Cada frasco ámpula con POLVO liofilizado contiene:

Tigeciclina        50 mg

Excipiente, c.b.p.

Nombre químico: (4S,4aS,5aR,12aS)-9-[2-(tert-butilamino)acetamida]-4,7-bis(dimetilamino)- 1,4,4a,5, 5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida.

Estructura:

Fórmula molecular: C₂₉H₃₉N₅O₈.

Peso molecular: 585.65.

Características físicas: La tigeciclina es un polvo o pasta liofilizado color naranja.

Antimicrobiano.

La tigeciclina está indicada para el tratamiento de las siguientes infecciones en adultos:

•  Infecciones de piel y anexos complicadas, incluyendo aquellas con Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (SARM).

•  Infecciones intraabdominales complicadas.

Farmacodinamia:

Infecciones de la piel y anexos complicadas: La tigeciclina se evaluó en adultos para el tratamiento de infecciones complicadas en piel y anexos (cSSSI, por sus siglas en inglés) en 2 estudios aleatorizados, doble-ciego, controlados con activo, multinacionales, multicéntricos.

Estos estudios compararon tigeciclina (dosis inicial I.V. de 100 mg, seguida de 50 mg cada 12 horas) con vancomicina (1 g I.V. cada 12 horas)/aztreonam (2 g I.V. cada 12 horas) durante 5 a 14 días.

En los estudios se reclutaron pacientes con infecciones complicadas de tejido blando profundo, incluyendo infecciones de herida y celulitis (³ 10 cm, que requerían cirugía/drenado o con enfermedad subyacente complicada), abscesos mayores, úlceras infectadas y quemaduras. El punto final primario de eficacia fue la respuesta clíni-ca en la visita de la prueba de curación (TOC, por sus siglas en inglés) en las poblaciones coprimarias de los pacientes clínicamente evaluables (CE) y con intención de tratar clínica modificada (c-mITT, por sus siglas en inglés). Véase tabla 3:

La tabla 4 presenta las tasas de curación clínica en la prueba de curación (TOC) por patógeno en los pacientes microbiológicamente evaluables con infecciones complicadas de piel y anexos.

Infecciones intraabdominales complicadas: La tigeciclina fue evaluada en adultos para el tratamiento de infecciones intraabdominales complicadas (cIAl, por sus siglas en inglés) en 2 estudios aleatorizados, doble-ciego, controlados con activo, multinacionales, multicéntricos.

Estos estudios compararon tigeciclina (dosis inicial de 100 mg I.V. seguida de 50 mg cada 12 horas) con imipenem/cilastatina (500 mg I.V. cada 6 horas) durante 5 a 14 días.

En los estudios fueron reclutados pacientes con diagnósticos complicados, incluyendo apendicitis, colecistitis, diverticulitis, perforación gástrica/duodenal, absceso intraabdominal, perforación de intestino, y peritonitis.

El punto final primario de eficacia fue la respuesta clínica en la visita de prueba de curación (TOC) para las poblaciones coprimarias de pacientes microbiológicamente evaluables (ME) y con intención de tratar microbiológica modificada. Véase tabla 5.

En la tabla 6 se presentan las tasas de curación clínica en la prueba de curación (TOC) por patógeno en los pacientes evaluables microbiológicamente con infecciones intraabdominales complicadas.

Farmacocinética: La tabla 7 resume los parámetros farmacocinéticos promedio de tigeciclina para este esquema de dosificación después de dosis intravenosas únicas y múltiples.

Las infusiones intravenosas de tigeciclina deben administrarse aproximadamente durante 30 a 60 minutos.

Absorción: La tigeciclina se administra por vía intravenosa, y por lo tanto tiene una biodisponibilidad de 100%.

Distribución: La unión a proteínas plasmáticas in vitro de tigeciclina varía aproximadamente de 71 a 89% a concentraciones observadas en estudios clínicos (0.1 a 1.0 µg/ml). Estudios de farmacocinética en animales y humanos han demostrado que tigeciclina se distribuye fácilmente en los tejidos. En ratas que recibieron dosis únicas o múltiples de tigeciclina ¹⁴C, la radiactividad se distribuyó bien a la mayoría de los tejidos, con la exposición total más alta observada en hueso, médula ósea, tiroides, riñón, bazo y glándulas salivales.

