Diccionario de Especialidades Farmacéuticas.

Definición de Medicinas, Substancias Activas, Presentación e Indicaciones


GARDASIL


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MERCK SHARP AND DOHME DE MÉXICO, S.A. DE C.V.
 
Av. San Jerónimo Núm. 369, Piso 8, Col. Tizapán, 01090, México, D.F.
Tels.: 5481-9600 y 5481-9601
www.msd.com.mx



GARDASIL 

Solución inyectable

PAPILOMA HUMANO VIRUS

DESCRIPCION:
GARDASIL. Vacuna recombinante tetravalente contra el virus del papiloma humano. Solucion inyectable. MERCK SHARP & DOHME


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

GARDASIL® es una vacuna recombinante tetravalente que protege contra el Virus del Papiloma Humano (VPH).

GARDASIL® es un preparado estéril para administración intramuscular.

La vacuna recombinante tetravalente contra el virus del papiloma humano (vacuna recombinante contra el VPH) es una suspensión líquida estéril preparada a partir de las partículas parecidas a virus (PPV) altamente purificadas, compuestas de la proteína recombinante de la cápside mayor (proteína L1) del VPH de los tipos 6, 11, 16 y 18.

Las proteínas L1 se producen mediante fermentaciones por separado en levadura recombinante Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (cepa 1895) y se autoensamblan para formar las partículas parecidas a virus. Las partículas parecidas a virus de cada tipo se purifican y se adsorben en el adyuvante de aluminio (sulfato hidroxifosfato de aluminio amorfo).

La vacuna recombinante tetravalente contra el VPH se prepara combinando las partículas parecidas a virus adsorbidas de cada tipo de VPH, la formulación del adyuvante de aluminio y un amortiguador.

Ingredientes activos: Cada dosis de 0.5 ml con­tiene aproximadamente 20 mcg de PPV de L1 del tipo 6, 40 mcg de PPV de L1 del tipo 11, 40 mcg de PPV de L1 del tipo 16 y 20 mcg de PPV de L1 del tipo 18.

Ingredientes inactivos:

Cada dosis de 0.5 ml contiene los siguientes ingredientes inactivos: Aproximadamente 225 mcg de aluminio (en forma de adyuvante de sulfato hidroxifosfato de aluminio amorfo), 9.56 mg de cloruro de sodio, 0.78 mg de L-histidina, 50 mcg de polisorbato 80, 35 mcg de borato de sodio y agua inyectable. El producto no contiene conservadores ni antibióticos.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS

GARDASIL® es una vacuna indicada para la prevención del cáncer cervicouterino, vulvar y vaginal; de las lesiones precancerosas o displásicas, de las verrugas genitales y de la infección causados por el virus del papiloma humano (VPH).

GARDASIL® está indicada para prevenir las siguientes enfermedades:

•  Cáncer cervicouterino, vulvar y vaginal causados por el VPH tipos 16 y 18.

•  Verrugas genitales (condilomas acuminados) causados por el VPH tipos 6 y 11.

Y para las infecciones y las siguientes lesiones precancerosas o displásicas causadas por el VPH tipos 6, 11, 16 y 18.

•  Neoplasia intraepitelial cervical (NIC) grado 2/3 y adenocarcinoma cervicouterino in situ (AIS, por sus siglas en inglés).

•  Neoplasia intraepitelial cervical (NIC) de grados 1.

•  Neoplasia intraepitelial vulvar (NIV) de grados 2 y 3.

•  Neoplasia intraepitelial vaginal (NIVa) de grados 2 y 3.

•  NIV grado 1 y NIVa grado 1.

GARDASIL® también proporciona protección en contra de la NIC (grados 1, 2, 3) o AIS relacionados con el VPH 31, 33, 52 y 58.


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Mecanismo de acción: GARDASIL® contiene partículas parecidas a virus (PPV) de L1, las cuales son proteínas que semejan los viriones naturales.

Dado que las partículas parecidas a virus no contienen ADN, no pueden infectar a las células ni reproducirse.

En los estudios preclínicos, la inducción de anticuerpos contra el papilomavirus con las vacunas de PPV de L1 confirió protección contra la infección.

La administración del suero de los animales vacunados a animales no vacunados logró transferir la protección contra el VPH a los segundos. Estos datos sugieren que la eficacia de las vacunas de PPV de L1 está mediada por la aparición de una respuesta inmune humoral.

Carga de enfermedad: En todo el mundo, cada año se diagnostican más de 490,000 casos de cáncer cervicouterino. La prevención del cáncer cervicouterino se centra en el tamizaje repetido (a saber, frotis de Papanicolaou, pruebas de virus del papiloma humano o ambas) y la intervención temprana.

Tal estrategia ha reducido las tasas de cáncer aproximadamente 75% en el mundo desarrollado, pero ha desviado la carga, pasando del manejo del cáncer cervicouterino a la detección y el tratamiento de un gran número de lesiones premalignas.

El cáncer cervicouterino es causado por una infección por el virus del papiloma humano (VPH). Es necesaria la infección por VPH para que aparezcan el cáncer cervicouterino de células escamosas (y su lesión precursora, la neoplasia intraepitelial cervical o NIC de grados 1 y 2/3) y el adenocarcinoma cervicouterino (y su lesión precursora, el adenocarcinoma in situ [AIS]). El VPH también causa un subgrupo de cánceres vulvares y vaginales, así como sus lesiones precursoras, la neoplasia intraepitelial vulvar (NIC) y la neoplasia intraepitelial vaginal (NIVa).

La infección por el VPH es muy común. A falta de vacunación, más de 50% de los adultos sexualmente activos se infectarán con el VPH a lo largo de la vida. La mayoría de las infecciones por VPH desaparecen sin secuelas, pero algunas avanzan hasta desembocar en cáncer cervicouterino.

La infección por el VPH de los tipos 6, 11, 16 y 18 puede ocasionar resultados anormales en la citología de Papanicolaou y lesiones displásicas de grado leve (NIC 1, NIV 1 y NIVa 1). Las lesiones por el VPH de los tipos 6 y 11 tienen pocas probabilidades de progresar hasta el cáncer, pero son clínicamente indistinguibles de las lesiones premalignas causadas por el VPH de los tipos 16 y 18.

Los virus del papiloma humano de los tipos 16 y 18 causan 70% de los cánceres de ano y de pene relacionados con el VPH, así como sus lesiones precursoras.

La infección por el VPH de los tipos 6 y 11 también causa verrugas genitales (condilomas acuminados), excrecencias que aparecen en la mucosa cervicovaginal, vulvar y perianal y en los genitales externos, que rara vez progresan hasta el cáncer.

