del intervalo QTc. Por ello, la terfenadina está contraindicada en pacientes tratados con INVIRASE® reforzado con ritonavir. Ante la posibilidad de interacciones similares, INVIRASE® reforzado con ritonavir no debe administrarse junto con astemizol.

Antiinfecciosos:

Claritromicina:

Saquinavir no reforzado: Tras administrar simultáneamente a 12 voluntarios sanos claritromicina (500 mg dos veces al día) y saquinavir (1,200 mg tres veces al día), el ABC y la Cmáx de saquinavir en estado de equilibrio fueron, respectivamente, 177% y 187% mayores que los valores obtenidos con saquinavir en monoterapia. El ABC y la Cmáx de la claritromicina fueron aproximadamente 40% mayores que las de ésta en ­monoterapia. La administración simultánea de ambos fármacos durante un periodo limitado y en las dosis estudiadas no requiere ningún ajuste posológico.

Saquinavir reforzado: No se han realizado estudios de interacción entre INVIRASE® reforzado con ritonavir y la claritromicina.

Eritromicina:

Saquinavir no reforzado: Tras administrar simultáneamente eritromicina (250 mg cuatro veces al día) y Fortovase® (1,200 mg tres veces al día) a 22 pacientes infectados por el VIH, el ABC y la Cmáx de saquinavir en estado de equilibrio fueron, respectivamente, 99% y 106% mayores que los valores obtenidos con saquinavir en monoterapia. La coadministración de ambos fármacos no requiere ningún ajuste posológico.

Saquinavir reforzado: No se han realizado estudios de interacción entre INVIRASE® reforzado con ritonavir y la eritromicina.

Antibióticos estreptograminas como quinupristina y dalfopristina: Al inhibir la actividad de la isoenzima 3A4, podrían incrementar la concentración de saquinavir tras la administración de INVIRASE® reforzado con ritonavir. En caso de coadministrar estos productos con saquinavir, se recomienda vigilar la posible aparición de reacciones adversas al saquinavir.

Antifúngicos:

Ketoconazol:

Saquinavir no reforzado: Tras la administración simultánea de ketoconazol (una dosis diaria de 200 mg) e INVIRASE®, las concentraciones plasmáticas de saquinavir fueron 1.5 veces mayores, sin aumento de la semivida de eliminación ni de la velocidad de absorción. La farmacocinética del ketoconazol no se vio afectada por la administración simultánea de saquinavir en dosis de 600 mg tres veces al día. Cuando ambos medicamentos se administran conjuntamente en las dosis investigadas, ninguno de ellos requiere un ajuste posológico.

Saquinavir reforzado: No se han realizado estudios de interacción entre INVIRASE® reforzado con ritonavir y el ketoconazol.

Itraconazol:

Saquinavir no reforzado: Al igual que el ketoconazol, el itraconazol inhibe moderadamente la isoenzima 3A4 y puede causar una interacción de magnitud similar. Si se administra itraconazol junto con saquinavir, se recomienda vigilar la posible aparición de reacciones adversas al saquinavir.

Saquinavir reforzado: No se han realizado estudios de interacción entre INVIRASE® reforzado con ritonavir y el itraconazol.

Fluconazol/miconazol: El fluconazol y el miconazol, inhibidores de la isoenzima 3A4, pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de saquinavir. No se han llevado a acabo estudios específicos de interacción con ninguno de estos productos.

Antimicobacterianos:

Rifabutina:

Saquinavir no reforzado: La rifabutina  disminuye las concentraciones plasmáticas de saquinavir en 40%. No se deben administrar simultáneamente rifabutina e INVIRASE® no reforzado (véase Precauciones ­generales).

Saquinavir reforzado: La administración concomitante de 400 mg de rifabutina y 400 mg de INVIRASE®/ritonavir no tuvo un efecto clínico significativo sobre la exposición al saquinavir en 24 pacientes infectados por VIH.

