Cada comprimido dispersable contiene:

Deferasirox      125, 250  ó 500 mg

Excipiente, c.b.p. 1 comprimido dispersable.

Farmacocinética

El deferasirox tarda en alcanzar su concentración sérica máxima entre 1.5 a 4 horas (Tmáx) después de la administración oral/valor mediano): La biodisponibilidad absoluta (ABC) del deferasirox en comprimidos es alrededor del 70% de la biodisponibilidad de la dosis intravenosa. La exposición total (ABC) prácticamente se duplica cuando el fármaco se toma con un desayuno rico en grasas (contenido en grasas > 5% de calorías) o aumenta en un 50% cuando se toma con un desayuno estándar. La biodisponibilidad (ABC) del deferasirox aumenta de forma moderada (un 13-25% aproximadamente cuando se ingiere 30 minutos antes de una comida de tenor graso normal o elevado.

Distribución: El deferasirox se fija en gran porcentaje (99%) a las proteínas del plasma, casi exclusivamente a la albúmina y tiene un volumen de distribución pequeño, de unos 141, en los adultos.

Biotransformación: La glucuronidación, con posterior excreción biliar, es la principal vía metabólica del deferasirox. Probablemente se produce una desconjugación de los glucuronidatos en el intestino y luego una reabsorción (reciclado enterohepático). La UGT1A1 y, en menor medida, la UGT1A3 son las enzimas responsables de la glucuronidación del deferasirox. El metabolismo (oxidativo) del deferasirox catalizado por la CYP450 parece ser menos importante en los humanos (en tomo al 8%). No se han observado indicios de inducción o de inhibición enzimática a las dosis terapéuticas. La hidroxiurea no inhibe el metabolismo del deferasirox in vitro.

Eliminación: El deferasirox y sus metabolitos se excretan principalmente en las heces (el 84% de la dosis), la excreción renal del deferasirox y sus metabolitos es mínima (el 8% de la dosis). La semivida de eliminación media (t½) puede variar entre 8 y 16 horas.

Linealidad o no linealidad: La Cmáx y el ABC 0-24h del deferasirox aumentan de forma directamente proporcional a la dosis en el estado estacionario. Tras la administración repetida, la exposición aumenta con un factor de acumulación entre 1.3 y 2.3

Poblaciones específicas:

Pacientes pediátricos: La exposición general al deferasirox en los adolescentes (de entre 12 y 17 años) y niños (de entre 2 y 12 años) es inferior a la de los adultos después de la administración de dosis única o repetidas. En los menores de 6 años la exposición es un 50% inferior a la de los adultos. Puesto que el ajuste individual de la dosis se realiza en función de la respuesta del paciente, no cabe esperar consecuencias clínicas.

Sexo: Las mujeres presentan una depuración aparente del deferasirox moderadamente inferior a la de los varones (un 17.5%). Puesto que el ajuste individual de la dosis se realiza en función de la respuesta del paciente, no cabe esperar consecuencias clínicas.

Pacientes de edad avanzada: No se ha estudiado la farmacocinética del deferasirox en los pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años).

Insuficiencia renal o hepática: No se ha estudiado la farmacocinética de deferasirox en los pacientes con insuficiencia renal o hepática. Las cifras de transaminasas hepáticas hasta 5 veces mayores que el límite superior del intervalo normal de valores no afectan a la farmacocinética del deferasirox.

Farmacodinamia: El deferasirox es un quelante oralmente activo con gran selectividad por el hierro (III). Es un ligando tridentado que fija el hierro con gran afinidad en proporción de 2:1. El deferasirox promueve la excreción de hierro, principalmente a través de las heces. El deferasirox presenta poca afinidad por el zinc y el cobre y no produce concentraciones séricas constantemente reducidas de dichos metales.

En un estudio del balance metabólico de hierro en pacientes talasémicos con sobrecarga de hierro, la administración diaria de EXJADE® en dosis de 10, 20 y 40 mg/kg indujo una excreción neta de 0.119, 0.329 y 0.445 mg de Fe/kg de peso corporal/día, respectivamente (media de valores).

EXJADE® fue estudiado en pacientes adultos y pediátricos (mayores de 2 años) con sobrecarga crónica de hierro debida a transfusiones sanguíneas. Las enfermedades subyacentes que precisan transfusiones son la betatalasemia, la anemia drepanocítica y otras anemias congénitas y adquiridas (síndromes mielodisplásicos, síndrome de Diamond-Blackfan, anemia aplásica y demás anemias extremadamente raras).