Se ha calculado que el riesgo de por vida de contraer verrugas genitales es superior al 10%. La incidencia de estas lesiones por lo general es comparable entre hombres y mujeres.

El VPH de los tipos 6 y 11 también causa la papilomatosis respiratoria recurrente (PRR), una enfermedad de los lactantes y los adultos. La papilomatosis respiratoria recurrente se caracteriza por la aparición repetida de verrugas en las vías respiratorias. En Estados Unidos, cada año se diagnostican 5,900 casos. El tratamiento requiere intervenciones quirúrgicas repetidas.

Estudios clínicos: La neoplasia intraepitelial cervical 2/3 y el adenocarcinoma in situ son los precursores inmediatos del carcinoma de células escamosas invasor y del adenocarcinoma cervicouterino invasor, respectivamente.

Se ha demostrado que su detección y extirpación previene el cáncer invasor (prevención secundaria); así pues, su prevención primaria mediante la vacunación también prevendrá el cáncer invasor.

No puede emplearse el cáncer cervicouterino invasor como un punto final en los estudios de eficacia de las vacunas contra el VPH, debido a la importancia de emplear medidas de prevención secundaria. Así pues, los precursores inmediatos, como la NIC 2 (displasia cervicouterina de grado moderado), la NIC 3 (displasia cervicouterina de grado alto, que incluye el carcinoma in situ), y el adenocarcinoma in situ son los puntos finales más apropiados para demostrar la prevención del cáncer cervicouterino mediante las vacunas contra el VPH.

La neoplasia intraepitelial cervical 3 y el adenocarcinoma in situ se clasifican como cánceres cervicouterinos de grado 0, según la FIGO (Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia). La neoplasia intraepitelial vulvar y la neoplasia intraepitelial vaginal de grados 2 y 3 son, respectivamente, las precursoras de los cánceres vulvares y vaginales relacionados con el VPH.

Eficacia: GARDASIL® es una vacuna recombinante con proteínas L1 parecidas a los tipos de VPH 6, 11, 16 y 18. Los tipos 16 y 18 causan aproximadamente:

•  70% de los casos de cáncer cervicouterino, adenocarcinoma in situ, y NIC 3;

•  70% de los casos de cáncer vulvar y vaginal relacionados con el VPH, casos de NIV 2/3, y NIVa y;

•  50% de los casos de NIC 2.

Los tipos de VPH 6, 11, 16 y 18 causan aproximadamente:

•  35 a 50% de todos los casos de NIC 1, NIV 1 y NIVa.

Los tipos de VPH 6 y 11 causan aproximadamente:

•  90% de los casos de verrugas genitales y PRR; y

•  9 a 12% de los casos de NIC 1.

Los efectos de GARDASIL también han sido estudiados en el VPH tipos 31, 33, 52, 56, 58 y 59.

Estos tipos causan aproximadamente:

•  11.6% de los casos de cáncer cervicouterino;

•  32.2% de los casos de NIC 1,

•  39.3% de los casos de NIC 2; y

•  24.3% de los casos de NIC y AIS

La eficacia de GARDASIL® se evaluó en cuatro estudios clínicos de fase II y III, doble ciego, con distribución al azar, controlados con placebo. El primer estudio de fase II evaluó el componente de VPH 16 de GARDASIL® (Protocolo 005, n=2,391), y el segundo evaluó todos los componentes de GARDASIL® (Protocolo 007, n=551). Los estudios de fase III, denominados FUTURE (siglas en inglés de Mujeres Unidas para Reducir Unilateralmente las Enfermedades Ecto- y Endocervicales), evaluaron GARDASIL® en 5,442 y 12,157 participantes (FUTURE I y FUTURE II). En conjunto, dichos estudios evaluaron a 20,541 mujeres que tenían entre 16 y 26 años al ingreso. La mediana de duración del seguimiento fue de 3.9, 2.9, 2.9 y 2.9 años para el Protocolo 005, el Protocolo 007, FUTURE I y FUTURE II, respectivamente. Las participantes recibieron la vacuna o placebo el día de su ingreso y 2 y 6 meses después. Se analizó la eficacia por separado en cada estudio y en todos los estudios combinados.

Los estudios no tuvieron una fase de detección. Así pues, en los estudios se incluyó a personas que habían estado expuestas a alguno de los tipos del VPH de la vacuna antes del ingreso. En términos generales, 73% de las participantes nunca habían estado expuestas a ninguno de los cuatro tipos de VPH al ingreso. Estas participantes tenían el riesgo de contraer infecciones y enfermedades causadas por los cuatro tipos de VPH presentes en la vacuna.

Eficacia profiláctica-VPH tipos 6, 11, 16 y 18: GARDASIL® fue sumamente eficaz para reducir la incidencia de cánceres cervicouterino, vulvar y vaginal, neoplasia intraepitelial cervical (de cualquier grado); de adenocarcinoma in situ; de cáncer cervicouterino no invasor (NIC 3 y adenocarcinoma in situ); y de lesiones genitales externas, incluidos los condilomas acuminados y las neoplasias intraepiteliales vulvares y vaginales (de cualquier grado) causadas por el VPH tipos 6, 11, 16 y 18. Con base en un análisis preespecificado de las lesiones evidentes a partir de 30 días después de la primera dosis, se demostró que la vacuna ya era eficaz durante el curso del esquema de vacunación, de tres dosis.

Los análisis primarios de eficacia, con relación al VPH tipos 6, 11, 16 y 18, se realizaron en la población de eficacia con apego al protocolo (EAP), conformada por participantes que recibieron las 3 dosis de vacuna en el curso de 1 año después del ingreso, no presentaron desviaciones importantes con respecto al protocolo del estudio y no habían estado expuestas (eran inmunológicamente “vírgenes”) al tipo o tipos relevantes de VPH antes de la primera dosis y hasta un mes después de la tercera dosis (mes 7). La eficacia se midió a partir de la consulta del 7° mes.