Rifampicina:

Saquinavir no reforzado: Se ha demostrado que la rifampicina (una dosis diaria de 600 mg) disminuye en 80% las concentraciones plasmáticas de saquinavir. Dado que este efecto puede conducir a concentraciones subterapéuticas de saquinavir, no deben administrarse simultáneamente rifampicina e INVIRASE® no reforzado.

Saquinavir reforzado: En un estudio con 20 pacientes infectados por VIH y con tuberculosis que recibieron 1,600 mg de Fortovase® + 200 mg de ritonavir al día, se demostró que la rifampicina reduce el ABC de saquinavir en 50% aproximadamente. Sin embargo, las concentraciones observadas de saquinavir se mantenían por lo general dentro del intervalo terapéutico. En dos pacientes con VIH y tuberculosis tratados, bien con 1,000 mg de INVIRASE® + 100 mg de ritonavir dos veces al día y 450 mg diarios de rifampicina, bien con 400 mg de INVIRASE® + 400 mg de ritonavir dos veces al día y 600 mg diarios de rifampicina, las concentraciones de saquinavir se mantuvieron dentro del intervalo terapéutico. En un estudio de fase I aleatorizado, abierto y con dosis múltiples en 28 voluntarios sanos, 11 de 17 (65%) sujetos expuestos simultáneamente a 600 mg de rifampicina una vez al día y 1,000 mg de INVIRASE®/100 mg de ritonavir dos veces al día (INVIRASE® reforzado con ritonavir) desarrollaron toxicidad hepatocelular grave durante los 28 días del estudio. Por consiguiente, la rifampicina no debe administrarse concomitantemente a pacientes que estén tomando INVIRASE® reforzado con ritonavir como parte de un régimen antirretroviral (ART).

Benzodiazepinas:

Alprazolam, clorazepato, diazepam, flurazepam: Las concentraciones plasmáticas de estos productos pueden aumentar si se coadministran con INVIRASE® reforzado con ritonavir. Se recomienda supervisar estrechamente la aparición de efectos sedantes en los pacientes, puesto que podría ser necesario reducir la dosis de la sustancia benzodiazepínica.

Midazolam:

Saquinavir no reforzado: En un estudio cruzado y a doble ciego, tras la coadministración a 12 voluntarios sanos de midazolam en una dosis oral única de 7.5 mg después de 3 ó 5 días de tratamiento con Fortovase® (1,200 mg tres veces al día), la Cmáx y el ABC aumentaron 235% y 514%, respectivamente. El saquinavir aumentó la vida media de eliminación del midazolam oral de 4.3 a 10.9 horas, y la biodisponibilidad absoluta, del 41% al 90%. Los sujetos experimentaron una alteración de la psicomotricidad y un aumento de la sedación. Así pues, se recomienda reducir considerablemente la dosis oral de midazolam cuando se administre con saquinavir y extremar las precauciones cuando se asocien estos dos fármacos. Cuando se utilizó junto con midazolam por vía intravenosa (0.05 mg/kg), el saquinavir redujo el aclaramiento del midazolam en 56% y alargó su vida media de eliminación de 4.1 a 9.5 horas; sin embargo, sólo aumentaron las sensaciones subjetivas de los efectos farmacológicos. Por consi­guiente, el midazolam puede administrarse en ­inyección en bolo I.V. junto con INVIRASE®. En infusión de larga duración, se recomienda reducir a la mitad la dosis inicial de midazolam.

Saquinavir reforzado: No se han realizado estudios de interacción entre INVIRASE® reforzado con ritonavir y el midazolam.

Bloqueadores de los canales de calcio:

Felodipino, nifedipino, nicardipino, diltiazem, nimodipino, verapamilo, amlodipino, nisoldipino, isradipino: Las concentraciones de estos productos pueden aumentar si se administran con INVIRASE® reforzado con ritonavir. Deben tomarse precauciones y se recomienda realizar un seguimiento clínico de los pacientes.

Corticosteroides:

Dexametasona: Al inducir el sistema CYP3A4, puede haber disminución de las concentraciones de saquinavir. Ha de utilizarse con precaución; el saquinavir ­puede ser menos eficaz en los pacientes tratados simultáneamente con estos productos. No se han realizado estudios de interacción entre INVIRASE® reforzado con ritonavir y dexametasona.