En humanos, el volumen de distribución en estado de equilibrio de tigeciclina promedió de 500 a 700 l (7 a 9 l/kg), lo que indica que tigeciclina se distribuye extensamente más allá del volumen plasmático y en los tejidos de humanos.

Dos estudios analizaron el perfil farmacocinético en estado de equilibrio de tigeciclina en tejidos o fluidos específicos de sujetos sanos que recibieron tigeciclina 100 mg seguidos de 50 mg cada 12 horas. En un estudio de lavado broncoalveolar, el ABC_O-12h (134 µg•h/ml) de tigeciclina en células alveolares fue aproximadamente 77.5 veces más alto que el ABC_O-12h en el suero de estos sujetos, y el ABC_O-12h (2.28 µg•h/ml) en líquido del revestimiento epitelial fue aproximadamente 32% más alto que el ABC_O-12h en suero.

En un estudio de flictenas cutáneas, el ABC_O-12h (1.61 µg•h/ml) de tigeciclina en el líquido de la flictena fue aproximadamente 26% más bajo que el ABC_O-12h en el suero de estos sujetos. En un estudio de dosis única, tigeciclina 100 mg se administró a sujetos antes de someterse a cirugía electiva o procedimiento médico para extirpación de tejido.

Las concentraciones en tejido 4 horas después de la administración de tigeciclina se midieron en las siguientes muestras de tejido y líquidos: vesícula, pulmón, colon, líquido sinoviai y hueso. La tigeciclina alcanzó concentraciones más altas en tejidos contra suero en vesícula (38 veces, n = 6), pulmón (8.6 veces, n = 1), y cólon (2.1 veces, n = 5). No se ha estudiado la concentración de tigeciclina en estos tejidos después de dosis múltiples.

Metabolismo: La tigeciclina no es extensamente metabolizada. Estudios in vitro con tigeciclina que utilizaron microsomas hepáticos humanos, cortes de hígado y hepatocitos llevaron a la formación de metabolitos en cantidades sólo rastreables.

En voluntarios varones sanos que recibieron tigeciclina ¹⁴C, tigeciclina fue el material primario radiomarcado con ¹⁴C recuperado en orina y heces, pero también estuvieron presentes un glucurónido, un metabolito N-acetil, y un epímero de tigeciclina (cada uno en no más del 10% de la dosis administrada).

Eliminación: La recuperación de la radiactividad total en heces y orina después de la administración de tigeciclina ¹⁴C, indica que 59% de la dosis se elimina por excreción biliar/fecal, y 33% se excreta por orina. En general, la vía de eliminación primaria para tigeciclina es la excreción biliar de tigeciclina sin cambio. La glucuronidación y excreción renal de tigeciclina sin cambio son vías secundarias.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia hepática: En un estudio que comparó a 10 pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A), 10 pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B), y 5 con insuficiencia hepática severa (Child Pugh C) con 23 sujetos control sanos de edad y peso similares, la disposición farmacocinética de dosis única de tigeciclina no se vio alterada en pacientes con insuficiencia hepática leve.

Sin embargo, la depuración sistémica de tigeciclina disminuyó en 25% y su vida media se prolongó en 23% en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B). Además, la depuración sistémica de tigeciclina disminuyó 55%, y la vida media de tigeciclina se prolongó en 43% en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child Pugh C).

Con base en el perfil farmacocinético de tigeciclina, no se justifica ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (Child Pugh A y Child Pugh B). Sin embargo, en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child Pugh C), la dosis de tigeciclina debe reducirse a 100 mg seguida de 25 mg cada 12 horas. Los pacientes con insuficiencia hepática severa (Child Pugh C) deben ser tratados con precaución y monitorearse para la respuesta al tratamiento. (Véase Dosis y vía de administración, Uso en pacientes con insuficiencia hepática).