La eficacia de GARDASIL® en contra de la NIC 2/3 o AIS relacionadas con el VPH 16 ó 18 fue de 98.8% (IC de 95%: 93.3%, 100.0%) al combinar los protocolos. Los análisis de cada uno de los protocolos demostraron los siguientes resultados: 100% (IC de 95%: 65.1%, 100.0%) en el protocolo 005, 100% (IC de 95%: < 0.0%, 100.0%) en el protocolo 007, 100% (IC de 95%: 86.9%, 100.0%) en el FUTURE I y 97.6% (IC de 95%: 86.2%, 99.9%) en el FUTURE II. Se presentó un caso de NIC 3 que ocurrió en el grupo que recibió GARDASIL® (FUTURE II): en este caso se detectaron el VPH 16 y el VPH 52. Este paciente fue infectado de manera crónica con el VPH 52 (infección en el día 1, y meses 32.5 y 33.6) en 8 de 11 especímenes, incluyendo tejido que fue extirpado durante una escisión electroquirúrgica con asa (EEA). Se encontró VPH 16 EN 1 de 11 especímenes en el mes 32.5. El VPH 16 no fue detectado en el tejido que fue extirpado durante la EEA.

La eficacia de GARDASIL® contra la NIV 2/3 relacionada con el VPH 16 ó 18 fue de 100% (IC de 95%: 41.7%, 100.0%) al combinar los protocolos. El análisis de cada uno de los protocolos demostró los siguientes resultados: 100% (IC de 95%: < 0.0%, 100.0%) en el FUTURE I y 100% (IC de 95%: < 0.0%, 100.0%) en el FUTURE II.

La eficacia de GARDASIL® contra la NIVa 2/3 relacionada con el VPH 16 ó 18 fue de 100% (IC de 95%: 30.9%, 100.0%) al combinar los protocolos. El análisis de cada uno de los protocolos demostró los siguientes resultados: 100% (IC de 95%: < 0.0%, 100.0%) en el FUTURE I y 100% (IC de 95%: < 0.0%, 100.0% en el FUTURE II.

La eficacia de GARDASIL contra la NIC (NIC 1, NIC 2/3) o AIS relacionados con el VPH 6, 11, 16 ó 18 fue de 96.0% (IC de 95%: 91.0%, 98.5%) al combinar los protocolos. El análisis de cada uno de los protocolos demostró los siguientes resultados: 100% (IC de 95%: < 0.0%, 100.0%) en el protocolo 007, 100% (IC de 95%: 94.2%, 100.0%) en el FUTURE I y 92.6% (IC de 95%: 83.1%, 97.4%) en el FUTURE II.

La eficacia de GARDASIL® contra las lesiones genitales (verrugas genitales, NIV, NIVa, cáncer vulvar y cáncer vaginal) relacionadas con el VPH 6, 11, 16 ó 18 fue de 99.0% (IC de 95%: 96.2%, 99.9%) al combinar los protocolos. El análisis de cada uno de los protocolos demostró los siguientes resultados: 100% (IC de 95%: < 0.0%, 100.0%) en el protocolo 007, 100% (IC de 95%: 93.7%, 100.0%) en el FUTURE I y 98.4% (IC de 95%: 94.2%, 99.8%) en el FUTURE II.

La eficacia de GARDASIL® contra las verrugas genitales relacionadas con el VPH 6 y 11 fue de 98.7% (IC de 95%: 95.4%, 99.8%) al combinar los protocolos.

Análisis complementario de eficacia para los puntos finales del cáncer: En un análisis complementario, la eficacia de GARDASIL® fue evaluada contra el cáncer cervicouterino (NIC 2/3 y AIS) Etapa 0 de acuerdo con la FIGO relacionado con el VPH 16/18 y para los precursores inmediatos del cáncer vulvar y vaginal (NIV 2/3 o NIVa 2/3 en la población de eficacia por protocolo (PEPP) y en la población modificada por intención de tratar-2 (PMIT-2). La PMIT-2 consistió en pacientes que no habían sido expuestos al tipo o tipos relevantes de VPH (tipos 6, 11, 16 y 18) antes de la dosis 1, que recibieron por lo menos una dosis de la vacuna o placebo, y que tuvieron por lo menos una visita de seguimiento después del día 30. La población PMIT-2 fue diferente a la PEPP en que la primera incluye individuos con violaciones importantes al protocolo y que se infectaron con un tipo incluido en la vacuna durante el periodo de vacunación. La eficacia se midió comenzando 30 días post-dosis 1 para la población PMIT-2.

La eficacia de GARDASIL® contra enfermedad relacionada con el VPH 16/18 fue de 98.1% (IC de 95%: 88.7%, 100.0%), 100% (IC de 95%: 30.5%, 100.0%), y 100% (IC de 95%: 72.3%, 100.0%) para NIC 3, AIS y NIV 2/3 o NIVa 2/3, respectivamente, en la población por protocolo. La eficacia de GARDASIL® en contra de enfermedad relacionada con el VPH 16/18 fue de 97.3% (IC de 95%: 90.0%, 99.7%), 100% (IC de 95%: 55.3%, 100.0%), y 96.5% (IC de 95%: 79.1%, 99.9%) para NIC 3, AIS, y NIV 2/3 o NIVa 2/3, respectivamente, en la PMIT-2.

La eficacia profiláctica en contra de la infección persistente general o enfermedad en una fase de extensión del protocolo 007, que incluyó datos desde el mes 60, fue 95.8% (IC de 95%: 83.8%, 99.5%). En el grupo que recibió GARDASIL®, no se observaron casos a pesar de la inmunidad decreciente.

GARDASIL® fue igualmente eficaz contra las enfermedades por el VPH causadas por los tipos de VPH 6, 11, 16 y 18.

Eficacia en sujetos con infección actual o previa con el VPH tipos 6, 11, 16 y 18: Los individuos que ya estaban infectados con uno o más tipos de VPH relacionados con la vacuna antes de la vacunación fueron protegidos de la enfermedad clínica causada por los tipos de VPH remanentes.

Los individuos que recibieron GARDASIL®, pero que tenían infección en curso por el VPH al momento de la vacunación, tuvieron un 19.7% (IC de 95%: < 0.0%, 41.2%) menos incidencia de NIC (NIC 1 o NIC 2/3) o AIS como resultado de esta infección al compararse con placebo. La infección en curso se definió como una infección de un tipo de VPH contenido en la vacuna al momento de la inclusión, pero sin evidencia de respuesta inmune a la misma.

