Cada cápsula contiene:

Dutasterida....................................... 0.5 mg

Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.

AVODART^® trata y previene la progresión de la Hiperplasia Prostática Be-
nigna (HPB) disminuyendo el tamaño de la próstata, aliviando los síntomas, mejorando el flujo urinario y dis­minuyendo el riesgo de Retención Urinaria Aguda (RUA), así como la necesidad de intervenciones quirúrgicas relacionadas con la HPB.

Farmacocinética:

Absorción: La dutasterida se administra por vía oral en solución, en forma de una cápsula de gelatina blanda. Tras una sola dosis de 0.5 mg, las concentraciones séricas máximas del fármaco se alcanzan en 1 a 3 horas. La biodisponibilidad absoluta en el hombre es de aproximadamente un 60% en relación a una infusión intravenosa de 2 horas. La biodisponibilidad de la dutasterida no es afectada por los alimentos.

Distribución: Los datos farmacocinéticos tras dosis únicas y repetidas por vía oral indican que la dutasterida tiene un gran volumen de distribución (300 a 500 litros). Se enlaza mucho con las proteínas plasmáticas (> 99.5%).

Tras la administración de la dutasterida a diario, sus concentraciones séricas alcanzan un 65% de la concentración en estado estable al cabo de 1 mes, y aproximadamente un 90% al cabo de 3 meses.

Se alcanzan concentraciones séricas en estado estable (C_ee) de aproximadamente 40 ng/ml al cabo de 6 meses de tratamiento con dosis diarias de 0.5 mg. Al igual que en el suero, las concentraciones de dutasterida en el semen alcanzaron el estado estable a los 6 meses. Al cabo de 52 semanas de tratamiento, estas concentraciones fueron de un promedio de 3.4 ng/ml (escala, 0.4 a 14 ng/ml). La partición de la dutasterida, del suero al semen, fue de un promedio del 11.5%.

Biotransformación: In vitro, la dutasterida es metabolizada por la isoenzima CYP450-3A4 del citocromo P-450 humano en dos metabolitos monohidroxilados menores, pero no es metabolizado por CYP4501A2, 2C9, 2C19 o 2D6. En el suero humano, y tras su administración hasta alcanzar el estado estable, se detectó dutasterida inalterada, 3 metabolitos mayores (4´-hidroxidutasterida, 1,2-dihidrodutasterida y 6-hidroxidutasterida) y 2 menores (6,4´-dihidroxidutasterida y 15-hidroxidutasterida) a través de la respuesta a la espectrometría de masas.

Los cinco metabolitos en el suero humano de la dutasterida también se detectaron en el suero de la rata; no obstante, se desconoce la estereoquímica de las adiciones hidroxilo en las posiciones 6 y 15 de los metabolitos humanos y de la rata.

Eliminación: La dutasterida es intensamente metabolizada. Tras la administración de una dosis de 0.5 mg una vez al día por vía oral al hombre, hasta alcanzar el estado estable, de un 1.0% a un 15.4% (media, 5.4%) de la dosis administrada se excretó en forma de dutasterida por las heces. El resto se excretó por las heces en forma de 4 metabolitos mayores (que comprendieron un 39, 21, 7 y 7%, cada uno, del material relacionado con el fármaco) y de 6 metabolitos menores (menos de 5% cada uno).

En la orina humana tan solo se detectan indicios de la dutasterida inalterada (menos del 0.1 % de la dosis). A concentraciones terapéuticas, la vida media terminal de la dutasterida es de 3 a 5 semanas.

Las concentraciones séricas continúan, pudiéndose detectar (más de 0,1 ng/ml) hasta 4 a 6 meses después de cesar el tratamiento.

Linealidad/falta de linealidad: La farmacocinética de la dutasterida puede describirse como un proceso de absorción de primer orden y dos vías de eliminación paralelas, una saturable (dependiente de la concentración) y otra no saturable (independiente de la concentración).

A concentraciones séricas bajas (de menos de 3 ng/ml), la dutasterida se depura rápidamente por ambas vías de eliminación, tanto la dependiente como la independiente de la concentración. Dosis únicas de 5 mg o menos fueron rápidamente depuradas con una vida media breve de 3 a 9 días.

