Diccionario de Especialidades Farmacéuticas.

Definición de Medicinas, Substancias Activas, Presentación e Indicaciones


STALEVO


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NOVARTIS FARMACÉUTICA, S.A. DE C.V.
 
Calz. de Tlalpan Núm. 1779, Col. San Diego Churubusco, Deleg.Coyoacán, 04120 México D.F.
Tel.: 5549-3000



STALEVO 

Tabletas recubiertas

CARBIDOPA
ENTACAPONA
LEVODOPA

DESCRIPCION:
STALEVO. Antiparkinsoniano. Tabletas recubiertas. NOVARTIS


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada tableta recubierta contiene:

Entacapona

200 mg

200 mg

200 mg

Levodopa

50 mg

100 mg

150 mg

Carbidopa  monohidratada

13.5 mg

27 mg

40.5 mg

equivalente a

12.5 mg

25.0 mg

37.5 mg

de carbidopa

 

 

 


INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Antiparkinsoniano. Stalevo® está indicado para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Parkinson y fluctuaciones motoras de fin de dosis no estabilizados con el tratamiento de levodopa/inhibidores de dopa decarboxilasa (DDC).


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Grupo farmacoterapéutico: Antiparkinsoniano dopaminérgico.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción/distribución: Existen variaciones sustanciales inter e intraindividuales en la absorción de la levodopa, carbidopa y entacapona. Tanto la levodo- pa como la entacapona son rápidamente absorbidos y eliminados. La carbidopa es absorbida y eliminada de manera ligeramente más lenta en comparación con la levodopa. Cuando se dan por separado sin los otros dos ingredientes activos, la biodisponibilidad de la levodopa es de 15-33%, para la carbidopa de 40-70% y para la entacapona de 35% después de la dosis oral de 200 mg. Los alimentos ricos en aminoácidos muy neutros pueden retrasar y reducir la absorción de la levodopa. El alimento no afecta significativamente  la absorción de la entacapona. El volumen de distribución de la levodopa (0.36-1.6 l/kg) y de la entacapona (0.27 l/kg) es moderadamente pequeño, mientras que no se dispone de datos para la carbidopa.

La levodopa se une a las proteínas plasmáticas solamente hasta una menor medida de alrededor de 10-30% y la carbidopa se une aproximadamente en 36%, mientras que la entacapona se une ampliamente a las proteínas plas- máticas (alrededor de 98%), principalmente a la albúmina sérica. En concentraciones terapéuticas, la entacapona no desplaza otros fármacos amplia­mente unidos (por ejemplo, warfarina, ácido salicílico, fenilbutazona o diazepam) ni es desplazada en alguna medida significativa por algu- no de estos fármacos en concentraciones terapéuticas o mayores.

Metabolismo y eliminación: La levodopa es ampliamente metabolizada a diversos metabolitos, siendo las vías más importantes la decarboxilación por la dopa decarboxilasa (DDC) y la O-metilación por la catecol-O-metiltransferasa (COMT).

La carbidopa es metabolizada a dos metabolitos principales los cuales son excretados en la orina como glucurónidos y compuestos no conjugados. La carbidopa sin cambios suma 30% de la excreción urinaria total. La entacapona es casi completamente metabolizada antes de la excreción vía urinaria (10-20%) y bilis/heces (80-90%). La principal vía metabólica es la glucuronidación de la entacapona y su metabolito activo, el cis-isómero, el cual suma alrededor de 5% de la ­cantidad total en plasma. La depuración total para la levodopa está en el rango de 0.55-1.38 l/kg/h y para la entacapona está en el rango  de 0.70 l/kg/h. La vida media de eliminación (t½ el) es de 0.6-1.3 horas para la levodopa, 2-3 horas para la carbidopa y 0.4-0.7 horas para la entacapona, cada uno administrado por separado.

Debido a las vidas medias cortas de eliminación, no hay una verdadera acumulación de levodopa o de entacapona cuando se administran repetidamente.

Los datos de los estudios in vitro que utilizan preparaciones de microsomas hepáticos humanos indican que la entacapona inhibe el citocromo P-450 2C9 (IC50 ~.4µM). La entacapona demostró poca o ninguna inhibición de otros tipos de isoenzimas P-450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A y CYP2C19) (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Características en pacientes:

Ancianos: Cuando se administra la levodopa sin carbidopa o entacapona, la absorción de la levodopa es mayor y la eliminación es más lenta en ancianos que en sujetos jóvenes. Sin embargo, después de la combinación de la carbidopa con la levodopa, la absorción de ésta última es similar entre los ancianos y los jóvenes, aunque el ABC continúa siendo 1.5 veces mayor en los ancianos, debido a la actividad reducida del inhibidor del DDC y a la depuración más baja debido al envejecimiento.