Insuficiencia renal: Un estudio de dosis única comparó a 6 sujetos con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina Cl_cr, £ 30 ml/min), 4 pacientes con enfermedad renal terminal que recibieron tigeciclina 2 horas antes de hemodiálisis, 4 pacientes con enfermedad renal terminal que recibieron tigeciclina después de hemodiálisis, y 6 sujetos control sanos.

El perfil farmacocinético de tigeciclina no se vio alterado en ninguno de los grupos de pacientes con insuficiencia renal ni fue eliminada la tigeciclina por hemodiálisis. No es necesario ajustar la dosis de tigeciclina en pacientes con insuficiencia renal o bajo hemodiálisis. (Véase Dosis y vía de administración, Uso en pacientes con insuficiencia renal).

Personas de edad avanzada: No se observaron diferencias generales en la farmacocinética entre sujetos sanos de edad avanzada          (n = 15, edad 65-75; n = 13, edad > 75, y sujetos más ^-jóvenes (n = 18) que recibieron una dosis única de 100 mg de tigeciclina. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis con base en la edad.

Niños: No se ha establecido la farmacocinética de tigeciclina en pacientes menores de 18 años.

Sexo: En un análisis globalizado de 38 mujeres y 298 varones que participaron en estudios de farmacología clínica, no hubo ninguna diferencia significativa en la depuración promedio (± DE) de tigeciclina entre mujeres (20.7 ± 6.5 l/h) y varones (22.8 ± 8.7 l/h). Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis con base en el sexo.

Raza: En un análisis globalizado de 73 sujetos asiáticos, 53 de raza negra, 15 hispanos, 190 de raza blanca y 3 sujetos clasificados como “otra” que participaron en estudios de farmacología clínica, no hubo ninguna diferencia significativa en la depuración promedio (± DE) de tigeciclina entre los sujetos asiáticos (28.8 ± 8.8 l/h), de raza negra (23.0 ± 7.8 l/h), hispanos (24.3 ± 6.5 l/h), de raza blanca (22.1 ± 8.9 l/h), y “otra” (25.0 ± 4.8 l/h). Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis con base en la raza.

Mecanismo de acción: La tigeciclina, un antibiótico glicilciclina, inhibe la traslación de proteínas en bacterias al unirse a la subunidad ribosómica 30S y bloquear la entrada de moléculas ARNt aminoacil en el sitio A del ribosoma.

Esto impide la incorporación de residuos de aminoácidos a cadenas peptídicas en elongación. La tigeciclina posee un medio glicilamida adherido a la posición 9 de minociclina.

El patrón de sustitución no está presente en ninguna tetraciclina de origen natural o semisintética, y confiere ciertas propiedades microbiológicas que trascienden cualquier actividad conocida in vitro o in vivo derivada de las tetraciclinas. Además, tigeciclina supera los 2 mecanismos principales de resistencia de tetraciclina, protección y eflujo ribosómicos. En consecuencia, tigeciclina ha demostrado actividad in vitro e in vivo contra un amplio espectro de patógenos bacterianos. No se ha observado resistencia cruzada entre tigeciclina y otros antibióticos.

En estudios in vitro, no se ha observado antagonismo entre tigeciclina y otros antibióticos comúnmente utilizados. En general, la tigeciclina es considerada como un antibiótico bacteriostático. A 4 veces la concentración inhibitoria mínima (CIM), se observó una reducción de 2-log en las cuentas de colonias con tigeciclina con-tra especies Enterococcus, Staphylococcus aureus, y Escherichia coli.

Sin embargo, tigeciclina ha mostrado cierta actividad bactericida y se ha observado una reducción de 3-log contra Neisseria gonorrhoeae.