Eficacia profiláctica en una población generalmente no expuesta al VPH y la población general del estudio-VPH tipos 31, 33, 45, 52, 56, 58 y 59: La eficacia en protección cruzada de GARDASIL® fue evaluada en las bases de datos combinadas de los estudios FUTURE I y FUTURE II (N = 17,599). El punto final primario de este análisis fue la incidencia combinada de NIC (grados 1, 2, 3) o AIS relacionadas con el VPH 31 y 45. El punto final secundario de este análisis fue la incidencia combinada de NIC (grados 1, 2, 3) y AIS relacionadas con el VPH 31, 33, 45, 52 y 58. Los análisis también se realizaron para evaluar la eficacia con relación a la NIC (grados 1, 2, 3) o AIS causados por tipos de VPH de manera individual no incluidos en la vacuna. En sujetos que nunca habían sido expuestos a los tipos de VPH relevantes de la vacuna en el día 1 (PMIT-2, N = 16,887) se observó una tendencia hacia la reducción en la incidencia de NIC (grados 1, 2, 3) o AIS relacionados con el VPH 31 y 45 en los pacientes que recibieron GARDASIL®, comparados con los pacientes que recibieron placebo (eficacia = 25.1%; IC de 95%: < 0.0%, 46.0%, p = 0.0407 [una cola]). La administración de GARDASIL® redujo la incidencia de la NIC (grados 1, 2, 3) o AIS relacionadas con el VPH 31, 33, 45, 52 y 58 en 18.6% (IC de 95%: 1.0%, 33.2%: p = 0.0198 [una cola]), comparado con placebo. La eficacia fue impulsada por reducciones en los puntos finales relacionados con el VPH 31, 33, 52 y 58. No hubo una evidencia clara de eficacia pra el VPH 45. En un análisis post hoc, la administración profiláctica de GARDASIL® también redujo la incidencia de NIC (grados 1, 2, 3) o AIS relacionados con el VPH 56 y 59, comparado con placebo en esta población.

Análisis post hoc posteriores consideraron la eficacia en 2 poblaciones clínicamente relevantes: (1) una población nunca antes expuesta al VPH (con resultado negativo a 14 tipos comunes de VPH y que tuvo una prueba de Papanicolaou con resultado negativo para LICE [lesiones intraepiteliales de células escamosas] en el día 1), la cual asemejaba una población de adolescentes y mujeres jóvenes adultas sin experiencia sexual previa más mujeres jóvenes adultas poco después de su debut sexual; y (2) la población general del estudio de mujeres jóvenes adultas sin importar su estado de VPH inicial, algunas de ellas con enfermedad relacionada con el VPH al comienzo de la vacunación.

La administración de GARDASIL® a pacientes sin exposición previa al VPH, redujo las incidencias de NIC (grados 1, 2, 3) o AIS relacionadas con el VPH 31, 33, 52 y 58, de NIC (grados 1, 2, 3) o AIS relacionadas con el VPH 56 y de NIC (grados 1, 2, 3) o AIS relacionadas con el VPH 59. Las reducciones en las tasas de estas enfermedades también fue observada en la población general del estudio (la cual incluyó mujeres sin exposición previa al VPH y mujeres infectadas con el VPH).

En la población sin exposición previa al VPH (n = 9, 291), GARDASIL® redujo la incidencia de NIC (cualquier grado) o AIS en 45.0% (IC de 95%: 6.4%, 68.4%) para el VPH tipos 31/45; 33.1% (IC de 95%: 7.7%, 51.7%) para el VPH tipos 31/33/45/52/58; 38.0% (IC de 95%: 13.1%, 56.1%) para el VPH tipos 31/33/52/58; 41.1% (IC de 95%: 8.5%, 62.6%) para el VPH tipo 56; y 43.3% (IC de 95%: < 0.0%, 73.6%) para el VPH tipo 59.

En la población general del estudio (n = 17,142), GARDASIL® redujo la incidencia de NIC (cualquier grado) o AIS en 13.8% (IC de 95%: < 0.0%, 31.4%) para el VPH tipos 31/45; 15.7% (IC de 95%: 2.3%, 27.3%) para el VPH tipos 31/33/45/52/58; 17.6% (IC de 95%: 4.0%, 29.3%) para el VPH tipos 31/33/52/58; 23.2% (IC de 95%: 2.3%, 39.7%) para el VPH tipo 56; y 47.5% (IC de 95%: 16.2%, 67.7%) para el VPH tipo 59.

Los análisis de eficacia cruzada demostraron que la administración profiláctica de GARDASIL® a adolescentes y mujeres jóvenes adultas reduce el riesgo de que adquieran NIC 1, NIC 2/3 y AIS causadas por los tipos de VPH 31, 33, 52, 56, 58 y 59.

Protección en contra de la carga general de enfermedad cervical, vulvar y vaginal: El impacto de GARDASIL® en contra del riesgo general de enfermedad cervical, vulvar y vaginal causado por el VPH (por ejemplo, enfermedad causada por cualquier tipo de VPH) fue evaluado en un análisis preespecificado en 17,599 sujetos incluidos en el FUTURE I y FUTURE II. Entre estos sujetos que no tuvieron exposición previa por lo menos a uno de los 14 tipos comunes de VPH y/o tuvieron una prueba de Papanicolaou negativa para LICE [lesión intraepitelial de células escamosas] en el día 1 (población PMIT-2), la administración de GARDASIL® redujo la incidencia de NIC 2/3 o AIS causados por tipos de VPH contenidos o no en la vacuna en 27.1% (IC de 95%: 10.3%, 40.9%; p = 0.0012).

Se realizaron análisis posteriores de eficacia en 2 poblaciones clínicas relevantes: (1) una población nunca antes expuesta al VPH (con resultado negativo a 14 tipos comunes de VPH y que tuvo una prueba de Papanicolaou con resultado negativo para LICE [lesiones intraepiteliales de células escamosas] en el día 1), la cual asemejaba una población de adolescentes y mujeres jóvenes adultas sin experiencia sexual previa más mujeres jóvenes adultas poco después de su debut sexual; y (2) la población general del estudio de mujeres jóvenes adultas sin importar su estado de VPH inicial, algunas de ellas con enfermedad relacionada con el VPH al comienzo de la vacunación.

Entre las mujeres sin exposición previa al VPH y entre la población general del estudio (incluyendo mujeres con infección por VPH al comienzo de la vacunación), GARDASIL® redujo la incidencia general de NIC 2/3 o AIS; de NIV 2/3 o NIVa 2/3; o NIC (de cualquier grado) o AIS; y de verrugas genitales. Estas reducciones se debieron principalmente a reducciones en las lesiones causadas por el VPH tipos 6, 11, 16 y 18. Entre los pacientes sin exposición previa y la población general del estudio, el beneficio de la vacuna con respecto a la incidencia general de NIC 2/3 o AIS (causados por cualquier tipo de VPH) fue más aparente conforme transcurrió el tiempo. Lo anterior debido a que GARDASIL® no tiene un impacto sobre la evolución de las infecciones que estén presentes al comienzo de la vacunación. Dichas mujeres infectadas pueden tener NIC 2/3 o AIS al comienzo de la vacunación, y algunas desarrollarán NIC 2/3 o AIS durante el seguimiento. GARDASIL® reduce la incidencia de NIC 2/3 o AIS causadas por infecciones por el VPH tipor 6, 11, 16, 18, 31, 33, 52, 56, 58 y 59 que ocurran después del comienzo de la vacunación.