No hubo diferencia significativa en el ABC de la carbidopa o entacapona entre los sujetos jóvenes (45-64 años) y ancia­nos (65-75 años).

Género: La biodisponibilidad de la levodopa es signifi­cativamente mayor en mujeres que en hombres, debido principalmente a la diferencia en el peso corporal, mientras que no hay diferencia de género con la carbidopa o la entacapona.

Insuficiencia hepática: El metabolismo de la entacapona se hace más lento en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (Child-Pugh Clase A y B) llevando a una concentración plasmática aumentada de entacapona tanto en la fase de absorción como en la de eliminación (véase Contraindicaciones). No está reportado ningún estudio particular sobre la farmacocinética de la carbidopa y de la levodopa en pacientes con insuficiencia hepática. Sin embargo, se recomienda que Stalevo® sea administrado con precaución a pacientes con obstrucción biliar o insuficiencia hepática leve o moderada.

Insuficiencia renal: La insuficiencia renal no afecta la farmacocinética de la entacapona. No está reportado ningún estudio particular sobre la farmacocinéti- ca de la levodopa y la carbidopa en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, puede considerarse un  intervalo de administración más prolongado de Stalevo® para pacientes que están recibiendo terapia de diálisis (véase Contraindicaciones).

Propiedades farmacodinámicas: De acuerdo a lo que se sabe actualmente, los síntomas de la enfermedad de Parkinson están relacionadas al agotamiento de la dopamina en el cuerpo estriado. La dopamina no cruza la barrera hematoencefálica. La levodopa, precursor  de la dopamina, cruza la barrera hematoencefálica y alivia los síntomas de la enfermedad. Como la levodo- pa es ampliamente metabolizada en la periferia, sólo una pequeña porción de una dosis administrada alcanza el sistema nervioso central cuando se admi­nistra levodopa sin inhibidores de enzimas metabólicas. La car­bidopa y la benserazida son inhibidores periféricos del DDC, lo cual reduce el metabolismo periférico de la levodopa a la dopamina y así, se dispone de más levodopa para el cerebro.

Cuando se reduce la decarboxilación de la levodopa con la coadministración de un inhibidor del DDC, puede utilizarse una dosis menor de levodopa y se reduce la incidencia de efectos adversos, como la náusea.

Con la inhibición de la decarboxilasa por un inhibidor del DDC, el COMT se vuelve la principal vía metabólica periférica que cataliza la conversión de la levodopa a 3-O-metildopa (3-OMD), un metabolito potencialmente dañino de la levodopa.

La entacapona es un inhibidor reversible, específico y que actúa principalmente de manera periférica, del COMT, diseñado para la administración concomitante con la levodopa. La entacapona hace más lenta la depuración de la levodopa de la corriente sanguínea, lo que resulta en un incremento del área bajo la curva (ABC) en el perfil farmacocinético de la levodopa. En consecuencia, la respuesta ­clínica a cada dosis de levodopa se potencializa y se prolonga.

Los efectos terapéuticos anticipados del Stalevo® están basados en dos estudios fase III doble-ciego, en los cuales 376 pacientes con enfermedad de Parkinson con fluctuaciones motoras de fin de dosis recibieron entacapona (Comtess®/Comtan®) o placebo con cada dosis de levodopa/inhibidor del DDC.

El tiempo ON diario con o sin entacapona fue registrado en un diario elaborado en casa por los pacientes.

En el primer estudio, entacapona incrementó el tiempo ON diario promedio a 1 hora 20 minutos (IC95% 45 min 1hora 56 min) desde la visita basal. Esto correspon­de a 8.3% de incremento en proporción al tiempo ON diario.

El porcentaje de cambio fue una disminución del tiempo OFF diario de 24% en el grupo de la entacapona y de 0% en el grupo placebo. En el segundo estudio, la proporción promedio de incremento de tiempo ON diario fue de 4.5 (IC95, 0.93,7.97%) desde la visita basal.

Esto se traduce a un incremento promedio de 35 min en el tiempo ON diario. Las cifras correspondientes disminuyeron el tiempo OFF diario de 18% en el grupo con entacapone y 5% en el grupo con placebo.

Como los efectos de las tabletas de Stalevo® son equivalentes con el Comtan® 200 mg tabletas, admi­nis­tradas concomitantemente con las preparaciones disponibles comercialmente de carbidopa/levodopa de liberación están­dar en dosis correspondientes, estos resultados también son aplicables para describir los efectos del Stalevo®.


CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad conocida a levodopa, carbidopa o entacapona o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Insuficiencia hepática severa, glaucoma de ángulo estrecho, feocromocitoma.

El uso concomitante de Stalevo® con inhibidores no selectivos de la monoaminoxidasa (MAO-A y MAO-B) (por ejemplo, fenelzina, tranilcipromina) está contraindicado. De manera similar, el uso concomitante de un inhibidor selectivo de la MAO-A y de un inhibidor selectivo de la MAO-B están contraindicados para usarse con Stalevo® (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Historia previa de síndrome neuroléptico maligno (SMN) y/o rabdomiólisis no traumática.


PRECAUCIONES GENERALES

Stalevo®, como medicamento que contiene levodopa, no está recomendado para el tratamiento de reacciones extrapiramidales inducidas por fármacos.

La terapia con Stalevo® debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedad cardiovascular o pulmonar severas, asma bronquial, enfermedad renal, hepática o endocrina o historia de úlcera péptica o de convulsiones.

Debe tenerse cuidado cuando se administra tratamiento con levodopa a pacientes con una historia de ­infarto del miocardio que tengan arritmias residuales atriales nodales o ventriculares.

La función cardiaca debe ser monitoreada con cuidado particular en dichos pacientes durante el periodo de los ajustes iniciales de la ­dosis.

Debe monitorearse cuidadosamente el desarrollo de cambios mentales, depresión con tendencias suicidas y otras conductas antisociales serias en todos los pacientes tratados con levodopa. Los pacientes con psicosis pasada o actual deben tratarse con precaución.

La administración concomitante de fármacos antipsi­cóticos con propiedades bloqueadoras de dopamina par­ticularmente antagonistas del receptor D2 deben ser retirados con precaución y observar cuidadosamente al paciente en busca de pérdida del efecto antiparkinsoniano o empeoramiento de los síntomas parkinsonianos.

Los pacientes con glaucoma crónico de ángulo amplio pueden ser tratados con Stalevo® con precaución, siempre y cuando la presión intraocular esté bien controlada y el paciente sea monitoreado cuidadosamente en busca de cambios en la presión intraocular.

Stalevo® puede inducir hipotensión ortostática. Por lo tanto, el Stalevo® debe administrarse cuidadosa­men- te a pacientes que están tomando otros medicamentos que pudieran causar hipotensión ortostática.

La entacapona en asociación con levodopa ha estado asociado con somnolencia y episodios de aparición de sueño súbito en pacientes con enfermedad de Parkinson y por lo tanto, debe tenerse precaución cuando se conduce o se opera maquinaria (véase Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria).

En estudios clínicos, fueron más comunes los efectos dopaminérgicos indeseables, por ejemplo, discinesia, en pacientes que recibieron agonistas de entacapona y dopamina (como la bromocriptina), selegilina o amantadina en comparación con quienes recibieron placebo con esta combinación.

Puede ser necesario el ajuste de las dosis de otros me-dicamentos antiparkinsonianos cuando se sustituye el tratamiento con Stalevo® para un paciente que actualmente no está tratado con entacapona.

La rabdomiólisis secundaria a las discinesias severas o el Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM), han sido observados en raras ocasiones en pacientes con enfermedad de Parkinson, incluyendo rabdomiólisis e hipertermia, está caracterizado por síntomas motores (rigidez, mioclonos, temblor), cambios en el estado mental (por ejemplo, agitación, confusión, coma), hipertermia, disfunción autónoma (taquicardia, presión sanguínea lábil) y creatinina fosfocinasa sérica elevada. En casos individuales, sólo algunos de estos síntomas y/o hallazgos pueden ser evidentes. El diagnóstico temprano es importante para el manejo apropiado del SNM.

Se ha reportado un síndrome que recuerda al síndrome neuroléptico maligno incluyendo rigidez muscular, temperatura corporal elevada, ­cambios mentales e incremento en la creatinina fosfocinasa sérica con la suspensión abrupta de agentes antiparkinsonianos.

Casos aislados, SNM han sido reportados especialmente después de la reducción abrupta o la suspensión del tratamiento con entacapona.

Cuando se considere necesario la suspensión del tratamiento con STALEVO® y otros tratamientos dopaminérgicos debe hacerse lentamente, si ocurren signos o síntomas después de la suspensión lenta de STALEVO®, puede ser necesario un incremento en la dosis de levodopa.