A concentraciones séricas de más de 3 ng/ml, la dutaste­rida se depura despacio (0.35 a 0.58 l/h), principalmente por eliminación no saturable lineal, con una vida media terminal de 3 a 5 semanas.

A las concentraciones terapéuticas, tras dosis repeti-das de 0.5 mg/día, la depuración más lenta domina y la depuración total es lineal e independiente de la concentración.

Senectud: Se evaluaron la farmacocinética y farmacodinámica de la dutasterida en 36 varones sanos de entre 24 y 87 años de edad, tras la administración de una sola dosis de 5 mg.

La exposición a la dutasterida, representada por los valores del ABC y de la Cmáx, no fue estadísticamente distinta cuando se compararon los distintos grupos de edades.

La vida media no fue estadísticamente distinta cuando se comparó el grupo de los varones de 50 a 69 años con el de los de más de 70 años, que abarcaba las edades de la mayoría de los varones que padecen de HPB.

No se observaron diferencias en cuanto al efecto del fármaco, medido por la disminución de la DHT, entre los grupos de edades. Los resultados indicaron que no era necesario ajustar la posología de la dutasterida por la edad.

Deterioro renal: No se ha investigado el efecto del compromiso renal sobre la farmacocinética de la dutas­terida. No obstante, se recupera de la orina menos del 0.1%, en estado estable, de una dosis de 0.5 mg, de forma que no se prevé la necesidad de ajustar la posología para los pacientes con compromiso renal.

Insuficiencia hepática: No se ha investigado el efecto del compromiso hepático sobre la farmacocinética de dutasterida.

Farmacodinamia: La dutasterida es un inhibidor doble de la 5a-reductasa. Inhibe los isoenzimas de la 5a-reductasa tanto del tipo 1 como del tipo 2, que son los responsables de la conversión de la testosterona en 5a-dihidrotestosterona (DHT). Esta última es el andrógeno principalmente responsable de la hiperplasia del tejido prostático glandular.

Efectos sobre la DHT/testosterona: El efecto máximo de las dosis diarias de AVODART^® sobre la disminución de la DHT depende de la dosis y se alcanza en 1 a 2 semanas. Al cabo de 1 y 2 semanas de tratamiento diario con 0.5 mg de AVODART^®, las concentraciones séricas medianas de DHT disminuyeron por un 85% y un 90%, respectivamente.

En pacientes con HPB tratados con 0.5 mg de dutasterida a diario, la disminución mediana de la DHT fue del 94% al cabo de 1 año y del 93% al cabo de 2, y el aumento mediano de la testosterona sérica fue de 19%, tanto al cabo de 1 como de 2 años. Esta es una consecuencia esperada de la inhibición de la 5a-reductasa y no condujo a ningún evento adverso conocido.

Estudios clínicos: Se evaluó la dutasterida a 0.5 mg/día, o un placebo, en 4,325 varones con la próstata dilatada (más de 30 cc) en tres estudios principales de 2 años, multicéntricos, controlados con placebo y doble ciegos, en los que se investigó la eficacia.

En los varones con HPB, AVODART^® trata y previene el progreso de la enfermedad disminuyendo tanto el riesgo de retención urinaria aguda (RUA) como la necesidad de
una intervención quirúrgica (IQ), y aportando una mejoría estadísticamente significativa de los síntomas de las vías urinarias bajas (SVUB), de la velocidad máxima del flujo urinario (Qmáx) y del volumen de la próstata (en comparación con el placebo).

Estas mejorías de los SVUB, Qmáx y volumen de la próstata se observaron durante los 24 meses, y los LUTS y Qmáx continuaron mejorando durante 2 años adicionales en estudios abiertos de extensión. Además, las reducciones en el volumen prostático se sostuvieron por 2 años adicionales en estudios abiertos de extensión.