Técnicas de dilución: Para determinar las concentraciones inhibitorias mínimas (CIMs) antimicrobianas se utilizan métodos cuantitativos. Estas CIMs proporcionan estimados de la sensibilidad de las bacterias a los compuestos antimicrobianos. Las CIMs deben determinarse utilizando un procedimiento estandarizado basado en métodos de dilución (caldo, agar o microdilución) o equivalente, utilizando un inóculo estandarizado y concentraciones de tigeciclina. Para las pruebas de dilución en caldo para microorganismos aerobios, las CIMs deben determinarse en un medio de prueba que sea fresco (< 12 horas). Los valores de la CIM deben interpretarse según los criterios proporcionados en la tabla 1.

Técnicas de difusión: Los métodos cuantitativos que requieren medir los diámetros de zona también proporcionan estimados reproducibles de la sensibilidad de las bacterias a los compuestos antimicrobianos.

El procedimiento estandarizado requiere el uso de concentraciones estandarizadas de inóculo.

Este procedimiento utiliza discos de papel impregnados con 15 µg de tigeciclina para probar la sensibilidad de los microorganismos a tigeciclina.

La interpretación incluye la correlación del diámetro obtenido en la prueba del disco con la CIM para tigeciclina. Los reportes de laboratorio que proporcionan resultados de la prueba de sensibilidad estándar en un solo disco con un disco de tigeciclina 15 µg, deben interpretarse según los criterios de la tabla 1.

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Un reporte de “sensible” indica que el patógeno probablemente será inhibido si el compuesto antimicrobiano alcanza las concentraciones generalmente obtenidas. Un reporte de “intermedio” indica que el resultado debe considerarse equívoco, y, si el microorganismo no es completamente sensible a fármacos clínicamente viables, alternativos, deberá repetirse la prueba. Esta categoría implica una posible aplicabilidad clínica en sitios del organismo en los cuales el fármaco se encuentra fisiológicamente concentrado o en situaciones en las cuales pueda utilizarse una dosis alta del fármaco. Esta categoría también proporciona un zona de amortiguación que impide que pequeños factores técnicos no controlados causen discrepancias importantes en la interpretación. Un reporte de “resistente” indica que el patógeno probablemente no será inhibido si el compuesto antimicrobiano alcanza las concentraciones generalmente obtenidas, por lo que deberá seleccionarse otro tratamiento.

Control de calidad: Al igual que con otras técnicas de sensibilidad, es necesario utilizar microorganismos control de laboratorio para controlar los aspectos técnicos de los procedimientos estandarizados de laboratorio. El polvo estándar de tigeciclina debe proporcionar los valores CIM mostrados en la Tabla 2. Para la técnica de difusión que utiliza el disco con 15 µg de tigeciclina, los laboratorios deberán utilizar los criterios de la Tabla 2 para analizar cepas de control de calidad.

La prevalencia de resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo para especies seleccionadas y la información local sobre resistencia es deseable, en particular cuando se tratan infecciones severas. La información que se muestra a continuación proporciona sólo una guía aproximada sobre la probabilidad en cuanto a si el microorganismo será sensible a tigeciclina o no.

Microorganismos sensibles

Aerobios grampositivos:

Enterococcus avium

Enterococcus casseliflavus

Enterococcus faecalis* (incluye cepas sensibles a vancomicina)

Enterococcus faecalis (incluye cepas resistentes a vancomicina)

Enterococcus faecium (incluye cepas sensibles y resistentes a vancomicina)

Enterococcus gallinarum

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus* (incluye cepas sensibles y resistentes a meticilina, incluyendo aislados que contienen marcadores moleculares y virulencia comúnmente asociados con SARM adquirido en la comunidad, incluyendo el elemento SCCmec tipo IV y el gen pvl)

Staphylococcus epidermidis (incluye cepas sensibles y resistentes a meticilina)

Staphylococcus haemolyticus

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus anginosus* (incluye S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus)

Streptococcus pyogenes*

Estreptococos del grupo Viridans

Aerobios gramnegativos:

Acinetobacter baumannii

Aeromonas hydrophila

Citrobacter freundii*

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae*

Escherichia coli*

Escherichia coli (incluyendo cepas productoras de BLEES)

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca *

Klebsiella pneumoniae*

Klebsiella pneumoniae (incluyendo cepas productoras de BLEES y AmpC)