Los médicos que prescriben deben tener precaución cuando sustituyen una terapia de levodopa/inhibidor del DDC sin entacapona en un paciente tratado actualmente con Stalevo®. Cuando se considere necesario, el reemplazo de Stalevo® con levodopa e inhibidor del DDC, sin entacapona, debe hacerse lentamente y puede ser necesario un incremento en la dosis de levodopa.

Si se requiere anestesia general, puede continuarse la terapia con Stalevo® hasta que se le permita al pacien- te tomar líquidos y medicamentos vía oral. Si la terapia tiene que ser interrumpida temporalmente, puede reiniciarse el Stalevo® tan pronto como pueda tomarse el medicamento oral en la misma dosis diaria que antes.

Se recomienda la evaluación periódica de la función hepática, hematopoyética cardiovascular  y renal durante la terapia prolongada con Stalevo®.

En los pacientes que presentan diarrea se recomienda hacer un seguimiento con la intención de evitar una disminución excesiva de peso.

Pacientes con enfermedades hereditarias raras de intolerancia a la fructuosa, malabsorción de glucosa-galactosa o insuficiencia de la sucrosa-isomaltosa no deben tomar este medicamento.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria: La levodopa, carbidopa y entacapona juntos pueden causar mareos y ortostatismo sintomático.

Por lo tanto, debe ejercerse precaución cuando se conduce o se utiliza maquinaria.

A los pacientes que son tratados con Stalevo® y se presentan con episodios de somnolencia y/o aparición de sueño súbito se les debe instruir para que eviten conducir o realizar actividades en donde el estado de alerta deteriorado puede ponerlos a ellos o a otros en riesgo de serios daños o de muerte (por ejemplo, al operar maquinaria) hasta que dichos episodios recurrentes se hayan resuelto (véase Precauciones generales).


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo: No existen datos adecuados del uso de la combinación levodopa/carbidopa/entacapona en mu­jeres embarazadas. Estudios en animales han demos­trado toxicidad reproductiva de los componentes por separado. El riesgo potencial para humanos es desconocido. Stalevo® no debe ser administrado durante el embarazo.

Lactancia: La levodopa es excretada en la leche materna, hay evidencia de que la lactación es suprimida durante el tratamiento con levodopa. Carbidopa y entacapona son excretados en la leche en animales pero no se sabe si se excretan en la leche materna.

En estudios en animales, la carbidopa y la entacapona fueron excretados en leche. La seguridad de la levodopa, carbidopa o entacapona en infantes es desconocida. Las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento con Stalevo® (véase Contraindicaciones).


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

La siguiente sección describe los efectos indeseables reportados para levodopa/carbidopa y para entaca- ­pona utilizados en combinación con levodopa/inhi- bidor DDC.

Levodopa/carbidopa: Los efectos adversos que ocurren con frecuencia con levodopa/carbidopa son aquellos debidos a la actividad central neurofarmacológica de la dopamina. Estas reacciones pueden generalmen- te disminuirse con la reducción de la dosis de levodopa. Los efectos adversos más comunes son las discinesias incluyendo los movimientos coreiformes, distónicos y otros movimientos involuntarios. Las contracciones muscu- lares y el blefarospasmo pueden tomarse como signos tempranos para considerar la reducción de la dosis de levodopa. Las náuseas, también relacionadas a la actividad dopaminérgica central aumentada, es un efecto adverso común de la levodopa/carbidopa. Otros efectos adversos asociados con la terapia con levodopa/carbidopa son los cambios mentales, incluyendo ideación paranoide y episodios psicóticos; depresión, con o sin desarrollo  de tendencias suicidas y disfunción cognoscitiva. La adición de entacapona a la terapia de levodopa/inhibidor DDC (carbidopa o benserazida), es decir, inicio del tratamiento con Stalevo® en un paciente sin exposición previa a la entacapona, puede agravar la aparición de algunos de estos cambios mentales.

Los efectos adversos menos frecuentes de la terapia de levodopa/carbidopa son irregularidades del ritmo cardiaco y/o palpitaciones, episodios hipotensivos ortostáticos, episodios bradiscinéticos (fenómeno ON-OFF), anorexia, vómito, mareo y somnolencia.

Sangrado gastrointestinal, desarrollo de úlcera duodenal, hipertensión, flebitis, leucopenia, anemia hemolítica y no hemolítica, trombocitopenia, agranulocitosis, dolor toráxico, disnea y parestesia se han presentado en raras ocasiones con levodopa/carbidopa.

Rara vez han ocurrido convulsiones con levodopa/carbidopa; sin embargo, no se ha establecido una relación causal con la terapia de levodopa/carbidopa.