GARDASIL® no ha demostrado proteger contra enfermedades causadas por cada tipo de VPH, y no tratará la enfermedad preexistente. La eficacia general de GARDASIL® variará con la prevalencia inicial de la infección y enfermedad por VPH, la incidencia de la infección en contra de las cuales GARDASIL® ha demostrado protección, y en aquellas infecciones en contra de las cuales GARDASIL® no ha demostrado proteger.

Impacto en las tasas de anormalidades de la prueba de Papanicolaou y en procedimientos cervicales, vulvares y vaginales: El impacto de GARDASIL® en las tasas de pruebas de Papanicolaou y procedimientos cervicales (biopsia colposcópica, terapia definitiva) independientemente de los tipos de VPH causantes fue evaluada en 18,150 sujetos incluidos en el protocolo 007, el FUTURE I y FUTURE II. El impacto de GARDASIL® en las tasas de procedimientos de extirpación quirúrgica para tratar las lesiones causadas por cualquier tipo de VPH fue evaluado en 5,455 sujetos incluidos en el FUTURE I. Se consideraron dos poblaciones: (1) una población sin exposición previa al VPH (con resultado negativo a 14 tipos comunes de VPH y que tuvieron una prueba de Papanicolaou que fue negativa a LICE [lesión intraepitelial de células escamosas] en el día 1), la cual asemejaba una población de adolescentes y mujeres jóvenes adultas sin experiencia sexual previa más mujeres jóvenes adultas poco después de su debut sexual; y (2) la población general del estudio de mujeres jóvenes adultas sin importar su estado de VHP inicial, algunas de ellas con enfermedad relacionada con el VPH al comienzo de la vacunación.

En ambas poblaciones, GARDASIL® redujo las proporciones de mujeres que experimentaron una anormalidad en la prueba de Papanicolaou sugerente de NIC, una biopsia colposcópica, un procedimiento de tratamiento cervicouterino definitivo (escisión electroquirúrgica con asa o conización por criocirugía), una biopsia vulvar o vaginal, o un procedimiento de extirpación definitivo en la vagina o vulva.

Inmunogenicidad:

Análisis para medir la respuesta inmune: Debido a la gran eficacia de GARDASIL® en los estudios clínicos, no ha sido posible establecer los niveles mínimos de anticuerpos anti-VPH 6, anti-VPH 11, anti-VPH 16 y anti-VPH 18 que protegen contra la enfermedad manifiesta por VPH.

La inmunogenicidad de GARDASIL® se evaluó en 8,915 mujeres (GARDASIL®, n=4,666; placebo, n=4,249) de 18 a 26 años y en 3,400 hombres (GARDASIL®, n=1,071; placebo, n=275) y mujeres (GARDASIL®, n=1,471; placebo, n=583) adolescentes de 9 a 17 años.

Se realizaron análisis específicos de tipo, con patrones específicos de tipo, para evaluar la inmunogenicidad contra cada tipo de VPH de la vacuna. Dichos análisis midieron los anticuerpos contra los epítopos neutralizantes para cada tipo de VPH, en lugar de los anticuerpos totales dirigidos contra las partículas parecidas a virus de la vacuna. Las escalas para los análisis son únicas para cada tipo de VPH; así pues, las comparaciones entre tipos y con otros análisis carecen de significado. Se demostró que los análisis empleados para medir la respuesta inmune a GARDASIL® se correlacionaron con la capacidad para neutralizar los viriones vivos de VPH.

Respuesta inmune a GARDASIL®: Los análisis primarios de inmunogenicidad se llevaron a cabo en una población de inmunogenicidad con apego al protocolo (IAP). Esta población consistió en individuos que eran seronegativos y tenían una reacción en cadena de la polimerasa (RCP) negativa para el tipo o tipos relevantes de VPH a su ingreso, que mantuvieron una RCP negativa para el tipo o tipos relevantes de VPH hasta un mes después de la tercera dosis (mes 7), que recibieron las tres dosis de vacuna y que no se desviaron del protocolo del estudio de alguna manera que pudiera interferir con los efectos de la vacuna.

En los estudios clínicos iniciales, 99.9, 99.8, 99.8 y 99.6% de los individuos que recibieron GARDASIL® se habían vuelto seropositivos contra el VPH-6, el VPH-11, el VPH-16 y el VPH-18, respectivamente, al término de un mes después de la tercera dosis en todos los grupos de edad estudiados. GARDASIL® indujo medias geométricas de los títulos (MGT) elevadas un mes después de la tercera dosis en todos los grupos de edad estudiados.

Los niveles de anticuerpos anti-VPH inducidos por la vacuna fueron sustancialmente más elevados que los medidos en las mujeres con datos de haber padecido una infección y quienes después presentaron una respuesta inmune que hizo ceder la infección antes de su ingreso en el estudio.

En un estudio que midió las respuestas inmunes a un esquema de tres dosis de GARDASIL® en el transcurso del mismo esquema, los niveles de anticuerpos después de la segunda dosis fueron más altos que los observados durante el seguimiento a largo plazo de los estudios de fase III. En términos generales, entre 97.6 y 100% de los individuos que recibieron GARDASIL® se volvieron seropositivos contra el VPH-6, el VPH-11, el VPH-16 y el VPH-18, respectivamente, al término de un mes después de la segunda dosis. Estos resultados respaldan la observación de que la eficacia protectora de GARDASIL® aparece durante el curso del esquema de vacunación, de tres dosis.

Comparación de la eficacia de GARDASIL® en los adultos jóvenes y en los adolescentes: Un estudio clínico comparó las respuestas contra el VPH-6, el VPH-11, el VPH-16 y el VPH-18 en niños y niñas de 10 a 15 años con las respuestas en mujeres adolescentes y adultas jóvenes de 16 a 23 años.

Entre los individuos que recibieron GARDASIL®, 99.1 a 100% se volvieron seropositivos contra el VPH-6, el VPH-­11, el VPH-16 y el VPH-18, respectivamente, al término de un mes después de la tercera dosis.

Las respuestas anti-VPH, tanto en niños como en niñas de 10 a 15 años, fueron significativamente superiores a las observadas en las mujeres de 16 a 23 años.