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae

Neisseria meningitidis

Pasteurella multocida

Salmonella enterica ser. Enteritidis

Salmonella enterica ser. Paratyphi

Salmonella enterica ser. Typhi

Salmonella enterica ser. Typhimurium

Shigella boydii

Shigella dysenteriae

Shigella flexneri

Serratia marcescens

Shigella sonnei

Stenotrophomonas maltophilia

Bacterias anaerobias:

Bacteroides fragilis*

Bacteroides distasonis

Bacteroides ovatus

Bacteroides thetaiotaomicron*

Bacteroides uniformis*

Bacteroides vulgatus*

Clostridium difficile

Clostridium perfringens*

Especies de Peptostreptococcus

Peptostreptococcus micros*

Especies de Porphyromonas

Especies de Prevotella

Bacterias atípicas:

Mycobacterium abscessus

Mycobacterium chelonae

Mycobacterium fortuitum

Resistentes:

Aerobios grampositivos: Se han encontrado que especies que no se originan de forma natural son resistentes a tigeciclina.

Aerobios gramnegativos: Pseudomonas aeruginosa

Bacterias anaerobias: Se han encontrado que especies que no se originan de forma natural son inherentemente resistentes a tigeciclina.

Resistencia: No se ha observado resistencia cruzada entre tigeciclina y otros antibióticos. La tigeciclina puede superar los 2 mecanismos principales de resistencia de tetraciclina, protección y eflujo ribosómicos.

En estudios in vitro, no se ha observado antagonismo entre tigeciclina y otros antibióticos de la clase comúnmente utilizados.

La tigeciclina está contraindicada para uso en pacientes con hipersensibilidad conocida a la tigeciclina.

Deberá tenerse precaución cuando se considere la monoterapia de tigeciclina en pacientes con infecciones intraabdominales complicadas (IIAC) secundaria a una perforación intestinal clínicamente aparente. En estudios fase 3 IIAC (n = 1,642), 6 pacientes tratados con tigeciclina y 2 pacientes tratados con imipenem/cilastatina presentados con perforación intestinal desarrollaron sépsis/choque séptico. Los seis pacientes tratados con tigeciclina tuvieron unos puntajes APACHE II mayores (mediana = 13) vs. los 2 pacientes tratados con imipenem/cilastatina (puntajes APACHE II = 4 y 6). Debido a las diferencias en los valores de referencia de los puntajes APACHE II entre los grupos de tratamiento y los pequeños números globales, la relación de este resultado con el tratamiento no puede ser establecida.

Los antibióticos de la clase glicilciclina son similares estructuralmente a los antibióticos de la clase tetraciclina y pueden tener efectos adversos similares. Tales efectos podrían incluir: fotosensibilidad, seudotumor cerebri y acción antianabólica (que ha llevado a un BUN incrementado, azotemia, acidosis e hiperfosfatemia). Como con las tetraciclinas, se ha reportado pancreatitis con el uso de tigeciclina.

Al igual que con otras preparaciones de antibióticos, el uso de este fármaco puede dar como resultado un crecimiento excesivo de microorganismos no sensibles, incluyendo hongos. Los pacientes deben monitorearse cuidadosamente durante el tratamiento. Si ocurre superinfección, deberán tomarse medidas apropiadas.

Uso geriátrico: Del número total de sujetos que recibieron tigeciclina en estudios clínicos fase 3 (n = 1,415), 278 tenían 65 años o eran mayores, en tanto que 110 tenían 75 o más.

No se observaron diferencias globales inesperadas en la seguridad o eficacia entre estos sujetos y personas más jóvenes, pero no puede descartarse una mayor sensibilidad a eventos adversos de algunos sujetos de mayor edad.

Efectos en actividades que requieren concentración y desempeño: La tigeciclina puede causar mareo (véase Reacciones secundarias y adversas), que pueden alterar la capacidad para manejar y/u operar maquinaria.