El tratamiento diario con EXJADE® en dosis de 20 y 30 mg/kg durante un año en pacientes adultos y pediátrico diagnosticados de betatalasemia que recibían transfusiones frecuentes dio lugar a reducciones en los indicadores del hierro corporal total; la concentración hepática de hierro se redujo en unos -0.4 y -8.9 mg de Fe/g de hígado (peso en seco de la biopsia) en promedio, respectivamente, y la ferritina sérica se redujo en unos -36 y -926 µg/l en promedio, también respectivamente. A dichas dosis, la razón excreción/ingestión de hierro fue de 1.02 (que indica un balance neto de hierro) y de 1.67 (que denota una remoción neta de hierro), respectivamente. EXJADE® indujo respuestas similares en pacientes con sobrecarga de hierro afectados por otras anemias. Las dosis diarias de 10 mg/kg durante un año pueden mantener las concentraciones de ferritina sérica y de hierro hepático y promover un balance neto o una remoción neta de hierro en pacientes que reciben transfusiones infrecuentes o exanguinotransfusiones. Las cifras de ferritina sérica, determinadas mediante supervisión mensual, reflejan los cambios de concentración del hierro hepático, lo cual indica que sus tendencias pueden servir para supervisar la respuesta al tratamiento.

Se recomienda determinar la creatinina sérica por duplicado antes de iniciar el tratamiento y controlarla mensualmente después. En algunos pacientes tratados con EXJADE® se han señalado incrementos no progresivos de la creatinina sérica, que por lo general no se apartaban del intervalo normal de valores (véase Reacciones secundarias y adversas). En los pacientes adultos, la dosis diaria de EXJADE® se puede reducir en 10 mg/kg si se observa un incremento no progresivo de la creatinina sérica un 50% superior al promedio de valores previos al tratamiento en dos visitas consecutivas, y que no pueda atribuirse a otras causas (véase Dosis y vía de administración). En los pacientes pediátricos se puede reducir la dosis en 10 mg/kg si las concentraciones de creatinina sobrepasan el límite superior normal para la edad durante dos visitas consecutivas. Si se observa un incremento progresivo de la creatinina sérica mayor que el límite normal superior, se interrumpirá el tratamiento con EXJADE®. El tratamiento con EXJADE® puede reanudarse con arreglo a las circunstancias clínicas de cada paciente.

Se recomienda controlar la función hepática una vez por mes. Si se observa un incremento persistente y progresivo de las transaminasas séricas no atribuible a otras causas, se debe interrumpir el tratamiento con EXJADE®. Una vez que se haya esclarecido la causa de las anomalías en las pruebas de la función hepática o que se hayan normalizado las cifras, se debe estimar la pertinencia de reanudar cautelosamente el tratamiento con EXJADE® a una dosis inferior, seguido por un aumento gradual de la dosis.

Durante el tratamiento con EXJADE® pueden aparecer exantemas. Si son de una intensidad entre leve y moderada se podrá continuar el tratamiento con EXJADE® sin proceder a reajustes de la dosis, ya que los exantemas a menudo desaparecen de forma espontánea. En el caso de que sean más graves y obliguen a una interrupción del tratamiento, se puede reanudar la administración de EXJADE® una vez que los exantemas hayan cedido, pero a una dosis inferior, para luego aumentarla de forma gradual. En casos graves, la reanudación del tratamiento puede llevarse a cabo en combinación con un breve periodo de administración de esteroides orales.

Se han comunicado trastornos auditivos (deterioro de la audición) y oculares (opacidades del cristalino) con el tratamiento con EXJADE® (véase Reacciones secundarias y adversas). Se recomienda efectuar pruebas auditivas y oftalmológicas (incluido el examen del fondo del ojo) antes del inicio del tratamiento con EXJADE® y, luego, a intervalos regulares (cada 12 meses). Si se observan anomalías, tal vez sea necesario reducir la dosis o suspender la administración.

Se recomienda valorar la ferritina sérica una vez por mes a fin de determinar la respuesta del paciente al tratamiento (véase Dosis y vía de administración). Si la concentración de ferritina sérica es siempre inferior a 500 µg/l, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento.