Se observaron resultados similares en una comparación de las respuestas anti-VPH un mes después de la tercera dosis en niñas de 9 a 15 años con las respuestas anti-VPH en mujeres adolescentes y adultas jóvenes de 16 a 23 años, en la base de datos combinada de los estudios de inmunogenicidad de GARDASIL®.

Con base en estas comparaciones de la inmunogenicidad, la eficacia de GARDASIL® en niñas de 9 a 15 años es equiparable a la eficacia de GARDASIL® observada en los estudios de fase III en mujeres adolescentes y adultas jóvenes de 16 a 26 años.

Evidencia de respuestas anamnésicas (de memoria inmunológica): GARDASIL® actúa como un refuerzo en los individuos con una sensibilización inmunológica previa. Las medias geométricas de los títulos anti-VPH contra cada tipo do VPH medidos un mes después de la tercera dosis fueron aproximadamente 1.4 a 2.4 veces más altas en los individuos que tenían anticuerpos detectables y sin evidencia de infección para dicho tipo el día 1, en comparación con los individuos que eran seronegativos y negativos a la prueba de reacción en cadena de la polimerasa para ese tipo el día 1.

No hubo interferencia con las respuestas inmunes inducidas por GARDASIL® contra los tipos de VPH presentes en la vacuna.

La seropositividad al inicio para un tipo de VPH presente en la vacuna no influyó negativamente sobre las respuestas anti-VPH contra los otros tipos de VPH presentes en la vacuna después de la tercera dosis.

Persistencia: En el protocolo 007, se observaron picos de los títulos geométricos promedio (TGP) antiVPH 6, antiVPH 11, antiVPH 16 y antiVPH 18 al mes 7. Los TGP disminuyeron hasta el mes 24 y posteriormente se estabilizaron hasta por lo menos el mes 60 (véase la figura 1).










Evidencia de respuesta anamnésica (memoria inmune): La evidencia de respuesta inmune se observó en individuos vacunados que eran seropositivos al (los) tipo(s) de VPH relevantes antes de la vacunación.

En un estudio realizado para evaluar la capacidad de inducir memoria inmune, los individuos que recibieron 3 dosis en una primera serie de la vacuna recibieron una dosis de desafío de GARDASIL® 5 años después del comienzo de la vacunación. Estos individuos mostraron una respuesta rápida y potente que excedió los TGP antiVPH observados 1 mes post-dosis 3 (mes 7). Los TGP 1 semana después de la dosis post-desafío fueron 0.9, 2.2, 1.2 y 1.4 veces más altos que los TGP de la post-dosis 3 para los tipos 6, 11, 16 y 18, respectivamente. Los TGP 1 mes después de la dosis post-desafío fueron 1.3, 1.2, 1.5 y 1.7 veces más altos que los TGP de la post-dosis 3 para los tipos 6, 11, 16 y 18, repectivamente. En la semana 1 después de la dosis de desafío, 87.2%, 94.9%, 86.4% y 95.2% de los individuos tuvieron TGP antiVPH 6, antiVPH 11, antiVPH 16 y antiVPH 18 más altos que aquellos detectados en el mes 60.

Adicionalmente, un subgrupo de individuos que recibieron 3 dosis en una primera serie de la vacuna se convirtieron nominalmente en antiVPH 18 seronegativos en el mes 60. Aunque estos individuos eran nominalmente antiVPH 18 seronegativos, no se detectaron casos de enfermedad relacionada con el VPH tipo 18 entre estos individuos. También mostraron memoria inmune, cuando a estos sujetos se les dio una dosis de desafío de GARDASIL® (al mes 60), 93% y 97% se volvieron antiVPH 18 seropositivos a la semana 1 y el mes 1 post-desafío, repectivamente; 73% tuvieron niveles de antiVPH 18 al mes 1 post-desafío que fueron más elevados que los niveles antiVPH 18 al mes 7 (1 mes post-dosis 3).

Flexibilidad del esquema: Todos los individuos evaluados en las poblaciones EAP de los estudios de Fase II y III recibieron el esquema de tres dosis de GARDASIL® en el transcurso de un año, independientemente del intervalo entre las dosis. Un análisis de los datos sobre la respuesta inmune sugiere que la flexibilidad de ± 1 mes para la segunda dosis (es decir, del mes 1 al mes 3 en el esquema de vacunación) y la flexibilidad de ± 2 meses para la tercera dosis (es decir, del mes 4 al mes 8 en el esquema de vacunación) no influye sustancialmente en las respuestas inmunes a GARDASIL® (véase Dosis y vía de administración).

Estudios con otras vacunas: La seguridad y la inmunogenicidad de la administración simultánea de GARDASIL® con la vacuna contra la hepatitis B (recombinante) (en la misma fecha, pero inyectada en distintos sitios) se evaluaron en un estudio con distribución al azar de 1,871 mujeres que tenían entre 16 y 24 años al ingreso. La respuesta inmune y el perfil de ­seguridad, tanto de la vacuna contra la hepatitis B (recombinante) como de GARDASIL®, fueron similares cuando se les administró en la misma fecha o en fechas distintas.


CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad a las sustancias activas o a cualquiera de los excipientes de la vacuna.

Los individuos que presenten síntomas indicativos de hipersensibilidad después de recibir una dosis de GARDASIL® no deben recibir más dosis de GARDASIL®.


PRECAUCIONES GENERALES

Al igual que con cualquier vacuna, la aplicación de GARDASIL® puede no brindar protección en todos los individuos vacunados con ella.

Esta vacuna no está indicada para el tratamiento de las verrugas genitales activas; del cáncer cervicouterino, vulvar o vaginal, ni del carcinoma intraepitelial cervical, vulvar o vaginal.

Esta vacuna no protege contra enfermedades que no sean causadas por el VPH.

Al igual que con todas las vacunas inyectables, siempre debe tenerse disponible el tratamiento médico adecuado, en caso de que se presenten reacciones anafilácticas raras después de administrar la vacuna.

La decisión de administrar la vacuna o posponerla debido a una enfermedad febril presente o reciente depende en gran medida de la gravedad de los síntomas y de su origen. La febrícula en sí y las infecciones leves de las vías respiratorias altas no suelen ser contraindicaciones para la vacunación.

Las personas con una respuesta inmunodeficiente, ya sea por el empleo de tratamiento inmunosupresor, un defecto genético, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) u otras causas, pueden tener una menor respuesta de anticuerpos a la inmunización activa (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Esta vacuna debe administrarse con cautela a las personas que padezcan trombocitopenia o cualquier trastorno de la coagulación, ya que en ellas puede haber una hemorragia después de la inyección intramuscular.