Fluticasona y budesonida: Cuando alguno de estos productos se ha administrado por inhalación oral o aplicación intranasal con pequeñas dosis de ritonavir, se ha notificado exposición sistémica a la fluticasona o a la budesonida. En la literatura médica se recogen varios casos de enfermedad de Cushing asociada a esta interacción.

Debería considerarse la posibilidad de cambiar la medicación de los sujetos que necesiten corticosteroides inhalados/intranasales por ­beclometasona.

Derivados del ergot:

Dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina y metilergometrina: INVIRASE® reforzado con ritonavir está contraindicado en combinación con derivados del ergot debido a la posibilidad de toxicidad aguda al ­ergot.

Estimulantes de la motilidad intestinal:

Cisaprida: La coadministración de cisaprida e INVIRASE® reforzado con ritonavir puede traducirse en un aumento de la exposición a la cisaprida (ABC) asociada con una prolongación del intervalo QTc. Por ello, la cisaprida está contraindicada en pacientes tratados con INVIRASE® reforzado con ritonavir.

Antagonistas del receptor H2 de la histamina:

Ranitidina:

Saquinavir no reforzado: En comparación con INVIRASE® administrado sólo en presencia de alimentos, la exposición al saquinavir se incrementó cuando se admi­nistró INVIRASE® en presencia de ranitidina y ­alimentos: los valores del ABC de saquinavir aumentaron 67%.

Se considera que este aumento no es clínicamente rele­vante y no se recomienda ajustar la dosis de ­saquinavir.

Saquinavir reforzado: No se han realizado estudios de interacción entre INVIRASE® reforzado con ­ritonavir y ranitidina.

Inhibidores de la HMG-CoA-reductasa:

Atorvastatina y cerivastatina: Su metabolismo no depende tanto de la isoenzima CYP3A4. En combinación con INVIRASE® reforzado con ritonavir, debe administrarse la dosis mínima de atorvastatina y cerivastatina, y debe vigilarse estrechamente la aparición de signos o síntomas de miopatía en el paciente (debilidad muscular, dolor muscular, concentraciones plasmáticas crecientes de la cinasa de la creatinina).

Pravastatina y fluvastatina: No se metabolizan a través de la isoenzima CYP3A4, por lo que no se espera que interactúen con los inhibidores de la proteasa como el ritonavir.

En caso de estar indicado el tratamiento con un inhibidor de la HMG-Co-A-reductasa, se recomienda el uso de la pravastatina o la ­fluvastatina.

Simvastatina y lovastatina: Su metabolismo es muy dependiente del sistema CYP3A4, por lo que sus concentraciones plasmáticas se incrementan notablemente cuando estos productos se administran con INVIRASE® reforzado con ritonavir. Las concentraciones altas de simvastatina y lovastatina se han asociado con rabdomiólisis. El uso de estos productos está contrain­dicado en combinación con INVIRASE® reforzado con ritonavir.

Inmunosupresores:

Ciclosporina, tacrolimus y rapamicina: Las concentraciones de estos productos podrían incrementarse si se coadministran con INVIRASE® reforzado con ­ritonavir. Se recomienda vigilar regularmente la concentración terapéutica de los inmunodepresores cuando se administren junto con INVIRASE® reforzado con ritonavir.

Analgésicos narcóticos:

Metadona: Las concentraciones de metadona pueden disminuir si se coadministra con INVIRASE® reforzado con ritonavir. Podría ser necesario aumentar la dosis de metadona.

Neurolépticos:

Pimozida: La coadministración de pimozida e INVIRASE® reforzado con ritonavir puede traducirse en un aumento de la exposición a la pimozida (ABC) asociada con una prolongación del intervalo QTc. Por ello, la pimozida está contraindicada en pacientes tratados con INVIRASE® reforzado con ritonavir (véase Contraindicaciones).

