Diccionario de Especialidades Farmacéuticas.

Definición de Medicinas, Substancias Activas, Presentación e Indicaciones


VIRAMUNE


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BOEHRINGER INGELHEIM PROMECO, S.A. DE C.V.
 
Calle del Maíz , Núm.49, Col. Xaltocan, Deleg. Xochimilco, 16090, México, D.F.
Tel. 5629-8300
Fax. 5676-5866



VIRAMUNE 

Tabletas

NEVIRAPINA

DESCRIPCION:
VIRAMUNE. Inhibidor no nucleosido de la transcriptasa inversa del HIV-1. Tabletas. BOEHRINGER INGELHEIM


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada tableta contiene:

Nevirapina.......................... 200 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS
VIRAMUNE* (nevirapina), inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa (INNTR), está indicado en el tratamiento de pacientes con infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH-1), asintomático o con síntomas tempranos asociados a la enfermedad, así como en casos avanzados de Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).

Debe utilizarse en combinación con otros agentes antirretrovirales, debido a la rápida y uniforme emergencia de virus resistentes si se administra como monoterapia.

Por lo tanto, VIRAMUNE* deberá ser administrado en combinación con al menos dos agentes antirretrovirales adicionales.

En la prevención de la transmisión del virus del VIH-1 de la madre al niño, en madres gestantes que no se encuentran bajo tratamiento con terapia antirretroviral al momento del parto.

VIRAMUNE* está indicado en la prevención de la transmisión del VIH de la madre al recién nacido y debe ser administrado a la madre en forma aislada como una dosis oral única durante el trabajo de parto y una dosis oral única al recién nacido dentro de las primeras 72 horas a partir del nacimiento.

La monoterapia con VIRAMUNE* ha sido asociada con el desarrollo potencial de resistencia a los INNTRs. Las implicaciones de esta observación sobre las opciones futuras de tratamiento, si se encuentran accesibles, no han sido totalmente clarificadas y requieren de estudios adicionales.

En los lugares en donde otras terapias antirretrovirales se encuentren accesibles, el régimen de dosis única de VIRAMUNE* deberá ser combinado con medicamentos antirretrovirales con un efecto adicional (como ha sido recomendado por guías internacionales).


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Farmacocinética en pacientes adultos:

Absorción y biodisponibilidad: La nevirapina, principio activo de VIRAMUNE*, se absorbe rápidamente después de su administración por vía oral (> 90%) en voluntarios sanos y en adultos con infección por el VIH-1. La biodisponibilidad absoluta después de la administración de una dosis única de 50 mg a 12 adultos sanos fue de 93 ± 9% (media ± desviación estándar) para las tabletas.

A las 4 horas de la administración de una dosis única de 200 mg por vía oral se obtuvieron concentraciones plasmáticas máximas de 2 ± 0.4 µg/ml (7.5 µM). Tras la administración de dosis repetidas de 200-400 mg/día, las concentraciones máximas parecen aumentar en forma lineal en el rango de 200-400 mg. Con una dosis de 400 mg/día se logran concentraciones mínimas en estado estable de 4.5 ± 1.9 µg/ml (17 ± 7 µM), (n = 242).

La absorción de la nevirapina no se ve afectada por la ingesta de alimentos, por antiácidos o por medicamentos formulados a base de algún agente alcalinizante (ejemplo, didanosina).

Distribución: La nevirapina es altamente lipofílica y se encuentra esencialmente en estado no ionizado en la circulación a un pH fisiológico. Después de su administración intravenosa a adultos sanos, su volumen aparente de distribución en estado de equilibrio (VdEE) es de 1.21 ± 0.09 l/kg, lo que sugiere que se distribuye ampliamente en el humano. Atraviesa la barrera placentaria y se encuentra en la leche materna. Se une a las proteínas plasmáticas en cerca de 60%, en un rango de la concentración plasmática de 1-10 µg/ml.

Las concentraciones de nevirapina en el líquido cefalorraquídeo (n = 6) corresponden a 45% (± 5%) de las concentraciones plasmáticas, con una tasa aproximadamente igual a la fracción no unida con las proteínas plasmáticas.

Metabolismo y eliminación: En estudios in vivo en humanos e in vitro realizados con microsomas hepáticos humanos se observó que la nevirapina es extensamente metabolizada por el citocromo P-450 (oxidativo) hasta algunos metabolitos hidroxilados. Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos sugieren que el metabolismo oxidativo de la nevirapina es mediado principalmente por las isoenzimas del citocromo P-450 a partir de la familia del CYP3A, sin embargo, otras isoenzimas pueden jugar un papel secundario en este proceso. En un estudio de balance de masa/excreción realizado en ocho sujetos sanos dosificados hasta el estado estable con 200 mg de nevirapina dos veces al día y posteriormente con una dosis 50 mg de nevirapina radiomarcada con 14C, se recobró aproximadamente el 91.4 ± 10.5% de la dosis radiomarcada, en la orina, (81.3 ± 11.1%) representando la principal ruta de excreción al compararla con la cantidad recuperada en las heces (10.1 ± 1.5%). Más de 80% de la radiactividad recuperada en la orina fue transformada en el conjugado glucurónido de los metabolitos hidroxilados. Por lo tanto, el metabolismo citocromo P-450, la conjugación con el glucurónido de los metabolitos hidroxilados y la excreción urinaria de los metabolitos glucuronizados representan la principal ruta de biotransformación y excreción de nevirapina en humanos. Solamente una pequeña fracción (< 5%) de la radiactividad en orina (representa < 3% de la dosis total) fue igual al compuesto original, por lo tanto, la excreción renal juega un rol menor en la eliminación del fármaco inalterada.

La nevirapina ha mostrado ser un inductor del metabolismo enzimático del citocromo P-450. Las farmacocinéticas de autoinducción son caracterizadas por un incremento de aproximadamente 1.5 a 2 veces la depuración aparente de nevirapina administrada por vía oral como tratamiento continuo a partir de una dosis única durante un intervalo de dos a cuatro semanas con una dosis de 200-400 mg/día. La autoinducción también resultó en la disminución correspondiente en la fase terminal de la vida media de nevirapina en el plasma a partir de aproximadamente 45 horas (dosis individual) a aproximadamente 25-30 horas después de la dosis múltiple con 200-400 mg/día.

Sin embargo, se encontró un pequeño ajuste en el aumento del volumen de distribución de nevirapina en mujeres en comparación con los hombres, no se observaron diferencias significativas entre género en las concentraciones plasmáticas después de la administración en forma única o múltiple. La farmacocinética de la nevirapina en pacientes adultos infectados por VIH-1 no parece cambiar con la edad (rango de 18-68 años) o por la raza (blancos, hispanos o caucásicos). Esta información se derivó de una evaluación de los datos recabados de distintos estudios.

Disfunción renal: La farmacocinética de dosis únicas de VIRAMUNE* ha sido comparada en 23 sujetos con disfunción leve (50 £ CLcr < 80 ml/min), moderada (30 £ CLcr < 50 ml/min) o severa (CLcr < 30 ml/min) o insuficiencia renal terminal (ESRD) que requiera diálisis, y en 8 sujetos con función renal normal (CLcr > 80 ml/min). La insuficiencia renal (leve, moderada o severa) no dio como resultado cambios significativos en la farmacocinética de VIRAMUNE*. Sin embargo, los sujetos con ESRD requirieron de diálisis y mostraron una reducción de 43.5% del área bajo la curva (ABC) de VIRAMUNE* al final de un periodo de exposición de una semana. Existió un acumulo de los metabolitos hidroxilados de nevirapina en el plasma. Los resultados sugieren que una dosis complementaria de 200 mg de VIRAMUNE* posterior a cada dialización puede ayudar a compensar los efectos de la diálisis sobre la depuración de VIRAMUNE*. Por otra parte, los pacientes con CLcr ³ 20 ml/min no requieren de ajustes de dosificación de VIRAMUNE*.

Disfunción hepática: La farmacocinética de una dosis única de VIRAMUNE* ha sido comparada en 10 sujetos con insuficiencia hepática y en 8 sujetos con función hepática normal. Por tanto, los resultados sugieren que los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada definida como £ 7 según la escala de Child-Pugh para daño hepático, no requiere un ajuste en la dosificación de VIRAMUNE*. Sin embargo, la farmacocinética de VIRAMUNE* en un sujeto con un nivel de 8 según la escala anteriormente mencionada y signos de leves a moderados sugiere que los pacientes con empeoramiento de la función hepática pueden encontrarse en riesgo de acumulo de nevirapina en la circulación sistémica.