La administración de EXJADE® no trae aparejado un retraso de crecimiento en los niños. De todos modos, como medida de precaución general, se pueden vigilar el peso corporal y el aumento de estatura a intervalos regulares (cada 12 meses) en los pacientes pediátricos.

EXJADE® no debe administrarse en asociación con otros quelantes de hierro, ya que la innocuidad de dichas asociaciones aún no ha sido establecida.

Los comprimidos contienen lactosa (1.1 mg de lactosa por cada mg de deferasirox). No se recomienda su administración a pacientes con trastornos hereditarios inusuales de intolerancia a la galactosa, deficiencia grave de lactasa o absorción deficiente de glucosa o galactosa.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han estudiado los efectos de EXJADE® sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. Los pacientes que experimenten el infrecuente efecto adverso del mareo deben ejercer cautela a la hora de conducir o utilizar máquinas (véase Reacciones secundarias y adversas).

Embarazo: No se dispone de datos clínicos sobre la exposición al deferasirox durante el embarazo. Los estudios realizados en animales revelan una cierta toxicidad en la reproducción a dosis tóxicas para la progenitora (véase Datos de seguridad preclínica). Se desconoce cuál es el riesgo para los humanos.

Como medida de precaución, se recomienda no administrar EXJADE® durante el embarazo, salvo en caso estrictamente necesario.

Lactancia: Los estudios con animales revelan que el deferasirox pasa rápidamente a la leche materna en cantidades apreciables. No se advirtió ningún efecto en las crías. Se ignora si el deferasirox pasa a la leche humana. No se recomienda la administración de EXJADE® durante la lactancia.

En alrededor del 2% de los pacientes se han comunicado alzas de las transaminasas hepáticas. Éstas no dependían de la dosis y la mayor parte de los pacientes exhibían valores elevados antes de recibir EXJADE®. Las cifras de transaminasas más de 10 veces mayores que el límite superior del intervalo normal de valores, indicativas de hepatitis, no son frecuentes (un 0.3%). Durante la administración de quelantes de hierro, así como de EXJADE®, ocasionalmente se han observado opacidades del cristalino y pérdidas de audición de las frecuencias altas (véase Precauciones generales).

Las reacciones adversas se han ordenado como sigue, de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (³ 1/10); frecuentes (³ 1/100, < 1/10); infrecuentes (³ 1/1,000, < 1/100). En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se especifican por orden decreciente de gravedad.

Trastornos psíquicos:

Infrecuentes: ansiedad, trastornos del sueño.

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuentes: cefalea.

Infrecuentes: mareo.

Trastornos de la vista:

Infrecuentes: catarata prematura, maculopatía.

Trastornos del oído y del laberinto:

Infrecuentes: pérdida de audición.

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino:

Infrecuentes: dolor laringofaríngeo.

Trastornos gastrointestinales:

Frecuentes: diarrea, estreñimiento, vómitos, náuseas, dolor abdominal, distensión abdominal, dispepsia.

Infrecuentes: gastritis.

Trastornos hepatobiliares:

Frecuentes: aumento de las transaminasas.

Infrecuentes: hepatitis, colelitiasis.

Trastornos cutáneos y subcutáneos:

Frecuentes: exantema, prurito.

Infrecuentes: trastorno de la pigmentación.

Trastornos renales y urinarios:

Muy frecuentes: aumento de la creatinina sérica.

Frecuentes: proteinuria.

Trastornos generales y en el sitio de administración:

Infrecuentes: pirexia, edema, fatiga.

La biodisponibilidad del deferasirox puede aumentar en grado variable cuando el fármaco se administra con alimentos. Por lo tanto, EXJADE® se debe tomar con el estómago vacío, al menos 30 minutos antes de comer, de preferencia a la misma hora (véase Dosis y vía de administración).

La dispersión de los comprimidos de EXJADE® en jugo de naranja no afecta a la biodisponibilidad. No se recomienda dispersar los comprimidos de EXJADE® en jugo de manzana, ya que se produce una reducción de la biodisponibilidad.

No se han observado interacciones entre el principio activo de EXJADE® y la digoxina en los voluntarios sanos.

No se ha estudiado formalmente la administración simultánea de EXJADE® y vitamina C. Las dosis de vitamina C de hasta 200 mg por día no se han asociado con efectos adversos.