AVODART^® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a dutasterida, a otros inhibidores de la 5a-reductasa o a cualquier otro componente de la fórmula. AVODART^® está contraindicado para su uso en mujeres y niños (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

La dutasterida se absorbe por la piel y, por lo tanto, las mujeres y los niños tienen que evitar contacto con cápsulas con filtraciones (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia). De entrar en contacto con ellas, la zona afectada debe lavarse inmediatamente con jabón y agua.

No se ha investigado el efecto del compromiso hepático sobre la farmacocinética de la dutasterida. Debido a que es extensamente metabolizado y tiene una vida media de 3 a 5 semanas, deberá obrarse con cautela al administrar dutasterida a pacientes con hepatopatías (véase Dosis y vía de administración y Farmacocinética y farmacodinamia).

Efectos sobre el Antígeno Prostático Específico (APE) y detección del cáncer de próstata: Debe realizarse un examen digital del recto, además de otras evaluaciones para detectar el cáncer de próstata, de los pacientes con HPB antes de instituir el tratamiento con dutasterida, y periódicamente después.

La concentración sérica del APE es un componente importante del proceso de selección para detectar el cáncer de próstata. Generalmente, una concentración sérica total del APE de más de 4 ng/ml (Hybritech) requiere más evaluaciones y posiblemente una biopsia prostática. El facultativo debe tener presente que un nivel del APE basal de menos de 4 ng/ml en pacientes que tomen dutasterida no excluye un diagnóstico de cáncer de próstata.

AVODART^® causa una disminución de los niveles séricos del APE de aproximadamente 50%, después de 6 meses, en pacientes con HPB, incluso en presencia de cáncer de próstata. Aunque pudiera haber variaciones individuales, la disminución del APE por aproximadamente un 50% es previsible, dado que se observó a toda la escala de valores del APE en la línea de base (de 1.5 a 10 ng/ml). Por lo tanto, para interpretar un valor aislado del APE en un varón tratado con AVODART^® durante seis meses o más, esos valores deben duplicarse para poder compararlos con las escalas normales de los varones no tratados.

Este ajuste conserva la sensibilidad y especificidad del análisis del APE y mantiene su capacidad para detectar el cáncer de próstata. Cualquier aumento sostenido de los niveles de APE bajo tratamiento con AVODART^® deberá ser cuidadosamente evaluado, y se tendrá en cuenta la posibilidad de que no se haya cumplido con dicho tratamiento.

Los niveles séricos totales de APE vuelven a la basal a los 6 meses de cesar el tratamiento.

La relación de APE libre a total permanece constante incluso bajo la influencia de AVODART^®. Si el médico decidiera utilizar el porcentaje de APE libre como ayuda a la detección del cáncer de próstata en los varones sometidos a tratamiento con dutasterida, no parece ser necesario ajustar el valor.

Fertilidad: En voluntarios normales de 18 a 52 años de edad (n = 27 dutasterida, n = 23 placebo), se eva­luaron los efectos resultantes de la administración de 0.5 mg/día de dutasterida sobre las características de líquido seminal, a lo largo de 52 semanas de tra­tamiento y durante 24 semanas de seguimiento posteriores al tratamiento. A las 52 semanas, el promedio de reducción porcentual inicial en el recuento total de espermatozoides, volumen seminal y motilidad de espermatozoides fue de 23%, 26% y 18%, respectivamente, en el grupo tratado con dutasterida,
al realizar ajustes con respecto a los cambios observados a partir de la línea basal en el grupo tratado con placebo. La concentración y la morfología de los espermatozoides permanecieron inalteradas. Una vez transcurridas las 24 semanas de seguimiento, el promedio de cambio porcentual en el recuento total de espermatozoides de los pacientes tratados con dutasterida siguió siendo 23% menor que el de la línea basal. Mientras que los valores promedio de todos los parámetros seminales permane­cieron dentro de los intervalos normales en todo momento, por lo que no cumplieron con el criterio predefinido de cambio clínicamente significativo (30%), dos sujetos pertenecientes al grupo tratado con dutasterida presentaron disminuciones en el recuento de espermatozoides superiores al 90% del valor registrado en la línea basal a las 52 semanas, con una recuperación parcial en el periodo de seguimiento consistente en 24 semanas. Se descono-
ce la importancia clínica del efecto de la dutasterida sobre las características seminales vinculadas con la fertilidad de cada paciente.