La tigeciclina puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas: Los resultados de estudios en animales indican que la tigeciclina atraviesa la barrera placentaria y se encuentra en tejidos del feto. Con tigeciclina se ha observado una disminución en el peso de fetos en ratas y conejos (asociada con retraso en la osificación) y pérdidas fetales en conejos.

La tigeciclina no fue teratogénica en la rata o conejo. En estudios preclínicos de seguridad, tigeciclina radiomarcada con ¹⁴C atravesó la barrera placentaria y se encontró en tejidos fetales, incluyendo estructuras óseas del feto. La administración de tigeciclina se asoció con una disminución ligera en el peso de los fetos y una mayor incidencia de anomalías menores en el esqueleto (retrasos en la osificación ósea) a exposiciones 4.7 y 1.1 veces la dosis diaria en humanos basada en el ABC en ratas y conejos, respectivamente. A exposiciones 1.1 veces la dosis diaria en humanos basada en el ABC en conejos, a una dosificación que produce una mínima toxicidad materna, se observó una mayor incidencia de pérdida fetal. No existen estudios adecuados y bien controlados de tigeciclina en mujeres embarazadas. La tigeciclina debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. La tigeciclina no se ha estudiado para uso durante el trabajo de parto y parto.

Lactancia: Resultados de estudios en animales que utilizaron tigeciclina radiomarcada con ¹⁴C indican que tigeciclina se excreta fácilmente por la leche de ratas que están amamantando a sus crías. De acuerdo con la biodisponibilidad oral limitada de tigeciclina, existe poca o ninguna exposición sistémica a tigeciclina en cachorros lactantes como consecuencia de la exposición vía leche materna. Se desconoce si este fármaco se excreta por leche materna en humanos. Debido a que muchos fármacos son excretados en leche humana, deberá tenerse precaución al administrar tigeciclina a una mujer en etapa de lactancia (véase Advertencias especiales).

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia de tigeciclina en pacientes menores de 18 años. Por lo tanto, no se recomienda el uso de tigeciclina en pacientes menores de 18 años (véase Advertencias especiales).

Se presenta la frecuencia esperada de reacciones adversas por categorías de frecuencia CIOMS.

Muy comunes: ³ 10%

Comunes: ³ 1% y < 10%

Poco comunes: ³ 0.1 y < 1%

Rara vez: ³ 0.01% y < 0.1%

Muy rara vez: < 0.01%

Para pacientes que recibieron tigeciclina, se reportaron las siguientes reacciones adversas:

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Los eventos adversos más comunes derivados del tratamiento relacionados con el fármaco en pacientes tratados con tigeciclina fueron en opinión de los investigadores, náusea en 20.4% (12.9% leve; 6.6% moderada; 0.8% severa) y vómito en 13.5% (8.3% leve; 4.5% moderado; 0.6% severo). En general, la náusea o vómito ocurrieron al principio del tratamiento (días 1-2). La suspensión de tigeciclina se asoció con mayor frecuencia a la náusea (1.3%) y vómito (1.0%).

En el estudio de interacciones medicamentosas, a sujetos sanos se les administró concomitantemente tigeciclina (100 mg seguidos de 50 mg cada 12 horas) y digoxina (0.5 mg seguidos de 0.25 mg cada 24 horas). La tigeciclina disminuyó ligeramente la Cmáx de digoxina en 13%, pero no afectó el ABC o depuración de digoxina.

Este pequeño cambio en Cmáx no afectó los efectos farmacodinámicos en estado de equilibrio de digoxina medidos por cambios en los intervalos del ECG.

Además, digoxina no afectó el perfil farmacocinético de tigeciclina. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis cuando se administra tigeciclina con digoxina.

La administración concomitante de tigeciclina (100 mg seguidos de 50 mg cada 12 horas) y warfarina (dosis única de 25 mg) a sujetos sanos disminuyó la depuración de R-warfarina y S-warfarina en 40 y 23%, y aumentó el ABC en 68 y 29%, respectivamente.

La tigeciclina no alteró significativamente los efectos de warfarina en el rango internacional normalizado (INR, por sus siglas en inglés).