Farmacocinética en pacientes pediátricos: En un estudio de dosis múltiple, la suspensión de nevirapina o las tabletas (240 a 400 mg/m2/día) fueron administradas como monoterapia o en combinación con ZDV o ZDV y ddl a 37 pacientes pediátricos infectados con VIH-1 con las siguientes características demográficas: hombres (54%), grupos raciales minoritarios (73%), mediana de edad de 11 meses (rango: 2 meses-15 años). Estos pacientes recibieron 120 mg/m2/día de nevirapina durante aproximadamente 4 semanas seguido por 120 mg/m2/dos veces al día (pacientes > 9 años) o 200 mg/m2/dos veces al día (pacientes £ 9 años de edad).

La depuración de nevirapina ajustada al peso corporal alcanzó valores máximos en el intervalo de 1 a 2 años, disminuyendo con la edad. La depuración aparente de nevirapina ajustada al peso corporal fue aproximadamente del doble en niños menores de 8 años en comparación con la de los adultos. La vida media de nevirapina en el estado estable tanto para el grupo de estudio como en total fue de 25.9 ± 9.6 horas. Con la administración a largo plazo, los valores promedio de la vida media terminal de nevirapina cambiaron con respecto a la edad como a continuación se indica: de 2 meses a 1 año (32 horas), de 1 a 4 años (21 horas), de 4 a 8 años (18 horas) y mayores a 8 años (28 horas).

Transmisión perinatal: La seguridad de VIRAMUNE* cuando se administró en una dosis única de 200 mg (dos dosis en un solo estudio) a mujeres embarazadas infectadas con VIH durante el trabajo de parto, y una dosis de 2 mg/kg (6 mg en un estudio) de VIRAMUNE* Suspensión administrado a los recién nacidos dentro de las 72 horas posteriores al nacimiento, ha sido estudiada en 950 mujeres embarazadas en un estudio con distribución al azar controlado con placebo. Los infantes fueron monitoreados por un periodo que varía de 6 a 18 meses después de la administración única de VIRAMUNE*. Se observaron tasas semejantes de eventos adversos en el grupo administrado con VIRAMUNE* y en el grupo con placebo. Ninguna madre o recién nacidos experimentaron eventos adversos hepáticos o relacionados con rash que pudieran estar relacionado con VIRAMUNE*.

Propiedades farmacológicas: La nevirapina, principio activo de VIRAMUNE*, es un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa (INNTR) del VIH-1. Se une directamente a ésta y bloquea las actividades de las polimerasas RNA dependiente y DNA dependiente, ocasionando una ruptura del sitio catalítico de la enzima. La actividad de la nevirapina no es de tipo competitivo con éstas ni con los trifosfatos de los nucleósidos.

La transcriptasa reversa (TR) del VIH-2 y de las polimerasas de DNA de células eucarióticas (como por ejemplo las polimerasas del DNA de humanos a, ß, g o d) no son inhibidas por la nevirapina.

Actividad antiviral: La actividad antiviral in vitro de nevirapina se determinó en células mononucleares de sangre periférica (CMSP), en macrófagos derivados de monocitos y en células vivas de una línea linfoblastoide. Los valores de las concentraciones inhibitorias al 50% (CI50) estuvieron en el rango de 10-100 nM contra aislamientos clínicos y de laboratorio del VIH-1. En cultivos celulares, la nevirapina demostró acción de aditiva a sinérgica contra el VIH-1 en regímenes combinados con zidovudina (ZDV), didanosina (ddl), estavudina (4dt), lamivudina (3TC), saquinavir e indinavir.

Resistencia: En aislados in vitro del VIH con susceptibilidad reducida se ha llegado a presentar el desarrollo de resistencia (100-250 veces) a la nevirapina. Dependiendo de la cepa viral y de la línea celular utilizada, los análisis genotípicos demostraron mutaciones en el gene TR Y181C y/o V106A. El periodo de surgimiento de resistencia in vitro a la nevirapina no fue alterado cuando la selección incluyó nevirapina en combinación con otros INNTRs.

Los cambios fenotípicos y genotípicos en virus del VIH-1 aislados de pacientes tratados aun con VIRAMUNE* (n = 24) o VIRAMUNE* + ZDV (n = 14) fueron monitorizados en la fase I/II de los estudios por 1 a ³ 12 semanas. Después de la primera semana de monoterapia con VIRAMUNE*, los aislados de 3/3 de pacientes habían disminuido la susceptibilidad a nevirapina in vitro; una o más mutaciones de RT en las posiciones de los aminoácidos 103, 106, 108, 181, 188 y 190 fueron detectadas en algunos pacientes en forma temprana y hasta dos semanas después del inicio de la terapia. En la octava semana de monoterapia con VIRAMUNE*, el 100% de los pacientes estudiados (n = 24) tuvieron aislados del virus del VIH-1 con > 100 veces la disminución en la susceptibilidad a la nevirapina in vitro comparado con el inicio, y tuvieron una o más mutaciones a la resistencia por Rt asociada con nevirapina; 19 de 24 pacientes (80%) tuvieron aislamientos con mutación en la posición 181 relacionados con la dosis.

Los análisis genotípicos de aislados a partir de pacientes vírgenes a antirretrovirales con rebote virológico (n = 71) que recibieron nevirapina una vez al día (n = 25) o dos veces al día (n = 46) en combinación con lamivudina y estavudina (Estudio 2NN) durante 48 semanas mostraron que los aislados a partir de 8/25 y 23/46, contenían una o más de las siguientes mutaciones asociadas con resistencia: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V1081, Y188C/L, A98G, F227L y M230L.

Resistencia en la prevención de la transmisión de VIH-1 de la madre al recién nacido: Las mutaciones resistentes a nevirapina fueron detectadas dentro de las 6-8 semanas posteriores a la administración única en 21 de las 111 (19%) de las mujeres analizadas en el estudio HIVNET 012, siendo K103, la mutación más frecuentemente observada que se detectó en estas mujeres (57%), seguida de una mezcla de K103N e Y181C (19%). Las mutaciones resistentes a nevirapina no fueron detectadas en ninguna de las mujeres (n = 11) quienes tuvieron mutaciones detectables a las 6-8 semanas y quienes fueron reevaluadas a los 12-24 meses después del parto. Once de los veinticuatro (46%) infantes infectados analizados en el estudios HIVNET 012 exhibieran resistencia a nevirapina, siendo Y181C siendo la mutación más comúnmente detectada. Las mutaciones resistentes a nevirapina no fueron detectadas en ninguno de los infantes (n = 7) quienes tuvieron mutaciones detectables a las 6-8 semanas de edad, y quienes fueron reanalizados a los 12 meses de edad. La significancia clínica de estos hallazgos y su impacto en el tratamiento con los inhibidores de trascriptasa reversa no nucleótidos no es bien conocida.

Resistencia cruzada: Se ha registrado el surgimiento rápido de resistencia cruzada in vitro en cepas del VIH resistentes a inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa. La información concerniente al desarrollo de resistencia cruzada entre la nevirapina y los análogos de los nucleósidos inhibidores de la transaminasa (TR) es limitada; sin embargo, es importante considerar que debido a que son diferentes los sustratos enzimáticos sobre los que ejercen sus acciones, es poco probable el desarrollo de resistencia cruzada entre la nevirapina y los inhibidores de la proteasa.

En cuatro pacientes, se identificaron cepas resistentes a ZDV in vitro que mantuvieron la susceptibilidad a nevirapina y en seis pacientes se identificaron cepas resistentes a nevirapina siendo susceptibles a zidovudina (ZDV) y a didanosina (ddl). La resistencia cruzada entre los INNTRs actualmente aprobados es amplia. Algunos datos de resistencia genotípica indican que en muchos pacientes en los que han fallado los INNTRs, las cepas virales han desarrollado resistencias cruzadas a otros INNTRs. Los datos actualmente disponibles no sustentan el uso secuencial de estos medicamentos.