Otros efectos adversos que han sido reportados con levodopa y que por lo tanto pueden ser efectos potenciales adversos del Stalevo® también, incluyen:

Neurológicos: Ataxia, entumecimiento, aumento del temblor de manos, contracciones musculares, calambres musculares, trismo, activación del síndrome de Horner latente. También caídas y anormalidades en el andar son efectos adversos potenciales.

Eventos psiquiátricos: Confusión, insomnio, pesadillas, alucinaciones, agitación, ansiedad, euforia.

Gastrointestinal: Sequedad de boca, gusto amargo, sialorrea, disfagia, bruxismo, hipo, dolor abdominal y malestar, estreñimiento, diarrea, flatulencia, sensación quemante en la lengua.

Metabólico: Aumento o pérdida de peso, edema.

Piel y tejido subcutáneo: Rubor, sudoración incrementada, sudoración oscura, exantema, pérdida de pelo.

Genitourinario: Retención urinaria, incontinencia urinaria, orina oscura, priapismo.

Trastornos de la vista: Diplopía, visión borrosa, pupilas dilatadas, crisis oculógiras.

Misceláneos: Debilidad, desvanecimiento, fatiga, dolor de cabeza, ronquera, malestar, rubor, sentido de estimulación, patrones de respiración extraños, síndrome maligno neuroléptico, melanoma maligno (véase Contraindicaciones).

Entacapona: Las reacciones adversas más frecuentes causadas por la entacapona se relacionan a la actividad dopaminérgica incrementada y ocurren más comúnmente al inicio del tratamiento.

La reducción de la dosis de levodopa reduce la severidad y frecuencia de las reacciones.

La otra clase principal de reacciones adversas con síntomas gastrointestinales, incluyendo por ejemplo náuseas, vómito, dolor abdominal, estreñimiento y diarrea.

La orina puede cambiar a color café rojizo por la entacapona, aunque este es un fenómeno inocuo.

Las siguientes reacciones adversas al fármaco, listadas en la tabla 1, se han estado acumulando a partir de ambos estudios clínicos con entacapona y de la combinación con levodopa/inhibidor DDC, desde la introducción de la entacapona al mercado para el uso combinado con levodopa/inhibidor DDC.







Se han reportado casos aislados de hepatitis con características colestáticas.

La entacapona en asociación con levodopa ha sido asociado con casos aislados de somnolencia excesiva en horas del día y episodios de sueño súbito.

Se han reportado casos aislados de síndrome neuroléptico maligno (SNM), especialmente después de la reducción abrupta o la suspensión del tratamiento con entacapona y otros medicamentos dopaminérgicos.

Se han reportado casos aislados de rabdomiólisis.

Pruebas de laboratorio: Se han reportado las siguientes anormalidades de laboratorio con el tratamiento con levodopa/carbidopa y por lo tanto, deben tenerse  en cuenta cuando se trate a pacientes con Stalevo®.

Por lo general, los niveles en sangre de nitrógeno ureico, creatinina y ácido úrico son más bajos durante la administración de levodopa/carbidopa que con levodopa sola. Las anormalidades transitorias incluyen valores elevados de urea sanguínea, ASAT (TGOS), ALAT (TGPS), HDL, bilirrubina y fosfatasa alcalina.

Se ha reportado disminución de hemoglobina, hematócrito, elevación de la glucosa sérica y leucocitos, bacterias y sangre en orina.

Se han reportado pruebas de Coombs positivas, tanto para levodopa/carbidopa como para levodopa sola, aunque la anemia hemolítica es extremadamente rara.

La levodopa/carbidopa puede causar un resultado falso-positivo cuando se utiliza una tira reactiva para la prueba de cetona urinaria y esta reacción no se altera hirviendo la muestra de orina. El uso de métodos de gluco- sa oxidasa puede dar resultados falsos-negativos para la glucosuria.

 


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Otros fármacos antiparkinsonianos: A la fecha, no ha habido indicación de interacciones que pudieran impedir el uso concurrente de fármacos antiparkinsonianos estándar con la terapia con Stalevo®.

Altas dosis de entacapona en altas dosis puede afectar la absorción de carbidopa. Sin embargo, no se ha observado ninguna interacción con carbidopa con el esquema de tratamiento recomendado (200 mg de entacapona hasta 10 veces al día). Se han investigado las interacciones entre la entacapona y la selegilina en dosis repetida en pacientes con enfermedad de Parkinson, tratados con levodopa/ inhibidor de la DDC y no se observó ninguna interacción.

Cuando se usa con Stalevo® la dosis de selegilina no debe exceder de 10 mg.