Asimismo, warfarina no afectó el perfil farmacocinético de tigeciclina.

Sin embargo, el tiempo de protrombina u otra prueba de anticoagulación apropiada deberá monitorearse si se administra tigeciclina con warfarina.

Estudios in vitro en microsomas de hígado humano indican que tigeciclina no inhibe el metabolismo mediado por cualquiera de las siguientes 6 isoformas del citocromo P-450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, y 3A4. Por lo tanto, no se espera que tigeciclina modifique el metabolismo de fármacos metabolizados por estas enzimas.

Además, debido a que tigeciclina no se metaboliza extensamente, no se espera que la depuración de tigeciclina se vea afectada por fármacos que inhiben o inducen la actividad de estas isoformas de CYP-450.

El uso concomitante de antibióticos con anticonceptivos orales puede hacer que la eficacia de los anticonceptivos orales sea menor.

No se han reportado interacciones medicamentosas con pruebas de laboratorio.

Carcinogénesis: No se han realizado estudios de vida en animales para evaluar el potencial carcinogénico de tigeciclina.

Mutagénesis: En una serie de pruebas, incluyendo ensayos de aberración cromosómica in vitro en células de ovario de hámster chino (CHO), en ensayos de mutación frontal in vitro en células CHO (locus HGRPT), en ensayos de mutación frontal in vitro en células de linfoma de ratón, y en ensayos de micronúcleo in vivo, no se encontró potencial mutagénico ni clastogénico.

Trastornos de la fertilidad: La tigeciclina no afectó el apareamiento o fertilidad en ratas a exposiciones hasta 4.7 veces la dosis diaria en humanos basada en el ABC. En ratas hembras, no hubo efectos relacionados con el compuesto sobre los ovarios o ciclos estruales a exposiciones hasta 4.7 veces la dosis diaria en humanos basada en el ABC.

Otros: Se han observado reducciones en eritrocitos, reticulocitos, leucocitos y plaquetas, en asociación con hipocelularidad de médula ósea, con tigeciclina a exposiciones 8.1 y 9.8 veces la dosis diaria en humanos basada en el ABC en ratas y perros, respectivamente. Estas alteraciones mostraron ser reversibles después de 2 semanas de dosificación.

La administración intravenosa en bolo de tigeciclina se ha asociado con una respuesta de histamina en estudios preclínicos: Estos efectos se observaron a exposiciones 14.3 y 2.8 veces la dosis diaria en humanos basada en el ABC en ratas y perros, respectivamente.

No se ha observado evidencia de fotosensibilidad en ratas después de la administración de tigeciclina.

Infusión intravenosa.

El esquema de dosificación recomendado para tigeciclina es una dosis inicial de 100 mg, seguida de 50 mg cada 12 horas.

Las infusiones intravenosas (I.V.) de tigeciclina deben administrarse durante un periodo de 30 a 60 minutos cada 12 horas.

La duración recomendada del tratamiento con tigeciclina para infecciones de piel y anexos complicadas o para infecciones intraabdominales complicadas es de 5 a 14 días. La duración del tratamiento debe guiarse por la severidad y sitio de la infección y el progreso clínico y bacteriológico del paciente.

Uso en pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis de tigeciclina en pacientes con insuficiencia renal o bajo hemodiálisis (véase Farmacocinética, Insuficiencia renal).

Uso en pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (Child Pugh B). Con base en el perfil farmacocinético de tigeciclina, en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child Pugh C), la dosis de tigeciclina debe modificarse a 100 mg seguidos de 25 mg cada 12 horas. Los pacientes con insuficiencia hepática severa (Child Pugh C) deben ser tratados con precaución y monitorearse para la respuesta al tratamiento (véase Farmacocinética, Insuficiencia hepática).

Uso en niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años. Por lo tanto, no se recomienda el uso en pacientes menores de 18 años (véase Advertencias especiales).

Uso en pacientes de edad avanzada: No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada. (Véase Uso geriátrico).

Raza y sexo: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con base en la raza o sexo (véase Farmaco-cinética).