Nevirapina no deberá ser utilizada como monoterapia para el tratamiento de la infección por VIH o adicionarla como agente individual a un régimen que ha fallado. Así como con todos los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa, la resistencia viral surge rápidamente cuando nevirapina es administrada como monoterapia. Se deberá de tomar en consideración la resistencia cruzada potencial cuando se pretenda realizar un cambio a un nuevo agente antirretroviral para ser utilizado junto con nevirapina. Cuando se descontinúe un régimen antirretroviral que contenga nevirapina, se deberá tomar en cuenta la vida media prolongada de nevirapina, si los antirretrovirales con vidas medias más cortas a la de nevirapina son descontinuados, bajas concentraciones plasmáticas de nevirapina pueden permanecer por una semana o más lo que podría subsecuentemente desarrollar resistencia.


CONTRAINDICACIONES
VIRAMUNE* está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad clínica significativa a la nevirapina o a cualquiera de los componentes del producto.

VIRAMUNE* no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática severa o con niveles pretratamiento de ASAT o ALAT > 5 veces los límites superiores normales (LNS), hasta que dichos parámetros se estabilicen (a < 5 veces los LNS).

VIRAMUNE* no debe ser readministrado a pacientes que hayan requerido de la descontinuación permanente del tratamiento debido a la presencia de rash severo, rash acompañado de síntomas generalizados, reacciones de hipersensibilidad o hepatitis clínica debidos a la nevirapina.

VIRAMUNE* no deberá ser readministrado en pacientes en quienes se haya presentado en forma previa elevaciones de las transaminasas (ASAT o ALAT) > 5 veces el límite superior normal durante el tratamiento con nevirapina así como cuando haya sucedido recurrencia de anormalidades de la función hepática debida a la re-administración del medicamento (veáse Precauciones generales).


PRECAUCIONES GENERALES
Las primeras 18 semanas de tratamiento a base de nevirapina constituyen un periodo crítico, que requiere de un monitoreo estrecho de los pacientes tratados con el fin de detectar la posible aparición de efectos cutáneos severos durante el tratamiento que amenacen la vida (incluyendo casos de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica) o hepatitis severa/insuficiencia hepática. El mayor riesgo de presentar reacciones hepáticas y cutáneas sucede durante las primeras 6 semanas de tratamiento. Sin embargo, el riesgo de presentar algún evento hepático continúa pasando este periodo por lo que el monitoreo deberá continuarse a intervalos frecuentes.

Las mujeres y los pacientes con cuantificaciones elevadas de CD4 al inicio de la terapia pueden presentar un mayor riesgo de eventos adversos de naturaleza hepática.

Con base en la hepatotoxicidad seria y que pone en riesgo la vida observada en los estudios controlados y no controlados, el tratamiento con nevirapina no deberá iniciarse en las pacientes adultas con cuantificaciones de CD4+ mayores a 250 células/mm3 o en varones adultos con cuantificaciones de CD4+ mayores a 400 células/mm3 a menos que el beneficio sea mayor que el riesgo.

En algunos casos, el daño hepático ha sido progresivo a pesar de la descontinuación del tratamiento. Los pacientes que desarrollaron signos o síntomas de hepatitis, reacciones cutáneas severas o reacciones de hipersensibilidad deberán descontinuar el tratamiento con nevirapina y acudir inmediatamente para la evaluación del médico. El tratamiento con nevirapina no deberá ser reiniciado después de haberse presentado reacciones severas de hipersensibilidad, cutáneas o hepáticas.

El apego a la dosificación deberá ser estricto, especialmente durante los 14 días del inicio del tratamiento.

Reacciones cutáneas: Se han suscitado reacciones adversas cutáneas severas, incluyendo casos fatales en pacientes que han sido tratados con nevirapina, estos incluyen casos de síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (NET), así como casos de síndrome de hipersensibilidad caracterizado por rash, hallazgos constitutivos e involucros viscerales. Por tanto, los pacientes deben ser cuidadosamente monitoreados durante las primeras 18 semanas del tratamiento; así mismo en los casos en los que se encuentren signos de rash en forma aislada.

VIRAMUNE* debe ser descontinuado en forma permanente en cualquier paciente que presente rash severo o acompañado por síntomas constitutivos (como fiebre, vesículas, lesiones orales, conjuntivitis, edema facial, dolores musculares o articulares; o malasia general), incluyendo síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica.

VIRAMUNE* debe ser permanentemente descontinuado en cualquier paciente que experimente reacciones de hipersensibilidad caracterizadas por rash con síntomas constitutivos más involucro visceral, como hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia e insuficiencia renal o signos de otros involucros viscerales. Debe advertirse a los pacientes que el mayor signo de toxicidad es el rash; el periodo inicial de acoplamiento al tratamiento es útil debido a que se ha observado que disminuye la frecuencia del rash. La mayoría de los casos de rash asociados con VIRAMUNE* suelen ocurrir durante las primeras 6 semanas de tratamiento, por tanto, los pacientes deben ser cuidadosamente monitoreados durante este periodo. Se debe advertir a los pacientes que el escalamiento progresivo de dosis no sucederá durante el periodo inicial hasta que el rash se haya resuelto.

La utilización concomitante de prednisona (40 mg/día durante los primeros 14 días de tratamiento con VIRAMUNE*) no han demostrado disminuir la incidencia de rash asociado a la administración de VIRAMUNE* y por el contrario puede ser asociado con un incremento durante las primeras 6 semanas de tratamiento.

Los factores de riesgo para la posibilidad de presentar reacciones cutáneas serias incluyendo, la falta de continuidad de la dosificación diaria de 200 mg por vía oral durante el periodo inicial. El retraso entre los síntomas iniciales y la revisión médica puede incrementar el riesgo de adición de reacciones cutáneas mayores resultantes.

Algunos pacientes experimentan rash severo o rash acompañado de síntomas constitutivos como fiebre, vesículas, lesiones orales, conjuntivitis, edema facial, dolores musculares o articulares, o malasia general, debiéndo descontinuar inmediatamente el tratamiento y se deberá acudir inmediatamente al médico para su evaluación. En estos pacientes no deberá reiniciarse el tratamiento con VIRAMUNE*.

Si el paciente se presenta con sospecha de rash asociado a VIRAMUNE*, se deben realizar las pruebas de funcionamiento hepático. Los pacientes con elevaciones moderadas o severas (ASAT o ALAT > 5 veces los LNS) deberán ser permanentemente descontinuados de la terapia con VIRAMUNE*.

Si ocurrieran reacciones de hipersensibilidad, caracterizadas por rash con síntomas constitutivos como fiebre, artralgia, mialgia, y linfadenopatía, más involucro visceral, como hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia e insuficiencia renal, la nevirapina deberá ser permanentemente descontinuada y no se deberá reiniciar el tratamiento.

Las mujeres parecen tener mayor riesgo de presentar rash que los hombres, tanto en regímenes que contengan VIRAMUNE* como en los que no lo contengan.

Reacciones hepáticas: Se han reportado casos de hepatotoxicidad seria, incluso hepatitis fulminante fatal en pacientes tratados con VIRAMUNE*.

Las primeras 18 semanas de tratamiento son un periodo crítico el cual requiere de una monitorización muy cercana. El riesgo de eventos hepáticos es mayor en las primeras 6 semanas de tratamiento. Sin embargo el riesgo continúa aun pasando este periodo y el monitoreo debe continuarse a intervalos frecuentes durante el tratamiento. Los pacientes deben ser informados de que las reacciones hepáticas son unos de los principales signos de toxicidad de VIRAMUNE*.

Los pacientes con signos o síntomas de hepatitis deberán ser notificados de la descontinuación del tratamiento con VIRAMUNE* e inmediatamente deberán acudir con un médico para su valoración, la cual debe incluir pruebas de funcionamiento hepático.

Se ha reportado hepatotoxicidad seria incluyendo insuficiencia hepática, misma que ha requerido de trasplante hepático en pacientes no infectados con el VIH que habían recibido múltiples dosis de VIRAMUNE* en forma profiláctica como medida postexposición, misma que es una indicación no aprobada ni recomendada para el producto.

Los incrementos la ALAT y ASAT por encima de 2.5 veces los niveles normales superiores (LNS) y/o la coinfección de hepatitis B y/o C al inicio de la terapia antirretroviral, se encuentra asociada con un elevado índice de riesgo de eventos adversos hepáticos durante el tratamiento con dicha terapia, incluyendo los regímenes que contiene VIRAMUNE*.

Las mujeres y los pacientes con cuantificaciones elevadas de células CD4 tienen un mayor riesgo de presentar eventos adversos hepáticos.