Embarazo: La dutasterida está contraindicada para su uso en la mujer. No fue investigado en mujeres, debido a que los datos preclínicos indicaban que la supresión de los niveles circulantes de dihidrotestosterona pudiera inhibir el desarrollo de los órganos genitales externos del feto de una mujer expuesta a la dutasterida.

Lactancia: No se sabe si dutasterida se excreta por la leche.

En estu­dios fase III controlados con placebo, los siguientes eventos adversos, que los investigadores consideraron relacionados con el fármaco, fueron los más frecuentemente descritos (con una incidencia de ³ 1%):

	Incidencia durante 1 año de		Incidencia durante 2 años de
	tratamiento	tratamiento
	Placebo	AVODART®	Placebo	AVODART®
Efecto adverso	(n = 2158)	(n = 2167)	(n = 1736)	(n = 1744)
Impotencia	3%	6%	1%	2%
Cambios de la libido (disminución)	2%	4%	< 1%	< 1%
Trastornos de la eyaculación	< 1%	2%	< 1%	< 1%
Ginecomastia +	< 1%	1%	< 1%	1%

+              Incluye dolor y dilatación de la mama masculina.

No hubo ningún cambio aparente en el perfil de efectos adversos durante un periodo de 2 años adicionales en estudios abiertos de extensión.

Datos posteriores a la comercialización: Más adelante se listan, por clase de sistema de órganos y frecuencia de ocurrencia, los efectos adversos relacionados con el medicamento. La frecuencia de ocurrencia se define como: muy común (³ 1/10), común (³ 1/100 y < 1/10), no común (³ 1/1,000 y < 1/100), rara (³ 1/10,000 y < 1/1,000) y muy rara (< 1/10,000), con inclusión de comunicaciones aisladas. Las categorías de frecuencia, determinadas por datos posteriores a la comercialización, se refieren a tasas comunicadas más que a una frecuencia verdadera.

Trastornos del sistema inmunitario:

Muy raros: Reacción alérgica, que incluye exantema, prurito, urticaria v edema localizado.

Los estudios in vitro del metabolismo del fármaco revelaron que la dutasterida es metabolizado por la isoenzima CYP3A4 del citocromo P-450 humano. Por lo tanto, las concentraciones hemáticas de dutasterida pueden aumentar en presencia de inhibidores del CYP3A4.

Los datos de estudios fase II demostraron que la depuración de dutasterida disminuía cuando se coadministraba con los inhibidores del CYP3A4 verapamil (37%) y diltiazem (44%). En contraste, la depuración no disminuyó cuando se coadministró amlodipina (otro antagonista del canal de calcio) con la dutasterida.

No es probable que la disminución de la depuración (con el consiguiente aumento de la exposición a la dutasterida) en presencia de inhibidores del CYP3A4 revista importancia clínica, gracias al amplio margen de seguridad (se administró a pacientes hasta 10 veces la dosis recomendada, durante hasta seis meses); por consiguiente, no es necesario ajustar la posología.

In vitro, la dutasterida no es metabolizada por los isoenzimas del citocromo P-450 humano CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6.

In vitro, la dutasterida no inhibe los enzimas metabolizantes de fármacos del citocromo P-450 humano; ni tampoco induce sus isoenzimas CYP1A, CYP2B y CYP3A en las ratas y perros in vivo.

Los estudios in vitro demostraron que la dutasterida no desplaza la warfarina, el diazepam o la fenitoína de las proteínas plasmáticas; y, a la inversa, estos modelos tampoco desplazan a la dutasterida. Los compuestos cuyas interacciones con dutasterida han sido comprobadas en el humano incluyen tamsulosina, terazosina, warfarina, digoxina y colestiramina, y no se observó ninguna interacción clínicamente importante.

Aunque no se realizaron estudios específicos de la inte­racción con otros compuestos, aproximadamente el 90% de los sujetos en grandes estudios fase III que recibieron dutasterida también estaban tomando otros medicamentos concomitantemente.