Debe ejercerse precaución cuando se administren los siguientes fármacos concomitantemente con la terapia con levodopa.

Fármacos antihipertensivos: Puede presentarse hipotensión postural sintomática cuando se agrega levodopa al tratamiento de pacientes que ya reciben fármacos antihipertensivos. Puede requerirse el ajuste de dosis del agente antihipertensivo.

Antidepresores: Raramente se han reportado reacciones incluyendo hipertensión y discinesia con el uso concomitante de antidepresivos tricíclicos y levodopa/carbidopa (véase Contraindicaciones para pacientes que reciben inhibidores de la MAO). Las interacciones entre entacapona e imipramina y entre entacapona y moclobemida han sido investigadas en estudios de dosis única en voluntarios sanos. No se observó ninguna interacción.

Un número significativo de pacientes con enfermedad de Parkinson han sido tratados con la combinación de levodopa, carbidopa y entacapona con diversos fármacos, incluyendo inhibidores de la MAO-A, antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la recaptación de noradrenalina como la desipramina, maprotilina y venlafaxina y medicamentos que son metabolizados por COMT/ por ejemplo, compuestos estructurados por catecol, paro­xetina).

No se ha observado ninguna interacción. Sin embargo, debe tenerse precaución cuando estos medicamentos se utilizan concomitantemente con entacapona (véase Contraindicaciones y Precauciones generales).

Otros fármacos: Los antagonistas de los receptores de la dopamina (por ejemplo, algunos antipsicóticos y antieméticos), fenitoína y papaverina pueden reducir el efecto terapéutico de la levodopa. Los pacientes que toman estos fármacos con Stalevo® deben ser cuidadosamente observados en busca de pérdida de respuesta terapéutica.

Debido a la afinidad de la entacapona con el citocromo P-450 in vitro (véase Propiedades farmacocinéticas), el Stalevo® puede interferir potencialmente con fármacos cuyo metabolismo depende de esta isoenzima, como la S-warfarina. Sin embargo, en un estudio de inte­racción con voluntarios sanos, la entacapona no ­cambió los niveles plasmáticos de la S-warfarina, mientras que el ABC para la R-warfarina se incrementó en un promedio de 18% [IC90 11-26%]. Los valores del INR se incrementaron en un promedio de 13% [IC90 6-19%]. Por lo tanto, se recomienda un control del INR cuando se inicia Stalevo® en pacientes que reciben warfarina.

Otras formas de interacciones: Como la levodopa compite con ciertos aminoácidos, la absorción de Stalevo® puede afectarse en algunos pacientes con dieta alta en proteínas. La levodopa y la entacapona pueden formar quelatos con el hierro en el tracto gastrointestinal. Por lo tanto, el Stalevo® y las preparaciones de hierro deben tomarse por lo menos con una diferencia de 2-3 horas (véase Reacciones secundarias y adversas). El Stalevo® puede administrarse a pacientes con enfermedad de Parkinson que están tomando preparaciones vitamínicas que contienen clorhidrato de piridoxina (Vitamina B6).

Datos in vitro: La entacapona se une al sitio II de unión de la albúmina humana, la cual se une también a otros diversos medicamentos, incluyendo diazepam e ibuprofeno. De acuerdo a los estudios in vitro, no se prevé un desplazamiento significativo en concentraciones terapéuticas de los medicamentos. Por consiguiente, a la fecha no ha habido ninguna indicación de dichas interacciones.

 


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

Se han reportado las siguientes anormalidades de laboratorio con el tratamiento con levodopa/carbidopa y por lo tanto, deben tenerse en cuenta cuando se trate a pacientes con Stalevo®.

Por lo general, los niveles en sangre de nitrógeno ureico, creatinina y ácido úrico son más bajos durante la administración de levodopa/carbidopa que con levo­dopa sola. Las anormalidades transitorias incluyen valores elevados de urea sanguínea, ASAT (TGOS), ALAT (TGPS), HDL, bilirrubina y fosfatasa alcalina.

Se ha reportado disminución de hemoglobina, hemató­crito, elevación de la glucosa sérica y leucocitos, bacterias y sangre en orina.

Se han reportado pruebas de Coombs positivas, tanto para levodopa/carbidopa como para levodopa sola, aunque la anemia hemolítica es extremadamente rara.