Las mujeres tienen tres veces mayor riesgo en comparación con los hombres de presentar síntomas, frecuentemente asociados con el rash, eventos hepáticos (5.8% vs 2.2%), y los pacientes con cuantificaciones altas de CD4 al inicio de la terapia con VIRAMUNE* tienen mayor riesgo de presentar eventos hepáticos sintomáticos. En una revisión retrospectiva, las mujeres con cuantificaciones de CD4 > 250 células/mm3 tuvieron un riesgo 12 veces mayor de presentar eventos adversos hepáticos sintomáticos en comparación con mujeres con cuantificaciones < 250 células/mm3 (11.0% vs 0.9%). Un incremento en el riesgo fue observado en los hombres con cuantificaciones de CD4 > 400 células/mm3 (6.3% vs 1.2% para los hombres con cuantificaciones de CD4 < 400 células/mm3).

Monitorización hepática: Las pruebas para monitorear la función hepática son especialmente recomendadas a diferentes intervalos de tiempo, adecuados a las necesidades clínicas de cada paciente especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento. El monitoreo clínico y de laboratorio deberá continuarse a lo largo de todo el tratamiento con nevirapina. El médico y el paciente deben estar atentos acerca de la aparición de signos prodrómicos o hallazgos de hepatitis como anorexia, náusea, ictericia, bilirrubinuria, heces acólicas, hepatomegalia o hipersensibilidad hepática. Los pacientes deben ser advertidos de la necesidad de acudir con su médico si esto ocurriera.

Si las enzimas hepáticas (ASAT o ALAT) se encontraran 2.5 veces por encima del límite normal superior, antes o durante el tratamiento, las pruebas hepáticas deberán ser monitoreadas más frecuentemente durante las visitas clínicas regulares.

VIRAMUNE* no debe ser administrado a pacientes con niveles pretratamiento de ASAT o ALAT > 5 veces los límites normales superiores hasta que dichos parámetros se estabilicen a niveles normales (ASAT, ALAT< 5 veces los niveles superiores normales). Si la ASAT o ALAT se incrementaran > 5 veces los límites normales superiores durante el tratamiento, VIRAMUNE* debe ser descontinuado inmediatamente.

Si los niveles de ASAT y ALAT retornaran a los niveles basales y si el paciente no presentara signos, o síntomas de hepatitis o signos constitutivos u otros hallazgos que sugieran disfunción orgánica, puede ser factible la reintroducción de VIRAMUNE* basándose siempre en el juicio y la necesidad clínica en cada caso con una dosificación de 200 mg/día durante 14 días seguida de 400 mg diarios tomando en cuenta la vigilancia clínica y de laboratorio. Si la disfunción hepática recurriera nuevamente, VIRAMUNE* deberá ser descontinuado permanentemente.

Si la hepatitis clínica se suscitara, caracterizada por anorexia, náusea, vómito, ictericia además de hallazgos de laboratorio (como alteraciones moderadas o severas de las pruebas de laboratorio relacionadas con la función hepática (excluyendo la GGT), debe suspenderse permanentemente la administración de VIRAMUNE*. VIRAMUNE* no debe readministrarse a pacientes que hallan requerido descontinuación permanente por hepatitis clínica debida a la nevirapina.

Los eventos adversos reportados con el uso de VIRAMUNE* en combinación con otros agentes antirretrovirales son: anemia, granulocitopenia, pancreatitis, neuropatía periférica y trombocitopenia. Esos eventos se han asociado comúnmente con otros agentes antirretrovirales y puede sospecharse que ocurran con VIRAMUNE* cuando se combina con dichos agentes; por lo tanto, no es posible establecer que esos eventos sean causados por el tratamiento con VIRAMUNE*.

Otras precauciones: Cuando VIRAMUNE* se ha utilizado en combinación con otros agentes antirretrovirales se han reportado los siguientes eventos: pancreatitis, neuropatía periférica y trombocitopenia. Estos eventos son asociados comúnmente con otros agentes antirretrovirales y que pudiese esperarse que ocurrieran cuando VIRAMUNE* se utilice en combinación con dichos agentes.

Sin embargo, es poco probable que estos eventos sean debidos al tratamiento con VIRAMUNE*. Los pacientes que se encuentren bajo tratamiento con VIRAMUNE* o con cualquier otro antirretroviral pueden continuar con el desarrollo de infecciones oportunistas u otras complicaciones de la infección por VIH; por tanto, se debe mantener una vigilancia estrecha por parte de los médicos especialistas experimentados en el manejo de las enfermedades asociadas al VIH. VIRAMUNE* no ha mostrado reducir el riego de la transmisión horizontal del VIH-1 a otros.

Aunque ha sido demostrada la utilidad de VIRAMUNE* en la prevención de la transmisión del virus del VIH-1 de la madre al recién nacido en mujeres que no se encuentran bajo ninguna otra terapia antirretroviral, se recomienda el tratamiento prolongado con antirretrovirales combinados en las mujeres gestantes (antes del parto), con la intención de minimizar el contagio del recién nacido.

VIRAMUNE* se metaboliza en forma extensa en el hígado y sus metabolitos se excretan principalmente por la vía renal.

Los resultados de los estudios farmacocinéticos sugieren el cuidado que debe tenerse al administrar VIRAMUNE* a pacientes con alteraciones hepáticas moderadas; asimismo, VIRAMUNE* no debe ser administrado en pacientes con alteraciones severas de la función hepática.

Los estudios farmacocinéticos sugieren que en pacientes con presencia de insuficiencia renal que requieren diálisis es recomendable agregar una dosis adicional de 200 mg de nevirapina después de la realización de cada diálisis con el fin de disminuir los efectos sobre la depuración de VIRAMUNE* por dicho procedimiento. Por otra parte, los pacientes con una depuración de creatinina > 20 ml/min no requieren de ajuste de dosis.

Los anticonceptivos orales, así como otros métodos de control natal hormonal, no deben ser empleados como métodos anticonceptivos en forma aislada en las pacientes bajo tratamiento con VIRAMUNE* dado que VIRAMUNE* puede disminuir las concentraciones plasmáticas de dichos medicamentos, disminuyendo con ello su eficacia. Además, cuando se utilice una terapia con anticonceptivos orales con fines de regulación hormonal durante el tratamiento con VIRAMUNE*, el efecto terapéutico de la terapia hormonal deberá ser monitoreado.

Los datos farmacocinéticos disponibles sugieren que el uso concomitante de rifampicina y nevirapina no es recomendable. Por lo tanto, dichos medicamentos no deben ser administrados en forma conjunta.

Los médicos que se encuentren tratando con nevirapina a pacientes coinfectados con VIH-1 con presencia de tuberculosis, deberán considerar la sustitución de rifampicina por rifabutina. La rifabutina y la nevirapina pueden ser administrados concomitantemente sin ajustes de dosificación (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Síndrome de reactivación inmune: En los pacientes con infección de VIH con deficiencia inmunitaria severa al momento de instituir la terapia antirretroviral combinada, pudiera presentarse desde una reacción inflamatoria hasta una infección oportunista asintomática o residual por patógenos y que pudiera causar condiciones clínicas serias, o agravar los síntomas.

Típicamente, tales reacciones han sido observadas dentro de las primeras semanas o meses desde el inicio de la terapia antirretroviral combinada. Los ejemplos relevantes son la retinitis por citomegalovirus, infección por micobacterias generalizada y/o focalizada y neumonía por Pneumocystis carinni. La presencia de algún síntoma inflamatorio deberá ser evaluada e instituirse el tratamiento cuando sea necesario.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
Aunque en estudios reproductivos experimentales no se han detectado efectos teratogénicos, el uso del medicamento durante el embarazo y la lactancia no es recomendable.

No existen estudios clínicos adecuados y bien controlados, realizados en mujeres embarazadas para el tratamiento de la infección por VIH-1. VIRAMUNE* deberá ser administrado durante el embarazo, sólo si los beneficios potenciales están bien justificados en comparación con los riesgos potenciales para el feto. VIRAMUNE* en la prevención de la transmisión del VIH-1 de la madre al recién nacido, ha demostrado ser seguro y efectivo cuando es administrado como parte de un régimen que incluya una dosis única de 200 mg por vía oral a la madre durante el trabajo de parto seguida de una dosis única de 2 mg/kg al recién nacido dentro de las primeras 72 horas posteriores al nacimiento.