No se observaron interacciones adversas clínicamente importantes en los estudios clínicos cuando dutasterida se coadministró con antihiperlipidémicos, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE), bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores del ­canal del calcio, corticosteroides, diuréticos, antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), inhibidores de la fosfodiesterasa tipo V y quinolonas.

Un estudio de la interacción con los fármacos, en el que se administraron tamsulosina o terazosina en asociación con AVODART^® durante dos semanas, no reveló interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas. Un estudio mayor, en el que la dutasterida se coadministró con tamsulosina durante hasta 9 meses, demostró que la asociación fue bien tolerada.

A exposiciones muy por encima de las que tienen lugar a la dosis clínica, se observaron efectos reversibles y no específicos, relacionados con el SNC, en las ratas (425 veces mayor) y perros (315 veces mayor).

Otros hallazgos toxicológicos fueron consecuentes con la actividad farmacológica de la actividad inhibidora de la 5a-reductasa. En ratas y perros macho, dichos hallazgos incluyeron efectos sobre los órganos reproductores accesorios y, en las ratas macho, una disminución reversible de la fertilidad.

No se considera que esto sea clínicamente pertinente, dado que no hubo ningún efecto sobre el desarrollo, concentración o movilidad de los espermatozoides. Se observó feminización de los órganos genitales externos de los fetos macho de ratas y conejas tratadas por vía oral con dutasterida. Sin embargo, su administración por vía intravenosa a monas Rhesus gestantes durante el desarrollo embriofetal, a dosis de hasta 2,010 ng/animal/día, no provocó toxicidad materna o fetal. Esta dosis es por lo menos 186 veces mayor (en ng/kg) que la dosis diaria máxima potencial para una mujer de 50 kg a consecuen­cia de su exposición a 5 ml de semen (y suponiendo una absorción del 100%), procedente de un varón tratado con dutasterida.

La dutasterida no fue genotóxica en una amplia gama de pruebas de mutagenicidad. En un estudio de carcinogenicidad realizado en ratas, hubo un aumento de tumores benignos de células intersticiales en los tes­tículos, a la dosis elevada (158 veces mayor que la exposición clínica). Sin embargo, los mecanismos endocrinos que se cree intervienen en la producción de la hiperplasia de células intersticiales y de adenomas en la rata no aplican al humano. No hubo efectos clínicamente relevantes sobre el perfil oncológico en un estudio de carcinogenicidad realizado en ratones.

Oral.

Varones adultos (incluyendo los senescentes): La posología recomendada de AVODART^® es una cápsula (0.5 mg) por vía oral una vez al día. Las cápsulas deben tragarse enteras.

AVODART^® puede tomarse con o sin alimentos.

Aunque pudiera haber una mejoría precoz, pudiera ser necesario prolongar el tratamiento como mínimo 6 meses a fin de poder evaluar objetivamente si puede obtenerse una respuesta satisfactoria.

Insuficiencia renal: No se ha investigado el efecto del deterioro renal sobre la farmacocinética de la dutasterida. Sin embargo, no se prevee tener que ajustar la dosis para los pacientes que lo padezcan (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Insuficiencia hepática: No se ha investigado el efecto del compromiso hepático sobre la farmacocinética de la dutasterida (véase Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

En estudios realizados en voluntarios se administraron dosis únicas de dutasterida de hasta 40 mg/día (80 veces la dosis terapéutica) durante 7 días sin que hubiera problemas de seguridad significativos.

En los estudios clínicos se administraron dosis de 5 mg diarios a pacientes, durante 6 meses, sin que hubiera más efectos adversos que los observados a la dosis terapéutica de 0.5 mg.

No hay un antídoto específico a la dutasterida; por consiguiente, de sospecharse una sobredosis, se instituirá el tratamiento sintomático y de apoyo adecuado.

Caja de cartón con 30 ó 90 cápsulas de 0.5 mg.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Su venta requiere receta médica. No se deje al
alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

GLAXOSMITHKLINE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 363M2004, SSA IV

JEAR-05330020510502/RM2005