La levodopa/carbidopa puede causar un resultado falso-positivo cuando se utiliza una tira reactiva para la prueba de cetona urinaria y esta reacción no se alte- ra hirviendo la muestra de orina. El uso de métodos de glucosa oxidasa puede dar resultados falsos-negativos para la glucosuria.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

Los datos preclínicos de levodopa, carbidopa y entacapona probados solos o en combinación revelaron que no hay un riesgo especial para humanos con base en los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetida, genotoxicidad y potencial carcinogénico. En estudios de toxicidad de dosis repetida, se observó anemia, debida más probablemente a las propiedades quelantes del hierro de la entacapona. Con respecto a la toxicidad de la reproducción de la entacapona, se observaron peso fetal reducido y un ligero retraso en el desarrollo del hueso en conejos tratados en niveles de exposición sistémica en el rango terapéutico. Ambos, levodopa y combinaciones de carbidopa y levodopa, han causado malformaciones viscerales y esqueléticas en conejos (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

: Oral.

Stalevo® está indicado en pacientes que actualmente se encuentran tratados con dosis de liberación estándar de levodopa/inhibidor de DDC y entacapona.

Cada tableta recubierta es para ser ingerida oralmente con o sin alimentos. Una tableta recubierta contie- ne una dosis de tratamiento y la tableta recubierta no debe ser fraccionada.

La dosis diaria óptima de Stalevo® debe determinarse mediante el cuidadoso ajuste en cada paciente. La dosis diaria de Stalevo® debe optimizarse de preferencia utilizando una de las concentraciones de ta- bletas recubiertas disponibles de Stalevo® (50/12.5/200 mg, 100/25/200 mg, o 150/37.5/200 mg de levodopa/carbidopa/entacapona).

Debe darse instrucciones a los pacientes para que tomen solamente una tableta recubierta de Stalevo® por dosis de administración.

La experiencia con la administración diaria total mayor de 200 mg de carbidopa está limitada, mientras que los pacientes que reciben menos de 70-100 mg de carbidopa por día es más probable que experimenten náusea y vómito. La dosis máxima diaria recomendada de la entacapona es de 2,000 mg, por lo que la dosis máxi­ma de ­Stalevo® es de 10 tabletas recubiertas por día.

Cómo transferir a los pacientes que toman preparaciones de levodopa/inhibidor de la DDC (carbidopa o benserazide) y tabletas de entacapona a Stalevo®:

Debido a que los inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa (MAO) están contraindicados para usarse junto con Stalevo®, estos deben ser suspensidos al menos 2 semanas antes de iniciar el tratamiento con Stalevo®.

Stalevo® puede administrarse concomitantemente con dosis recomendadas de inhibidores de la MAO selectivos para la MAO-B (por ejemplo selegilina HCI).

–  Los pacientes que están siendo tratados actualmente con entacapona y con levodopa/carbidopa de liberación estándar en dosis iguales a las concentraciones de las tabletas recubiertas de Stalevo®, pueden transferirse directamente a las tabletas correspondientes de Stalevo®. Por ejemplo, un pa­ciente que toma una tableta de 50/12.5 mg de levodopa/carbidopa con una tableta de entacapona de 200 mg cuatro veces al día, puede tomar una tableta de Stalevo® de 50/12.5/200 mg cuatro veces al día en lugar de sus dosis acostumbradas de levodopa/carbidopa y entacapona.

–  Cuando se inicia la terapia con Stalevo® en pacientes tratados en la actualidad con entacapona y levodopa /carbidopa en dosis que no son iguales a las de las tabletas recubiertas de Stalevo® 50/12.5/200 mg (ó 100/25/200 mg, ó 150/37.5/200 mg), debe titularse cuidadosamente la dosis para una respuesta clínica óptima. Al inicio, el Stalevo® debe ajustarse para corresponder lo más cercanamente posible a la dosis diaria total de la levodopa utilizada actualmente.

–  Cuando se inicia Stalevo® en pacientes tratados en la actualidad con entacapona y levodopa/benserazida en una formulación de liberación estándar, suspender la administración de levodopa/benserazida la noche anterior e iniciar con el Stalevo® a la mañana siguiente. Iniciar con una dosis de Stalevo® que proporcionará ya sea la misma cantidad de levodopa o ligeramente mayor (5-10%).

Cómo transferir pacientes no tratados en la actualidad con entacapona al Stalevo®: Debido a que los inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa (MAO) están contraindicados para usarse junto con Stalevo®, éstos deben ser suspendidos al menos 2 semanas antes de iniciar el tratamiento con Stalevo®.

Stalevo® puede administrarse concomitantemente con dosis recomendadas de inhibidores de la MAO selectivos para la MAO-B (por ejemplo, selegilina HCI). El inicio del Stalevo® puede considerarse en las dosis correspondientes al tratamiento actual en pacientes con enfermedad de Parkinson y fluctuaciones motoras de fin de dosis, quienes no están estabilizados en su tratamiento actual de liberación estándar de levodopa/inhibidor del DDC. Sin embargo, un cambio de levodopa/inhibidor de DDC a Stalevo® no es recomendado en pacientes quienes tienen discinesia o quienes tienen una dosis de levodopa mayor a 800 mg por día.