Debe evitarse el embarazo durante el esquema de vacunación con GARDASIL® (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia, embarazo).

Empleo en niños y niñas: No se han evaluado la seguridad y eficacia de GARDASIL® en niños y niñas me­nores de 9 años.

Empleo en adultos mayores: No se han evaluado la seguridad y eficacia de GARDASIL® en adultos mayores de 26 años.

Empleo en poblaciones especiales: No se han evaluado a fondo la seguridad, la inmunogenicidad y la eficacia de GARDASIL® en personas con infección por el VIH.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo: Los estudios en animales no mostraron ningún efecto dañino, directo o indirecto, con respecto al embarazo, el desarrollo embrionario y fetal, el parto y el desarrollo posnatal. GARDASIL® indujo una respuesta de anticuerpos específicos contra el VPH de los tipos 6, 11, 16 y 18 en ratas gestantes después de una o varias inyecciones intramusculares.

Los anticuerpos contra los cuatro tipos se transfirieron a las crías durante la gestación y, posiblemente, la lactancia.

Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre pueden predecir la respuesta en los humanos, debe evitarse el embarazo durante el periodo de vacunación con GARDASIL®.

En los estudios clínicos, las participantes se ­sometieron a una prueba de embarazo en orina antes de administrarles cada dosis de GARDASIL®. A las mujeres en quienes se diagnosticó un embarazo antes de completar el esquema de tres dosis de GARDASIL®, se les indicó que pospusieran la conclusión del esquema de vacunación hasta después del embarazo.

Tales esquemas no convencionales generaron una respuesta de anticuerpos contra el VPH de los tipos 6, 11, 16 y 18, después de la tercera dosis, comparable con las observadas en mujeres que recibieron un esquema de vacunación convencional a los 0, 2 y 6 meses (véase Dosis y vía de administración).

Durante los estudios clínicos, 2,832 mujeres (1,396 con vacuna vs. 1,436 con placebo) reportaron cuando menos un embarazo. En general, la proporción de embarazos con un desenlace desfavorable fue comparable en las mujeres que recibieron GARDASIL® y en las que recibieron placebo.

Se realizaron subanálisis ulteriores para evaluar los embarazos cuyo inicio se calculó en los 30 días siguientes o más de 30 días después de la administración de una dosis de GARDASIL® o placebo. Entre los embarazos cuyo inicio se calculó en los 30 días siguientes a la vacunación, se observaron cinco casos de anomalías congénitas en el grupo que recibió GARDASIL®, en comparación con 0 casos de anomalías congénitas en el grupo que recibió placebo.

A la inversa, entre los embarazos cuyo inicio se calculó más de 30 días después de la vacunación, se observaron 20 casos de anomalías congénitas en el grupo que recibió GARDASIL®, en comparación con 22 casos de anomalías congénitas en el grupo que recibió placebo.

El tipo de anomalías observadas concordó con las que se observan por lo general en los embarazos de mujeres entre 16 y 26 años, independientemente de la fecha de inicio del embarazo con respecto a la vacunación.

Así pues, no hay evidencia que sugiera que la administración de GARDASIL® influye negativamente sobre la fertilidad o el desenlace del embarazo o de los recién nacidos.

Madres lactantes: Se desconoce si los antígenos de la vacuna o los anticuerpos que induce se excretan en la leche materna. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se aplique GARDASIL® a una mujer que esté amamantando.

Durante los estudios clínicos, un total de 995 madres lactantes recibieron GARDASIL® o placebo. En dichos estudios, la frecuencia de reacciones adversas en las madres y los lactantes fue comparable entre los distintos grupos de vacunación. Además, la inmunogenicidad de la vacuna fue comparable entre las madres lactantes y las mujeres que no amamantaron durante la administración de la vacuna.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

En cinco estudios clínicos (cuatro de ellos controlados con placebo), se administró a los participantes GARDASIL® o placebo el día de su ingreso y aproximadamente 2 y 6 meses después. GARDASIL® demostró un perfil de seguridad favorable cuando se le comparó con el placebo (ya fuese que éste contuviera aluminio o no). Pocos participantes (0.2%) abandonaron los estudios por reacciones adversas. En todos los estudios clínicos salvo uno, la seguridad se evaluó mediante vigilancia apoyada en una bitácora o “libreta de calificaciones” durante 14 días después de cada inyección de GARDASIL® o placebo. Los participantes a quienes se vigiló con el uso de la bitácora fueron 6,160 que recibieron GARDASIL® (5,088 mujeres de 9 a 26 años y 1,072 hombres de 9 a 16 años al momento del ingreso) y 4,064 que recibieron placebo.

En quienes recibieron GARDASIL®, se observaron las siguientes reacciones adversas relacionadas con la vacuna, con una frecuencia de cuando menos 1.0% y también con una frecuencia mayor que en quienes recibieron el placebo.

Muy comunes (³ 1/10); comunes (³ 1/100, < 1/10); poco comunes (³ 1/1,000, <1/100); raras (³ 1/10,000, < 1/1,000); muy raras (< 1/10,000).

Trastornos generales y del sitio de adminis­tración:

Muy comunes: pirexia.

Las siguientes reacciones en el sitio de inyección se presentaron con una incidencia mayor en el grupo que recibió GARDASIL® que en el grupo que recibió solución salina como placebo:

Muy comunes: eritema, dolor e hinchazón. Comunes: hematoma y prurito.

Las siguientes reacciones en el sitio de inyección fueron muy comunes, y se presentaron con una incidencia mayor en el grupo que recibió GARDASIL® que en el grupo que recibió un placebo con aluminio: eritema, dolor e hinchazón.

La mayoría de las reacciones en el sitio de inyección fueron de intensidad leve a moderada.

Además, se reportó broncospasmo muy rara vez, como una reacción adversa grave.

La seguridad de GARDASIL® administrado simultáneamente con la vacuna contra la hepatitis B (recombinante) se evaluó en un estudio controlado con placebo. La frecuencia de las reacciones adversas observadas con la administración simultánea fue similar a la frecuencia observada cuando GARDASIL® se administró solo.

Reportes post-comercialización: Las siguientes reacciones adversas se han reportado de manera espontánea después de la aprobación de uso de GARDASIL®. Debido a que estas reacciones fueron reportadas de manera voluntaria por una población de tamaño desconocido, no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a la vacuna.

Desórdenes de la sangre y sistema linfático: linfadenopatía.

Desórdenes del sistema nervioso: mareo, síndrome Guillain-Barré, cefalea, síncope.