Anticonceptivos orales:

Etinil-estradiol: La concentración de etinil-estradiol podría disminuir cuando se administra junto con INVIRASE® reforzado con ritonavir. Deberán utilizarse métodos anticonceptivos alternativos o adicionales cuando se administren simultáneamente anticonceptivos orales estrogénicos e INVIRASE® reforzado con ­ritonavir.

Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5):

Sildenafilo: La coadministración de Fortovase® en estado de equilibrio (1,200 mg tres veces al día) y sildenafilo (dosis única de 100 mg), un sustrato del sistema CYP3A4, se tradujo en un aumento de la Cmáx y del ABC del sildenafilo de 140% y 210%, respectivamente. El sildenafilo no tuvo efecto alguno sobre la farmacocinética del saquinavir.

Cuando se coadministra con INVIRASE® reforzado con ritonavir, el sildenafilo ha de utilizarse con precaución en dosis reducidas de hasta 25 mg cada 48 horas, poniendo especial atención a la posible aparición de acontecimientos ­adversos.

Tadalafilo: La concentración de tadalafilo puede aumentar cuando se administra junto con INVIRASE® reforzado con ritonavir. Cuando se coadministra con INVIRASE® reforzado con ritonavir, el tadalafilo ha de utilizarse con precaución en dosis reducidas de hasta 10 mg cada 72 horas, poniendo especial atención a la posible aparición de acontecimientos adversos.

Verdenafilo: Las concentraciones de vardenafilo pueden incrementarse cuando se administra junto con INVI­RASE® reforzado con ritonavir. Cuando se coadministra con INVIRASE® reforzado con ritonavir, el vardenafilo ha de utilizarse con precaución en dosis reducidas de hasta 2.5 mg cada 72 horas, poniendo especial atención a la posible aparición de acontecimientos ­adversos.

Otros:

Jugo de toronja:

Saquinavir no reforzado: En voluntarios sanos, la toma conjunta de INVIRASE® y jugo de toronja se tradujo en un aumento de la exposición al saquinavir del 50% y el 100%, según la concentración del jugo fuera normal o doble, respectivamente. Este aumento no parece clínicamente importante, por lo que no se considera necesario ajustar la dosis de ­saquinavir.

Saquinavir reforzado: No se han realizado estudios de interacción entre INVIRASE® reforzado con ritonavir y el jugo de toronja.

Cápsulas de ajo:

Saquinavir no reforzado: La administración conjunta a nueve voluntarios sanos de cápsulas de ajo (dosis equivalente aproximadamente a dos dientes de ajo de 4 gramos de día) y saquinavir en una dosis de 1,200 mg tres veces al día se tradujo en una disminución del ABC de saquinavir del 51% y un descenso del 49% de la Cmín a las 8 horas de la administración. La Cmáx de saquinavir disminuyó en 54%. Por consiguiente, los pacientes en tratamiento con saquinavir no deben tomar cápsulas de ajo ante el riesgo de descenso de las concentraciones plasmáticas y pérdida de respuesta virológica, así como de resistencia a alguno de los componentes del régimen antirretrovírico (véase Precauciones generales).

Saquinavir reforzado: No se han realizado estudios de interacción entre INVIRASE® reforzado con ritonavir y las cápsulas de ajo.

Hypericum perforatum:

Saquinavir no reforzado: Algunos productos de herbolaria pueden tener también componentes que inhiban o induzcan la isoenzima 3A4 del citocromo P-450 o glucoproteína P y, por consiguiente, afectar a la farma­cocinética del saquinavir. No deben tomarse productos de herbolaria como Hypericum perforatum (hipérico, corazoncillo, hierba de San Juan) durante el tratamiento con INVIRASE®, pues existe el riesgo de disminución de la concentración plasmática y de pérdida de respuesta virológica, así como de resistencia a alguno de los componentes del régimen antirretroviral.

Saquinavir reforzado: No se han realizado estudios de interacción entre INVIRASE® reforzado con ritonavir e Hypericum perforatum.