En tales pacientes es aconsejable introducir la entacapona como un tratamiento por separado (entacapona tabletas) y ajustar la dosis de levodopa si es necesario antes de cambiar a Stalevo®.

Entacapona optimiza el efecto de la levodopa y por lo tanto puede ser necesario disminuir la dosis de levo­dopa 10-30% dentro de los primeros días a las primeras semanas después de iniciar el tratamiento con StAlevo® particularmente en pacientes con discinesia.

La dosis diaria de levodopa puede ser reducida extendiendo los intervalos de dosis y/o reduciendo la cantidad de levodopa por dosis, de acuerdo a la condición clínica del paciente.

Ajuste de dosis durante el curso del tratamiento: Cuando se requiere más levodopa, debe considerarse un incremento en la frecuencia de las dosis y/o el uso de una concentración alternativa de Stalevo®, dentro de las recomendaciones.

Cuando se requiere menos levodopa, debe reducirse la dosis diaria total de Stalevo®, ya sea reduciendo  la frecuencia de administración mediante la prolongación del tiempo entre las dosis o reduciendo la concentración de Stalevo® en su administración.

Si se utilizan otros productos de levodopa concomitantemente con Stalevo®, deben seguirse las recomendaciones de dosis máxima.

Suspensión de la terapia de Stalevo®: Si el tratamiento con Stalevo® (levodopa/carbidopa/entacapona) se suspende y el paciente es transferido a una terapia con levodopa/inhibidor del CCD sin entacapona, es necesario ajustar la administración de otros tratamientos antiparkinsonianos, especialmente levodo- pa, para alcanzar un nivel de control suficiente de los síntomas parkinsonianos (véase Precauciones generales y Precauciones para el uso en rabdomiólisis).

Niños y adolescentes: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Stalevo® en pacientes menores de 18 años. Por lo tanto, no puede recomendarse el uso del medicamento en pacientes menores de 18 años.

Ancianos: No se requiere ningún ajuste de dosis de Stalevo® para pacientes ancianos.

Insuficiencia hepática: Stalevo® debe ser administrado con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. Puede requerirse reducción de dosis.

Insuficiencia renal: La insuficiencia renal no afecta la farmacocinética de la entacapona.

No se ha reportado ningún estudio particular sobre la farmacocinética de levodopa y carbidopa en pacientes con insuficiencia renal.

La terapia con Stalevo® debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia renal severa incluyendo pacientes que están recibiendo terapia con diálisis.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

No ha ­habido reportes de casos de sobredosis.

El manejo de la sobredosis aguda con la terapia con  Stalevo® es similar a la sobredosis aguda con le- vo­dopa.

Se aconseja la hospitalización y deben emplearse medidas de soporte generales con lavado gástrico inmediato y dosis repetidas de carbón durante este tiempo. Esto puede acelerar la eliminación de la entacapona en particular reduciendo su absorción/reabsorción del tracto GI.

El funcionamiento de los sistemas respiratorio, circulatorio y renal debe ser cuidadosamente monitoreados y emplearse medidas de soporte apropiadas.

El monitoreo del ECG debe iniciarse y el paciente debe monitorearse cuidadosamente en busca del posible desarrollo de arritmias.

Si se requiere, debe darse una terapia antiarrítmi- ca apropiada.

Debe tomarse en consideración la posibilidad de que el paciente haya tomado otros fármacos además del Stalevo®.

No se conoce el valor de la diálisis en el tratamiento de la sobredosis.


PRESENTACIÓN

Caja con 10, 30, 100 y 250 tabletas recubiertas.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.


LEYENDAS DE PROTECCIÓN

No se deje al alcance de los niños.  No se administre a niños menores de 18 años.  No se administre durante el embarazo y la lactancia.  Su venta requiere receta médica.

Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica, S. A. de C. V., Calzada de Tlalpan Núm. 1779, Col. San Diego Chu­rubusco, Coyoacán, C.P. 04120, Tel: 5420-8685, en el interior de la República 01 800 718-5459.

Hecho en Finlandia por:

Orion Corporation

Acondicionado y distribuido por:

NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 499M2004, SSA IV

IEAR-04363101832/R2004

BPI: 28/11/06 NPI: 24/04/07

Tracking number: 2006-PBS/GLC-0027-S



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