Mujeres embarazadas: En las mujeres infectadas por VIH-1 en trabajo de parto, la vida media de VIRAMUNE* después de una dosis única de 200 mg se prolongó (60-70 horas) y la depuración después de la administración por vía oral es muy variable (2.1 ± 1.5 l/h), siendo consistente con el estrés psicológico del parto (estudios PACTG 250 [n = 17] y HIVNET 006 [n = 21]). La nevirapina cruza rápidamente la placenta de tal modo que una dosis de 200 mg administrada a una madre resulta en una concentración cercana a 100 ng/ml en el cordón umbilical y una proporción de sangre en el cordón umbilical/sangre materna de 0.84 ± 0.19 (n = 36; rango 0.37-1.22).

Neonatos: En neonatos a los cuales se les administró una dosis por vía oral de 2 mg/kg de VIRAMUNE* Suspensión dentro de las 72 horas de su nacimiento, nacidos a partir de una mujer infectada por el VIH-1 dosificada con 200 mg de VIRAMUNE* durante el parto, el promedio geométrico de la vida media de nevirapina fue de 47 horas (n = 36). Los niveles plasmáticos fueron mantenidos a aproximadamente 100 ng/ml durante la primera semana de vida (estudios PACTG 250 [n = 17] y HIVNET 006 [n = 19]).

Mujeres en periodo de lactancia: Es recomendable que las madres infectadas por el VIH no alimenten del seno materno a sus hijos con el objetivo de evitar el riesgo de la transmisión postnatal del VI H. Los resultados de dos estudios de farmacocinética (ACTG 250 y HIVNET 006) mostraron que la nevirapina cruza rápidamente la placenta y es encontrada en la leche materna. En el estudio ACTG 250, las muestras de leche materna colectadas en 3 de 10 pacientes embarazadas infectadas por VIH después de la administración de una dosis única de 100 ó 200 mg de nevirapina (con una mediana de 5.8 horas antes del parto) demostró una mediana de la proporción de la concentración de la nevirapina en la leche materna con relación al suero materno de 76% (54-104%).

Los resultados a partir del estudio HIVNET 006 (n = 20) indicaron una mediana de la proporción de la concentración en la leche materna-concentración plasmática materna de 60.5% (25-122%) después de una dosis única de 200 mg de nevirapina.

De forma consistente con las recomendaciones de que las madres infectadas por el VIH no deberán alimentar del seno materno a sus hijos para evitar la transmisión postnatal del VIH, las madres deberán descontinuar la alimentación del seno si están bajo tratamiento con VIRAMUNE*.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

Adultos: Además de la presencia de rash y de las alteraciones de las pruebas de funcionamiento hepático (PFH), las reacciones adversas más comúnmente reportadas durante la administración de VIRAMUNE* en los ensayos clínicos fueron: náusea, fatiga, fiebre, cefalea, vómito, diarrea, dolor abdominal y mialgia. En muy raros casos la anemia y neutropenia fueron asociadas con la terapia con VIRAMUNE*. La artralgia ha sido reportada como un evento aislado en raras circunstancias, en pacientes con regímenes de tratamiento con VIRAMUNE*.

La experiencia posterior a su comercialización ha mostrado que las reacciones adversas más serias son el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica, hepatitis severa, insuficiencia hepática y el síndrome de hipersensibilidad, caracterizados por el rash con síntomas constitutivos como fiebre, artralgia, mialgia y linfadenopatía; más involucro visceral como la hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia e insuficiencia renal. Las primeras 18 semanas de tratamiento constituyen un periodo crítico que requiere de un monitoreo estrecho.

Piel y tejido subcutáneo: El signo de toxicidad clínica más comúnmente desarrollado por VIRAMUNE* es el rash. Las reacciones severas o que ponen en riesgo la vida suceden con una frecuencia de aproximadamente 2% (véase Tabla 1). Estas incluyen el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y en forma aislada y poco frecuente a la necrólisis epidérmica tóxica, las cuales pueden ocurrir casi exclusivamente durante las primeras 6 semanas del tratamiento. Basándose en el denominador de 2,861 pacientes tratados con nevirapina durante un estudio clínico, el promedio de incidencia de SSJ fue del 0.3% (9/2861).

Los rash ocurren solos o en el contexto de algún síndrome de hipersensibilidad caracterizado por este mismo síntoma, acompañado con síntomas constitutivos como fiebre, artralgia, mialgia y linfadenopatía más involucro visceral como hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia e insuficiencia renal. Se han reportado casos fatales de síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de hipersensibilidad.




Los tipos de rash comúnmente van de leves a moderados con presencia de erupciones maculopapulares eritematosas, con o sin prurito y localizadas en el tronco, cara y extremidades. Se han descrito reacciones alérgicas (incluyendo anafilaxia, angioedema y urticaria). La mayoría de los rash de alguna severidad ocurren durante las primeras seis semanas de tratamiento

Reacciones hepatobiliares: Las anormalidades en las pruebas de laboratorio más frecuentemente reportadas son las relacionadas con las pruebas de funcionamiento hepático, las cuales incluyen aspartato aminotransferasa y alanina transaminasa (ASAT y ALAT), bilirrubina total (BT), gamma glutaril transpeptidasa (GGT) y fosfatasa alcalina (FA), siendo las elevaciones asintomáticas de la GGT las más frecuentes. Se han reportado casos de ictericia. En un estudio clínico con duración de un año con VIRAMUNE* y con placebo se han reportado casos de hepatitis, hepatotoxicidad severa que pone en riesgo la vida y hepatitis fatal fulminante. En este estudio se observó que el riesgo de eventos clínicos hepáticos con VIRAMUNE* fue el doble que para el placebo. Incrementos en los niveles de ASAT y ALAT y/o la respuesta seropositiva a hepatitis B o C, se asociaron con un mayor riesgo de eventos adversos hepáticos tanto para el grupo con VIRAMUNE* como para los grupos control. El riesgo de eventos hepáticos a un año de tratamiento con VIRAMUNE* fue menor de 2% entre los pacientes con hepatitis B y/o C negativos.

Las primeras 18 semanas de tratamiento es un periodo crítico el cual requiere una monitorización constante. El riesgo de eventos hepáticos es mayor en las primeras 6 semanas de tratamiento. Sin embargo, el riesgo continúa pasando este periodo, y el monitoreo deberá continuarse a intervalos regulares a lo largo del tratamiento (véase Precauciones generales).

La hepatitis clínica puede ser identificada y/o asociada con el rash o con síntomas constitutivos adicionales.

Niños: La seguridad ha sido estudiada en 361 pacientes pediátricos infectados por VIH-1 con edades que fluctúan entre los 3 días y los 19 años. La mayoría de esos pacientes recibieron VIRAMUNE* en combinación con zidovudina (ZDV) o ddl, o ZDV + ddl en dos estudios.

En el estudio abierto BI 882 (ACTG 180) se realizó seguimiento a 37 pacientes con una duración media de 33.9 meses (rango: 6.8 meses a 5.3 años incluyendo el estudio de seguimiento a largo plazo BI 892).

En el ensayo ACGT 245, que es un estudio doble-ciego controlado con placebo, 305 pacientes con una mediana de edad de 7 años (rango de 10 meses a 19 años) recibieron tratamiento combinado con VIRAMUNE* por al menos 48 semanas de una dosis de 120 mg/m2 una vez al día por dos semanas seguido de una dosis de 120 mg/m2 dos veces al día.

Los eventos adversos relacionados con VIRAMUNE* más frecuentemente reportados fueron semejantes a los observados en adultos, con excepción de la granulocitopenia que se observa con mayor frecuencia en niños. Se registraron 2 casos de síndrome de Stevens-Johnson/síndrome de transición de necrólisis epidérmica tóxica en pacientes tratados a base de nevirapina. Ambos pacientes se recobraron al interrumpir el tratamiento. En la vigilancia postcomercialización, la anemia ha sido el evento adverso más comúnmente observado en niños.

Seguridad en la transmisión vertical: La seguridad de VIRAMUNE* cuando es administrado como una dosis única de 200 mg (dos dosis en un estudio) a mujeres embarazadas infectadas por VIH en el momento del parto, y una dosis única de 2 mg/kg (6 mg en un estudio) de VIRAMUNE* Suspensión administrado al recién nacido dentro de las primeras 72 horas después del parto, ha sido evaluada en un estudio con distribución al azar controlado que incluyó a 950 parejas de mujeres y sus recién nacidos.