Otras interacciones posibles:

Fármacos que son sustratos de la isoenzima CYP3A4: Aunque no se han efectuado estudios específicos, la administración simultánea de INVIRASE® reforzado con ritonavir y fármacos metabolizados principalmente por la isoenzima 3A4 del citocromo P-450 (dapsona, disopiramida, quinina, fentanilo y alfentanilo) puede traducirse en un aumento de la concentración plasmática de estos fármacos. Por ello, este tipo de asociaciones han de administrarse con cautela (véase Contraindicaciones y Precauciones generales).

Fármacos que son sustratos de la glucoproteí­na P: La administración simultánea de INVIRASE® reforzado con ritonavir y fármacos que sean sustratos de la glucoproteína P (por ejemplo, azitromicina) podría elevar las concentraciones plasmáticas de estos fármacos, por lo que es recomendable realizar controles de toxicidad.

Inhibidores del la isoenzima CYP3A4: Por otra parte, la concentración plasmática de saquinavir puede aumentar con otros compuestos inhibidores de la isoenzima 3A4 como, por ejemplo, fluconazol, itraconazol, miconazol y nefazodona. Si estos fármacos se administran con saquinavir, sería necesario supervisar los posibles efectos tóxicos de saquinavir.

Inductores de la CYP3A4 o la glucoproteína P: A su vez, otros inductores de la CYP3A4 también pueden reducir las concentraciones plasmáticas de saquinavir.

Medicamentos que aceleran el tránsito gastrointestinal: Se desconoce si los fármacos que aceleran el tránsito gastrointestinal (por ejemplo, metoclopramida) podrían provocar un descenso de la concentración plasmática de saquinavir.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
Las alteraciones bioquímicas importantes más frecuentes durante el tratamiento con pautas antirretrovilares que contenían INVIRASE® (reforzado o no reforzado) han consistido en aumentos aislados de la CPK, disminución o aumento de la gluce­mia, elevación de las aminotransferasas y neutropenia.

Las anomalías analíticas (grado 1-4) observadas con Fortovase® reforzado con ritonavir en cápsulas (a las 48 semanas) fueron: cifras bajas de hemoglobina (4%), leucocitos (3%), plaquetas (11%) y linfocitos (5%) y concentraciones altas de amilasa (2%), creatinina (2%), bilirrubina (7%), AST (19%), ALT (26%), colesterol (27%), colesterol LDL (62%) y triglicéridos (32%).


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

Carcinogenicidad: En los estudios de carcinogenicidad no se hallaron indicios de actividad carcinógena en ratones y ratas tratados con saquinavir durante aproximadamente 2 años. La exposición plasmática (valores de ABC) en la especie respectiva fue aproximadamente del 60% de la obtenida en humanos con la dosis clínica recomendada.

Mutagénesis: Los estudios de mutagénesis y genotoxicidad, con y sin activación metabólica, según procediera, han demostrado que saquinavir no tiene efectos mutágenos in vitro en células bacterianas (prueba de Ames) ni de mamífero (ensayo con células V79/HPRT de pulmón de hámster chino). Saquinavir no provocó alteraciones cromosómicas en la prueba in vivo de micronúcleos en ratones ni en linfocitos de sangre periférica humana; en el ensayo in vitro de síntesis de ADN no programada tampoco provocó alteraciones primarias del ADN.

Trastornos de la fecundidad: Ni la fecundidad ni la función reproductora se vieron afectadas en ratas sometidas a exposiciones plasmáticas (valores de ABC) aproximadas al 26% de la alcanzada en humanos a la dosis clínica recomendada reforzada con ritonavir.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Aspectos que deben considerarse al empezar el tratamiento con INVIRASE®.

INVIRASE® siempre debe administrarse en asociación con ritonavir. En los pacientes que estén tomando INVIRASE® sin ritonavir (INVIRASE® no reforzado) y presenten una reducción virológica adecuada sin ­sospechas clínicas de resistencia, debe considerarse la posibilidad de cambiar a INVIRASE® más ritonavir (INVIRASE® reforzado), a Fortovase® más ritonavir (Fortovase® reforzado) o, si existe intolerancia al ritonavir, a Fortovase® no reforzado solo.