Desórdenes gastrointestinales: náusea, vómito.

Desórdenes del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad incluyendo reacciones anafilácticas/anafilactoides, broncospasmo y urticaria.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Uso concomitante con otras vacunas: Los resultados de los estudios clínicos indican que GARDASIL® puede administrarse de manera simultánea (en un sitio de inyección distinto) con la vacuna contra la hepatitis B (recombinante).

Uso concomitante con medicamentos comunes: En los estudios clínicos, 11.9, 9.5, 6.9 y 4.3% de los participantes usaron analgésicos, antiinflamatorios, antibióticos y preparados de vitaminas, respectivamente. El empleo de tales medicamentos no influyó en la eficacia, inmunogenicidad y seguridad de la vacuna.

Uso concomitante con anticonceptivos hormonales: En los estudios clínicos, 57.5% de las mujeres (entre 16 y 26 años) que recibieron GARDASIL® empleaban anticonceptivos hormonales. El empleo de anticonceptivos hormonales no pareció afectar la respuesta inmune a GARDASIL®.

Uso concomitante con esteroides: En los estudios clínicos, 1.7% (n = 158), 0.6% (n = 56) y 1.0% (n = 89) de los participantes usaron inmunosupresores inhalados, tópicos y parenterales, respectivamente, cerca del momento de administración de una dosis de GARDASIL®. Estos medicamentos no parecieron afectar la respuesta inmune a GARDASIL®. Muy pocos participantes de los estudios clínicos tomaban esteroides, y se piensa que el grado de inmunosupresión causado por éstos fue leve.

Uso concomitante con inmunosupresores sistémicos: No hay información sobre el uso concomitante de inmunosupresores potentes y GARDASIL®. Las personas que reciben tratamiento con agentes inmunosupresores (dosis sistémicas de corticosteroides, antimetabolitos, agentes alquilantes o citotóxicos) pueden no responder de manera óptima a la inmunización activa (véase Precauciones generales).


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

No se realizaron evaluaciones de rutina de laboratorio para evaluar la seguridad de la vacuna durante los estudios clínicos; por lo tanto, no fueron reportadas alteraciones en los resultados de las pruebas de laboratorio.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

No se ha evaluado el potencial carcinógeno o genotóxico de GARDASIL®.

GARDASIL®, administrado a ratas hembra en una dosis de 120 mcg de proteínas totales, lo cual corresponde aproximadamente a un múltiplo de 300 veces la dosis proyectada para humanos, no mostró evidencia alguna de toxicidad del desarrollo, evaluada con base en la supervivencia embrionaria y fetal, el peso corporal fetal y la morfología externa, visceral, coronal y esquelética de los fetos. Asimismo, no hubo efecto alguno relacionado con el tratamiento sobre los signos del desarrollo, la conducta, el desempeño reproductivo o la fertilidad de las crías.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

GARDASIL® se recomienda para niños, niñas y adolescentes de 9 a 17 años, y mujeres de 18 a 26 años.

GARDASIL® debe administrarse por vía intramuscular, en forma de tres dosis individuales de 0.5 ml, con el siguiente esquema:

Primera dosis: En la fecha elegida.

Segunda dosis: Dos meses después de la primera dosis.

Tercera dosis: Seis meses después de la primera ­dosis.

Debe alentarse a los pacientes para que se apeguen al esquema de vacunación de los 0, 2 y 6 meses. Sin embargo, en los estudios clínicos se ha demostrado su eficacia en individuos que recibieron las tres dosis en el transcurso de un año. Si es necesario otro esquema de vacunación, la segunda dosis debe administrarse cuando menos un mes después de la primera, y la tercera dosis debe administrarse cuando menos tres meses después de la segunda.

Método de administración: GARDASIL® debe administrarse por vía intramuscular, en la región deltoidea del brazo o en la zona anterolateral y superior del muslo. GARDASIL® no debe inyectarse intravascular. No se han estudiado la administración subcutánea ni la intradérmica, y por consiguiente estos métodos de administración no se recomiendan.

La jeringa prellenada es para un solo uso, y no debe usarse para más de una persona. En el caso de los frascos ámpula, deben usarse una jeringa y una aguja estériles distintas para cada persona.

La vacuna debe administrarse tal como se presenta; no es necesario diluirla ni reconstituirla. Debe usarse la dosis completa recomendada de la vacuna.

Agítese bien antes de usarse: Es necesario agitar la vacuna con energía, inmediatamente antes de administrarla, para mantener el estado de suspensión.

Después de agitarlo vigorosamente, GARDASIL® es un líquido blanco turbio. Los medicamentos de uso parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de su administración, en busca de partículas suspendidas y alteraciones de color. Debe desecharse el producto si contiene partículas o si presenta cambios de color.

Modo de empleo de los frascos ámpula de dosis única: Extraiga la dosis de 0.5 ml de vacuna del frasco ámpula de dosis única con una jeringa y una aguja estériles y libres de conservadores, antisépticos y detergentes.

Una vez que se haya perforado el tapón del frasco ámpula de dosis única, debe usarse de inmediato la vacuna extraída y desecharse el frasco ámpula.

Modo de empleo de la jeringa prellenada: Inyecte el contenido completo de la jeringa prellenada.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

Se ha reportado la administración de dosis de GARDASIL® superiores a las recomendadas. En general, el perfil de reacciones adversas reportadas con la sobredosis fue comparable al de las dosis únicas recomendadas de GARDASIL®.


PRESENTACIONES

GARDASIL® está disponible en las siguientes presentaciones:

Caja con un frasco ámpula que contiene una dosis de 0.5 ml.

Caja con 10 frascos ámpula que contienen una dosis de 0.5 ml cada uno.

Caja con una jeringa prellenada que contiene una dosis de 0.5 ml.

Caja con 10 jeringas prellenadas que contienen una dosis de 0.5 ml cada una.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consérvese en refrigeración entre 2 y 8°C. No se congele. Protéjase de la luz.

GARDASIL® debe administrarse tan pronto como sea posible después de sacarse de refrigeración. GARDASIL® puede estar sin refrigeración (a temperaturas de o bajo 25ºC) durante no más de 72 horas.


LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva
para médicos. No se deje al alcance de los niños.

MERCK SHARP & DOHME DE MÉXICO,
S. A. de C. V.

Reg. Núm. 148M2006, SSA IV

LEAR-07330022070222/RM2007

GARDASIL® es marca registrada de Merk & Co., Inc. Whitehouse Station, N.J., E.U.A.

WPC-GRD-I-022007



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