El periodo de seguimiento para los recién nacidos, se encontró en el rango de 6 semanas a 18 meses después de haber recibido la dosis única. En estos estudios se observaron bajos niveles de eventos adversos tanto en el grupo de VIRAMUNE* como en el grupo control. Ninguna de las madres o los recién nacidos experimentaron eventos hepáticos o de rash serios que pudieran estar relacionados con VIRAMUNE*.

En resumen, la lista de las reacciones adversas que se pueden presentar en pacientes bajo tratamiento con VIRAMUNE* son:

•  Rash, (incluyendo reacciones de hipersensibilidad cutánea que pone en riesgo la vida y que incluyen casos fatales de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (NET).

•  Síndrome de hipersensibilidad caracterizado por rash asociado con síntomas constitutivos como: fiebre, artralgia, mialgia y linfadenopatía generalizada más uno de los siguientes: hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia, disfunción renal u otros involucros viscerales.

•  Anormalidades en las pruebas de funcionamiento hepático (PFHs): ASAT, ALAT, FA, BT, GGT.

•  Hepatitis, incluyendo hepatotoxicidad severa con riesgo sobre la vida y hepatitis fulminante fatal.

•  Ictericia.

•  Náusea.

•  Fatiga.

•  Fiebre.

•  Cefalea.

•  Vómito.

•  Diarrea.

•  Dolor abdominal.

•  Artralgia

•  Mialgia.

•  Anemia

•  Granulocitopenia (pacientes pediátricos).

•  Reacciones alérgicas (anafilaxia, angioedema y urticaria).


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
Se ha demostrado que nevirapina es un inductor enzimático del citocromo P-450 (CYP3A, CYP2B) que puede disminuir las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos administrados simultáneamente, que también sean ampliamente metabolizados por CYP3A o CYP2B (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Por esta razón, si un paciente se hubiera estabilizado con un régimen de dosificación de otro medicamento metabolizado por estos mismos sistemas enzimáticos (CYP3A o CYP2B), será necesario ajustar las dosis de éste, al instituir el tratamiento con nevirapina.

Análogos de los nucleósidos: No es necesario llevar a cabo ajustes de dosis cuando VIRAMUNE* se utiliza en combinación con zidovudina, didanosina o zalcitabina. Cuando se analizaron los datos de un estudio (n = 11) con zidovudina en pacientes infectados con VIH-1 que recibieron 400 mg/día de nevirapina en combinación con 100 ó 200 mg de zidovudina, se observó que la nevirapina no produjo una disminución significativa en el ABC de zidovudina (28%) y tampoco en la Cmáx de este principio activo (-30%) con una amplia variación en ambos parámetros.

Los datos pareados sugieren que la zidovudina no afecta la farmacocinética de la nevirapina. En un estudio cruzado, la nevirapina no tuvo efectos en la farmacocinética en el estado estable de la didanosina (n = 18) o de la zalcitabina (n = 6).

Los resultados de un estudio a 28 días en pacientes infectados con VIH (n = 22) a los cuales se les administró nevirapina, nelfinavir (750 mg c/8 horas) y estavudina (30-40 mg dos veces al día) no mostraron cambios estadísticamente significativos del ABC o de la Cmáx de estavudina. Adicionalmente, un estudio de farmacocinética en una población de 90 pacientes que recibió lamivudina con VIRAMUNE* o con placebo, reveló que no existían cambios en la depuración aparente de la lamivudina y tampoco en el volumen de distribución, sugiriendo que no existe efecto de inducción de nevirapina sobre la depuración de lamivudina.

Análogos de los no nucleósidos: Los resultados de un estudio clínico (n = 17) mostraron que los parámetros farmacocinéticos de la nevirapina en estado estable no fueron afectados por la coadministración de efavirenz. Sin embargo, los niveles de efavirenz se redujeron significativamente en presencia de la nevirapina. El ABC de efavirenz disminuyó en 28% y la Cmín en 32%. Cuando se administró concomitantemente con nevirapina, el incremento de la dosis de efavirenz (800 mg) una vez al día debe ser mandatario.

Inhibidores de la proteasa: En los siguientes estudios, VIRAMUNE* se administró a una dosis de 200 mg una vez al día por dos semanas seguido de 200 mg dos veces al día por 14 días o más.

Saquinavir: Los resultados de un estudio clínico realizado en pacientes con infección por VIH (n = 23) a quienes se les administró nevirapina y saquinavir (cápsulas de gelatina dura, 600 mg, cada 8 horas), evidenciaron que la administración concomitante de ambos, dio lugar a una disminución de 38% en el ABC del saquinavir, sin que se modificaran de forma significativa las concentraciones plasmáticas de nevirapina

Se desconoce la importancia clínica de esta interacción; sin embargo, la farmacocinética de la nevirapina no se vio afectada, pero pudiera requerirse un ajuste en la dosis de saquinavir. En otro estudio (n = 20) se evaluó la dosis diaria de saquinavir en cápsulas de gelatina dura con una dosis de 100 mg de ritonavir. Todos los pacientes recibieron concomitantemente nevirapina. El estudio mostró que dicha combinación no presentó efectos medibles en los parámetros farmacocinéticos de la nevirapina, al compararlos con los controles históricos. El efecto de la nevirapina sobre la farmacocinética de saquinavir en cápsulas de gelatina dura en presencia de 100 mg de ritonavir fue modesto y clínicamente no significativo.

Ritonavir: No es necesario efectuar ajustes en la dosificación de nevirapina al administrarse en combinación con ritonavir. Los resultados de un estudio clínico realizado en 25 pacientes infectados con VIH a quienes se les administró cada 12 horas 600 mg de ritonavir y nevirapina (utilizando el régimen de escalamiento de dosis), mostraron que no ocurren modificaciones importantes en las concentraciones plasmáticas de dichos fármacos al administrarse en combinación.

Indinavir: Los resultados reportados de un estudio clínico con pacientes (n = 19) infectados con VIH a los cuales se les administró concomitantemente nevirapina más indinavir a la dosis de 800 mg, cada 8 horas, mostraron que la coadministración produjo una disminución promedio de cerca de 31% del ABC del indinavir, sin que ocurrieran modificaciones importantes en las concentraciones plasmáticas de la nevirapina. No hay una conclusión clínica definitiva relacionada con el impacto potencial de la coadministración de indinavir y nevirapina, pero deberá considerarse un incremento en la dosis de indinavir a 1,000 mg cada 8 horas, al administrarse de forma concomitante con 200 mg de nevirapina, cada 12 horas. Sin embargo, actualmente no hay datos disponibles para establecer la diferencia entre la actividad antiviral en el corto o largo plazo de indinavir 1,000 mg cada 8 horas con 200 mg de nevirapina dos veces al día en comparación con la dosificación de indinavir 800 mg cada 8 horas y 200 mg de nevirapina dos veces al día.

Nelfinavir: Los resultados de un estudio clínico con una duración de 28 días realizado en pacientes infectados con VIH (n = 23) dosificados con nevirapina y nelfinavir (750 mg tres veces al día) no mostraron cambios con significancia estadística en los parámetros farmacocinéticos del nelfinavir tras la adición de nevirapina. Comparado con los antecedentes, los niveles de nevirapina permanecieron sin cambio.

El metabolito principal del nelfinavir (M8) el cual tiene actividad comparable con el compuesto original, presentó una disminución promedio de 62% del ABC, una disminución de 59% en la concentración máxima (Cmáx) y una disminución de 66% en la concentración mínima (Cmín). La dosis apropiada de nelfinavir en combinación con nevirapina con respecto a la seguridad y eficacia, aún no ha sido establecida,

Lopinavir/ritonavir: En pacientes adultos VIH positivos, la nevirapina utilizada en combinación con lopinavir/ritonavir a las dosis de 400/100 mg (3 cápsulas) dos veces al día resultó en una disminución en la mediana del ABC de lopinavir de aproximadamente 27%. Sin embargo, la relevancia clínica de esta observación no ha sido totalmente establecida pero se recomienda un incremento en la dosis de lopinavir/ritonavir a 533/133 mg (4 cápsulas) dos veces al día junto con los alimentos al administrarse en combinación con nevirapina.