En los pacientes que estén tomando INVIRASE® no reforzado que no estén respondiendo al tratamiento o respondan de manera insuficiente y que presenten indicios clínicos de resistencia al saquinavir, no se recomienda cambiar el tratamiento a INVIRASE® reforzado, Fortovase® reforzado o a Fortovase® no reforzado sin una evaluación clínica minuciosa, y deberían sopesarse otras opciones terapéuticas (véase ­Farmacocinética). Los adultos y niños que no puedan tomar los comprimidos de INVIRASE® deberían tomar las cápsulas de 200 mg.

Adultos y adolescentes mayores de 16 años:

Saquinavir reforzado: INVIRASE® sólo debe administrarse en asociación con ritonavir. La pauta posológica recomendada es la siguiente: 1,000 mg de INVIRASE® dos veces/día con 100 mg de ritonavir dos veces/día en asociación con otros antirretrovilares. Ritonavir debe tomarse simultáneamente con INVIRASE®, ­dentro de las 2 horas siguientes a una comida (véase ­Farmacocinética).

Saquinavir administrado con otro inhibidor de la proteasa: La administración de INVIRASE® con otros inhibidores de la proteasa de VIH puede hacer necesaria una modificación posológica (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Por lo que respecta a la posología recomendada y los posibles efectos adversos de otros fármacos antirretrovirales usados en la terapia combinada, véase la información completa para el prescriptor de los medicamentos correspondientes.

Como con todos los tratamientos antirretrovirales, es muy importante respetar la pauta prescrita.

Ajustes posológicos:

INVIRASE® en la terapia combinada: Si se presentan efectos secundarios peligrosos que puedan estar relacionados con INVIRASE®, se debe suspender su administración. No se recomiendan dosis de INVIRASE® inferiores a 600 mg tres veces al día. Es posible que la asociación con otros antirretrovirales (por ejemplo, ritonavir) haga necesaria una modificación posológica de los inhibidores de la proteasa, dado que podría aumentar la concentración plasmática (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Pacientes con insuficiencia renal o hepática: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada o con insuficiencia hepática leve. En los pacientes con insuficiencia renal grave o hepática moderada debe procederse con especial precaución. INVIRASE® reforzado con ritonavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (véase Contraindicaciones).

Niños y ancianos:

Niños: No se han determinado la seguridad y la eficacia de saquinavir en niños y adolescentes menores de 16 años infectados por el VIH. La información disponible sobre niños tratados con Fortovase® no reforzado es reducida y no hay datos sobre niños tratados con INVIRASE® no reforzado. Dado que las ­concentraciones plasmáticas de saquinavir son significativamente más bajas en los niños que en los adultos, ni Fortovase® no reforzado ni INVIRASE® no reforzado deben utilizarse en ellos. Según datos preliminares en niños, la terapia con Fortovase® reforzado con ritonavir se traduce en concentraciones plasmáticas de saquinavir por encima de las obtenidas con Fortovase® solo.

Ancianos: La experiencia con personas mayores de 60 años es limitada. No existen datos disponibles para una recomendación posológica en pacientes ancianos.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
En cierta ocasión, un paciente ingirió 8,000 mg de INVIRASE® en una sola toma. El tratamiento consistió en inducción del vómito dentro de las dos horas siguientes a la inges­tión de la sobredosis, y el paciente no sufrió ninguna secuela. Por otro lado, se han notificado dos casos de sobre-dosificación de Fortovase® (en uno se desconoce la dosis y en el otro ésta fue de 3.6-4 g en una sola toma). En ninguno de ambos casos se describieron efectos secundarios.

PRESENTACIONES
Envase con 120 comprimidos de 500 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Consérvese el frasco bien tapado a temperatura ambiente a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN

No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.
No se use en la lactancia.
Literatura exclusiva para médicos.

Para información bibliográfica comuníquese a nuestro Centro de Información Médica, Tel.: (01) (55) 5258-5099 y 01-800-0076243, o méxico.info@roche.com

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