El poder tóxico del deferasirox en la reproducción animal se estudió en la rata y el conejo. El deferasirox no fue teratógeno, pero produjo una mayor frecuencia de anomalías esqueléticas y crías mortinatas cuando se administraron dosis elevadas a la rata, que además resultaron ser extremadamente tóxicas para la progenitora que no sufría sobrecarga de hierro. El deferasirox no produjo otros efectos sobre la fecundidad o la reproducción.

Excipientes: Monohidrato de lactosa, crospovidona, celulosa microcristalina, povidona (K30), laurilsulfato de sodio, dióxido de silicio, estearato de magnesio.

Incompatibilidades: No se recomienda la dispersión en bebidas gaseosas o leche debido a la formación de espuma y a la lentitud de la dispersión, respectivamente.

Dosis inicial: La dosis inicial depende de la frecuencia de transfusiones sanguíneas.

Para los pacientes que reciben transfusiones sanguíneas con una frecuencia de unas 2 a 4 unidades de concentrado de eritrocitos al mes (7-14 ml/kg/mes) se recomienda una dosis inicial de EXJADE® de 20 mg/kg de peso corporal al día.

Si las transfusiones sanguíneas son más frecuentes, cabe la posibilidad de administrar una dosis diaria inicial de 30 mg/kg.

En los pacientes que reciben transfusiones sanguíneas menos frecuentes o exanguinotransfusiones se puede administrar una dosis diaria inicial de 10 mg/kg.

Dosis de mantenimiento: Se recomienda controlar mensualmente la ferritina sérica y, si es necesario, reajustar cada 3 ó 6 meses la dosis de EXJADE®, según la tendencia que exhiba la ferritina sérica. Los reajustes de la dosis se pueden llevar a cabo por pasos de 5 a 10 mg/kg y deberán personalizarse de acuerdo con los objetivos terapéuticos y la respuesta de cada paciente (mantenimiento o reducción de la carga de hierro). No se recomiendan las dosis superiores a 30 mg/kg, pues no se tienen demasiados antecedentes de administración de tales dosis. Si la ferritina sérica es siempre inferior a 500 µg/l podría ser preciso interrumpir el tratamiento (véase Precauciones generales).

Preparación: EXJADE® se debe tomar una vez al día con el estómago vacío, al menos 30 minutos antes de comer, de preferencia a la misma hora del día. Los comprimidos se dispersan removiéndolos en un vaso con agua o jugo de naranja (100-200 ml) hasta obtener una suspensión fina. Una vez bebida la suspensión, se debe enjuagar el vaso con un pequeño volumen de agua o jugo de naranja para resuspender y beber los restos de medicamento que hubiesen quedado. Los comprimidos no se deben masticar ni tragar enteros (véase Incompatibilidades).

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Pacientes pediátricos: Las recomendaciones posológicas para los pacientes pediátricos son similares a las descritas anteriormente. A la hora de calcular la dosis es necesario tener en cuenta las variaciones temporales de peso de los pacientes pediátricos.

Pacientes con insuficiencia renal: EXJADE® no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal. El tratamiento con EXJADE® se deberá administrar con cautela a pacientes cuyas concentraciones séricas de creatinina sobrepasen el límite superior del intervalo de valores normales para su edad. Las recomendaciones posológicas iniciales para los pacientes con insuficiencia renal son similares a las descritas anteriormente. Es preciso controlar mensualmente la creatinina sérica en todos los pacientes y, si es necesario, se procederá a reducir la dosis diaria en 10 mg/kg (véase Precauciones generales).

Pacientes con insuficiencia hepática: EXJADE® no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática, por lo que debe usarse con cautela en estos pacientes. Las recomendaciones posológicas iniciales para los pacientes con insuficiencia hepática son similares a las descritas anteriormente. Es preciso controlar mensualmente la función hepática en todos los pacientes (véase Precauciones generales).

Las dosis únicas de hasta 40 mg/kg fueron bien toleradas por individuos sanos. Los signos agudos de sobredosis pueden consistir en náuseas, vómitos, dolor de cabeza y diarrea.

En caso de sobresosis se puede inducir el vómito o proceder al lavado gástrico o administrar un tratamiento sintomático.

Caja de cartón con 28 comprimidos dispersables de 125, 250 y 500 mg.

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo ni la lactancia.

Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica, S. A. de C. V., Calzada de Tlalpan Núm. 1779, Col. San Diego Churubusco, Coyoacán, C.P. 04120, Tel.: 5420-8685, en el interior de la República 01 800 718-5459.