Los resultados de un estudio farmacocinético en pacientes pediátricos fueron consistentes con los hallazgos en los adultos. Durante la coadministración con nevirapina, la mediana del ABC de lopinavir disminuyó aproximadamente 22% y la mediana de la Cmín de lopinavir en 55%. En niños con un rango de edad de 6 meses a 12 años, se deberá tomar en consideración un incremento en la dosis de lopinavir/ritonavir hasta de 13/3.25 mg/kg para los de 7 a < 15 kg; 11/2.75 mg/kg para los de 15 a 45 kg; y hasta una dosis máxima de 533/133 mg para los > 45 kg dos veces al día cuando es utilizado en combinación con nevirapina, particularmente en los pacientes en los que se sospeche que la susceptibilidad a lopinavir/ritonavir se encuentra reducida.

No existen elementos de incremento en la seguridad identificados con la combinación de la nevirapina con cualquiera de los inhibidores de proteasa.

Ketoconazol: La administración de nevirapina a razón de 200 mg dos veces al día con ketoconazol 400 mg una vez al día, resultó en una reducción significativa del ABC de 63% y en 40% de reducción promedio en Cmáx de ketoconazol). En el mismo estudio, la administración del ketoconazol dio como resultado un incremento de 15 a 28% en los niveles de plasma de nevirapina comparados con los controles históricos. El ketoconazol y la nevirapina no deben ser administrados en forma concomitante. Los efectos de la nevirapina sobre el itraconazol son desconocidos.

Fluconazol: La coadministración de fluconazol y nevirapina resultó en un incremento de aproximadamente de 100% en la exposición a nevirapina comparado con los datos históricos donde la nevirapina fue administrada de forma individual. Dado el riesgo de exposición incrementada a la nevirapina deben tomarse precauciones si estos productos farmacéuticos son administrados concomitantemente y los pacientes deben de ser monitorizados de forma cercana. No existen efectos clínicos relevantes de la nevirapina sobre el fluconazol.

Anticoagulantes: La interacción in vitro entre la nevirapina y el agente antitrombótico, warfarina, es compleja. Como resultado de esto, cuando se administran concomitantemente estos fármacos los niveles plasmáticos de warfarina pueden cambiar con incrementos o decrementos potenciales del tiempo de coagulación.

El efecto neto de la interacción puede cambiar durante la primera semana de la coadministración o incluso hasta la descontinuación de la nevirapina. Cuando la warfarina es coadministrada con la nevirapina, los tiempos de protrombina deben de ser revisados frecuentemente.

Inductores de la enzima CYP:

Rifampicina: En un estudio abierto (n = 14) sobre los efectos de nevirapina en la farmacocinética en estado estable de rifampicina se observó que no existieron cambios significativos en la Cmáx y en el ABC de la rifampicina. En contraste, la rifampicina produjo una disminución significativa del ABC de nevirapina (-58%), de la Cmáx (-50%) y de la Cmín (-68%) comparado con los antecedentes. Por tanto, la rifampicina y la nevirapina no deben ser administradas concomitantemente y los médicos con deseos de utilizar dicho antimicrobiano en el tratamiento de pacientes con infecciones de micobacterias y siendo administrados con nevirapina, deben considerar su sustitución por rifabutina.

Rifabutina: La administración de nevirapina a una dosis de 200 mg dos veces al día junto con 300 mg de rifabutina una vez al día (o 150 mg una vez al día si en forma concomitante con ZDV o inhibidores de la proteasa), no ocasionó cambios significativos en las concentraciones de rifabutina (12% de incremento en la mediana del ABC con disminución promedio de 3% en la CmínEE) y un incremento significativo de 20% en la mediana de la CmáxEE). No existieron cambios significativos en las concentraciones del metabolito activo 25-O-desacetil-rifabutina. Se observó una alta variabilidad interpacientes, sin embargo, el resultado fue que algunos pacientes experimentaron un incremento en la exposición de rifabutina, lo cual puede tomarse como un alto riesgo de toxicidad. En el mismo estudio, la administración de rifabutina dio como resultado un incremento aparentemente significativo en la depuración sistémíca de la nevirapina de 9% comparado con los controles históricos. Ninguno de estos resultados se consideró de importancia clínica.

Hierba de San Juan: El uso concomitante de VIRAMUNE* y la Hierba de San Juan (Hipericum perforatum) contenida en algunos productos no se recomienda, basado en un reporte de interacción entre dicha planta y otro antirretroviral. Se espera que la coadministración de la Hierba de San Juan con otros INNTRs incluyendo a VIRAMUNE* pudiera originar niveles subóptimos de nevirapina, proporcionando con ello una pobre respuesta virológica y una posible resistencia a VIRAMUNE* o a la clase de los INNTR"s.

Inhibidores de la enzima CYP: Los resultados de un estudio de interacción fármaco-fármaco con nevirapina-claritromicina (n = 15) mostraron una reducción significativa del ABC de la claritromicina (31%), de la Cmáx 23%) y de la Cmín (-56%) pero con un aumento significativo del ABC (42%) y una Cmáx (47%) del metabolito activo 14-OH claritromicina. No existió un incremento significativo en la Cmín (28%) de nevirapina y se observó un incremento no significativo del ABC de nevirapina (26%) y de la Cmáx (24%). Estos resultados sugieren que no son necesarios los ajustes de dosificación en cualquiera de los fármacos cuando son administrados en forma concomitante. De cualquier manera, debe considerarse una terapia alternativa a la claritromicina cuando se trate a pacientes con Mycobacterium avium-intracelular complejo, dado que el metabolito activo no es efectivo en esta circunstancia.

En un análisis de una subpoblación de pacientes en estudios clínicos con VIRAMUNE*, las concentraciones plasmáticas de nevirapina en estado estable observadas en los monitorizados se encontraron elevadas en pacientes quienes recibieron cimetidina (+ 7%, n = 13).

Anticonceptivos orales: La nevirapina fue coadministrada a razón de 200 mg dos veces al día con una dosis única diaria de un anticonceptivo oral que contenía etinil estradiol (EE) a razón de 0.035 mg y 1.0 mg de noretindrona (NET). (Ortho-Novum® 1/35). Comparando las concentraciones plasmáticas observadas antes de la administración de nevirapina, la mediana del ABC para el 17a-EE fue disminuida significativamente hasta en 29% después de 28 días de la administración de nevirapina. Existió una disminución significativa del tiempo de permanencia de EE y de la vida media. Se observó una reducción significativa (-18%) en la mediana del ABC de NET, sin cambios en los tiempos de permanencia principales o de la vida media. La magnitud de este efecto sugiere que la dosificación de un anticonceptivo oral debe ser ajustada para acercarse al tratamiento adecuado y distinto al de la anticoncepción (ejemplo, endometriosis), si es utilizado en forma concomitante con nevirapina. Sin embargo, existe el riesgo de falla si se utilizan anticonceptivos orales conteniendo estrógenos/progesterona. Se sugiere la utilización de otros métodos de anticoncepción como son los de barrera cuando nevirapina es administrada a mujeres con potencial de reproducción. En el caso de otros tratamientos que requieran regulación hormonal, se sugiere vigilar el efecto terapéutico de estos durante la administración concomitante con VIRAMUNE*.

Información adicional: Estudios in vitro realizados con microsomas hepáticos humanos indicaron que la formación de los metabolitos hidroxilados de nevirapina no se afectó por la presencia de dapsona, rifabutina, rifampina y trimetoprim/sulfametoxazol. El ketoconazol y la eritromicina inhibieron significativamente la formación de los metabolitos hidroxilados de nevirapina. Los estudios clínicos no han sido realizados.

Debe hacerse notar que otros compuestos que son sustratos de CYP3A o CYP2B6 pueden disminuir sus concentraciones en el plasma cuando son coadministrados con nevirapina.

En presencia de nevirapina, las concentraciones en estado estable de metadona han mostrado una reducción en la Cmáx de 42% y en 60% en la exposición extensa a metadona (ABC).

El síndrome de abstinencia a narcóticos ha sido reportado en pacientes que han estado bajo tratamiento concomitante de nevirapina y metadona. Los pacientes bajo tratamiento con metadona que inicien la terapia de forma concomitante con nevirapina deberán ser monitorizados para detectar evidencia del retiro y ajustar la dosis de metadona.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
Se han reportado alteraciones de las pruebas de funcionamiento hepático producidas por la administración de VIRAMUNE*, algunas de ellas sucedieron durante las primeras semanas de tratamiento. Se han descrito frecuentemente elevaciones asintomáticas de las enzimas hepáticas y no son necesariamente una contraindicación para el uso de VIRAMUNE*. Las elevaciones asintomáticas de la gamma glutaril transpeptidasa (GGT) no son contraindicaciones para continuar con la terapia con VIRAMUNE*.