Compatibilidades, incompatibilidades: Las soluciones intravenosas compatibles incluyen inyección de cloruro de sodio al 0.9% e inyección de dextrosa al 5%.

Cuando se administra simultáneamente a través de la misma línea, tigeciclina es compatible con los siguientes fármacos o diluyentes: dobutamina, HCI de dopamina, Ringer lactato, HCI de lidocaína, cloruro de potasio, HCI de ranitidina y teofilina.

Los siguientes fármacos no deberán administrarse simultáneamente por la misma línea que la tigeciclina: amfotericina B, clorpromazina, metilprednisolona y voriconazol.

Manejo: El polvo liofilizado deberá reconstituirse con 5.3 ml de inyección de cloruro de sodio al 0.9%, o inyección de dextrosa al 5%, para obtener una concentración de 10 mg/ml de tigeciclina. El frasco ámpula deberá agitarse suavemente hasta disolver el fármaco. Enseguida deberán retirarse 5 ml de la solución reconstituida del frasco ámpula y agregarse a una bolsa I.V. de 100 ml para infusión. Para una dosis de 100 mg, reconstituya utilizando 2 frascos ámpula en una bolsa I.V. de 100 ml.

Nota: El frasco ámpula contiene un excedente de 6%. Así, 5 ml de solución reconstituida equivalen a 50 mg del fármaco. La solución reconstituida deberá tener un color amarillo a naranja, de no ser así, deseche la solución. Los productos de fármacos parenterales deberán inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración (ejemplo, verde o negra) antes de la administración.

La tigeciclina puede administrarse por vía intravenosa por una línea dedicada a través de un sitio. Si se utiliza la misma línea intravenosa para infusión secuencial de varios fármacos, deberá lavar la línea antes y después de la infusión de tigeciclina, ya sea con inyección de cloruro de sodio al 0.9% o inyección de dextrosa al 5%. La inyección deberá aplicarse con una solución para infusión compatible con tigeciclina y con cualquier otro fármaco administrado por medio de esta lírea común (véase Compatibilidades, Incompatibilidades).

No está disponible información específica sobre el tratamiento de la sobredosificación con tigeciclina. La administración intravenosa de tigeciclina a una dosis única de 300 mg durante 60 minutos en voluntarios sanos aumentó la incidencia de náusea y vómito. En estudios de toxicidad de dosis única I.V. realizados con tigeciclina en ratones, la mediana de la dosis letal (DL50) estimada fue de 124 mg/kg en machos y 98 mg/kg en hembras. En ratas, la LD50 estimada fue de 106 mg/kg para ambos sexos. La tigeciclina no se elimina en cantidades significativas por hemodiálisis.

Abuso y dependencia: No se ha demostrado abuso y dependencia y son muy improbables.

Caja con 1 ó 10 frascos ámpula.

Antes de su reconstitución, la tigeciclina deberá almacenarse a una temperatura entre 20 y 25°C (68 a 77°F).

Una vez reconstituido en la bolsa I.V., la tigeciclina puede almacenarse a temperatura ambiente, a no más de 25°C, hasta por 6 horas o refrigerarse a una temperatura entre los 2 y 8°C (36 a 46°F) hasta por 24 horas.

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

WYETH, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 492M2005, SSA IV

AEAR-06330022070320/RM2007

CDS 3.0/tig02/Nov06

Los antibióticos de la clase glicilciclina son estructuralmente similares a la clase de antibióticos tetraciclina. Por lo tanto, tigeciclina debe administrarse con precaución en pacientes con hipersensibilidad conocida a antibióticos de la ciase tetraciclina. Los resultados de estudios en ratas con tigeciclina han demostrado decoloración ósea.

La tigeciclina puede asociarse con decoloración permanente de los dientes en humanos durante el desarrollo de los mismos.

Con casi todos los compuestos antibacterianos se ha reportado colitis seudomembranosa, y puede variar en severidad desde ser leve hasta amenazar la vida. Por lo tanto, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que presenten diarrea posterior a la administración de cualquier compuesto antibacteriano