Antes de iniciar el tratamiento con nevirapina y a intervalos regulares durante el mismo, se deben efectuar estudios de química clínica, incluyendo pruebas de funcionamiento hepático. Las alteraciones de las pruebas de laboratorio más frecuentemente observadas son las elevaciones asintomáticas de la GGT, así como de la ALAT, ASAT, bilirrubina total, fosfatasa alcalina, de las cuales la más frecuentemente encontrada es la primera. En pacientes bajo tratamiento con VIRAMUNE* se han reportado casos de ictericia, así como hepatotoxicidad, incluyendo hepatitis fulminante fatal, por lo que se deberán monitorizar las enzimas ALAT y ASAT, especialmente durante los primeros meses de tratamiento.

Deberá suspenderse el tratamiento con VIRAMUNE* en los pacientes que presenten alteraciones moderadas o severas de las pruebas de funcionamiento hepático (PFH), excluyendo la GGT, hasta que los valores regresen a los niveles basales. Cuando se ha administrado nevirapina en combinación con otros medicamentos antirretrovirales se han reportado anemia, granulocitopenia, pancreatitis, neuropatía periférica y trombocitopenia; sin embargo, es poco probable que estas alteraciones sean ocasionadas por VIRAMUNE*.

Si los pacientes presentan rash asociado a la administración de VIRAMUNE* se deben realizar pruebas de función hepática. Los pacientes con elevaciones de moderadas a severas (ALAT y ASAT > 5X límites superiores normales) deben descontinuar de manera permanente la administración de VIRAMUNE*


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
No se detectó teratogenicidad en los estudios de reproducción desarrollados en ratas preñadas y en conejos. En ratas, ocurrió una disminución en el peso corporal del feto en dosis aproximadas al 50% de la exposición sistémica más alta basada sobre el ABC más, que en la dosis clínica recomendada para los humanos. Los niveles de dosis para el efecto adverso no observado a nivel materno o en el desarrollo en ratas y en conejos produjo exposiciones sistémicas aproximadamente equivalentes o aproximadas a 50% de la dosis más alta, respectivamente, que los observados a las dosis humanas recomendadas, basados sobre el ABC.

En los estudios de carcinogenicidad, la nevirapina incrementó de la incidencia de tumores hepáticos en los ratones (a dosis mayores de 750 mg/kg/día) y en ratas (a dosis mayores a 35 mg/kg/día). Sin embargo, estos hallazgos pudieran estar relacionados con el hecho de que la nevirapina es un poderoso inductor de enzimas hepáticas, y no sea debido a un modo de acción genotóxico.

En los estudios de toxicología genética, la nevirapina no mostró ninguna evidencia de actividad mutagénica ni clastogénica en una batería de estudios in vitro e in vivo. En los estudios de toxicología reproductiva, la evidencia de alteraciones en la fertilidad fue observada en ratas hembra a dosis que proporcionaron la exposición sistémica con base en el ABC, aproximadamente equivalentes a las dosis clínicamente recomendadas de VIRAMUNE*.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Oral.

Es importante el cumplimiento estricto del tratamiento para disminuir las posibilidades del desarrollo de resistencia.

El tratamiento con VIRAMUNE* se debe iniciar con un periodo de prueba de 14 días, administrando la mitad de la dosis correspondiente y podrá efectuarse el ajuste a la dosis recomendada en caso de no haberse presentado rash. Con este esquema se disminuye la posibilidad de que se presente este signo. En ningún caso la dosis debe ser mayor de 400 mg/día.

Adultos: La dosis recomendada de VIRAMUNE* es de 1 tableta de 200 mg al día durante los primeros 14 días (debe seguirse este régimen inicial, ya que de esta forma se disminuye la frecuencia del rash), debiendo continuar con 1 tableta de 200 mg 2 veces al día, en combinación con al menos dos agentes antirretrovirales adicionales. En relación a una terapia concomitante, deberá consultarse la información para prescribir de los productos administrados.

Prevención de transmisión de VIH de la madre al niño: La dosis recomendada para la administración de mujeres gestantes en trabajo de parto es una dosis única de 200 mg por vía oral (tan pronto como se haya instalado el trabajo de parto) seguida por una dosis al recién nacido de 2 mg/kg por vía oral dentro de las primeras 72 horas posteriores al momento del nacimiento. Si la madre recibió la dosificación en un tiempo menor a 2 horas antes del nacimiento, el recién nacido debe recibir la dosificación de 2 mg/kg inmediatamente después del nacimiento y la segunda dosis de 2 mg/kg dentro de las 24 a 72 horas siguientes a la primera dosificación.

Notas generales: Los pacientes deberán ser notificados de la necesidad de tomar VIRAMUNE* todos los días como ha sido indicado por su médico.

Los pacientes que interrumpan la administración del medicamento durante más de 7 días deberán reiniciar el tratamiento con una dosis de una tableta de 200 mg/día durante los primeros 14 días y al cabo de éstos, continuar con una dosis de 2 tabletas de 200 mg/día.

En caso de que se omitiera la administración de una dosis, no deberá duplicarse la dosis siguiente, sólo deberá tomarse la dosis correspondiente a la brevedad posible.

Las pruebas de control de química clínica, incluyendo las pruebas de funcionamiento hepático deberán realizarse antes de iniciar el tratamiento para tener valores iniciales de comparación monitorizándolos a intervalos regulares durante la terapia.

Los pacientes que presenten alteraciones moderadas o severas de las pruebas de funcionamiento hepático (excluyendo la GGT), deberán interrumpir el tratamiento con VIRAMUNE* hasta que las pruebas de función hepática hayan regresado a los límites normales. Se podrá reiniciar el tratamiento con VIRAMUNE* a una dosis de 200 mg diarios e incrementarlo cuidadosamente a 200 mg dos veces al día después de extender el periodo de observación. VIRAMUNE* deberá suspenderse permanentemente si las alteraciones moderadas o severas de las pruebas de funcionamiento hepático son recurrentes.

No existen datos disponibles que recomienden la dosificación de VIRAMUNE* en pacientes con falla hepática, insuficiencia renal o bajo diálisis. La administración de VIRAMUNE* deberá interrumpirse en los pacientes que experimenten rash asociado con síntomas generalizados en forma definitiva.

A los pacientes que experimenten rash durante el periodo de 14 días iniciales a la dosis de 200 mg diariamente, no se les deberá incrementar la dosis en tanto el rash no se haya resuelto (veáse Reaccione secundarias y adversas).

La monoterapia con VIRAMUNE* ha sido asociada con el desarrollo potencial de resistencia a los INNTRs. Las implicaciones de esta observación sobre las futuras opciones de tratamiento, si se encuentran accesibles, no han sido claras y requieren de estudios adicionales.

El régimen de dosis única de VIRAMUNE* deberá ser combinado con medicamentos antirretrovirales adicionales efectivos, en los lugares en donde se encuentren disponibles estos medicamentos.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
No existe un antídoto conocido para la sobredosificación por VIRAMUNE*. Se han reportado casos de sobredosificación en un rango de dosis de 800-6,000 mg/día, por periodos hasta de 15 días. Los pacientes han experimentado edema, eritema nodoso, fatiga, fiebre, cefalea, insomnio, náusea, infiltrados pulmonares, rash, vértigo, vómitos, incremento de las transaminasas, y pérdida de peso. Todas estas manifestaciones remitieron al interrumpirse el tratamiento.

PRESENTACIÓN
Frasco con 60 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Literatura exclusiva para médicos.
Dosis: la que el médico señale.
No se administre a menores de 12 años.
El uso de este medicamento se restringe al médico especialista.
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
Su uso durante el embarazo y la lactancia queda bajo la responsabilidad del médico tratante.

Hecho en Estados Unidos de América por:



Boehringer Ingelheim Roxane, Inc.

Distribuido por:

BOEHRINGER INGELHEIM PROMECO, S.A. de C.V.

Reg. Núm. 369M97, SSA

CEAR-05330020510939/RM2006



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