Diccionario de Especialidades Farmacéuticas.

Definición de Medicinas, Substancias Activas, Presentación e Indicaciones


TRUVADA


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TRUVADA 

Tabletas

EMTRICITABINA
TENOFOVIR

DESCRIPCION:
TRUVADA. Tratamiento de la infeccion por VIH?1. Tabletas. STENDHAL


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Tenofovir disoproxil fumarato          300 mg
(equivalente a 245 mg de
tenofovir disoproxil)

Emtricitabina                                   200 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS

TRUVADA® está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales (como los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa o los inhibidores de proteasa) para el tratamiento de la infección por el VIH-1 en adultos. Los estudios de seguridad y de eficacia en los cuales se utilizan tabletas de TRUVADA® o Emtriva® y Viread® en combinación siguen desarrollándose. Emtriva® y Viread® han sido estudiados como parte de regímenes con múltiples fármacos y se ha observado que son seguros y eficaces. En el estudio clínico 303 se demostró que Emtriva® y lamivudina (3TC®) son semejantes en ­cuanto a eficacia, seguridad y patrones de resistencia al utilizarlos como parte de esquemas de terapia combinada.

Estos datos, junto con los obtenidos en el estudio 903, en el cual se utilizó la combinación de lamivudina y tenofovir, sirven de soporte para el empleo de las tabletas de TRUVADA® en el tratamiento de la infección por el VIH-1 en adultos previamente vírgenes al tratamiento (véase Descripción de los estudios clínicos y Reacciones secundarias y adversas).

En los pacientes previamente tratados, el uso de TRUVADA® debe basarse en pruebas de laboratorio y en los antecedentes terapéuticos (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Información adicional importante respecto al empleo de TRUVADA® para el tratamiento de la infección por el VIH-1:

•  No hay estudios clínicos cuyos resultados demuestren el efecto de TRUVADA® sobre la progresión clínica del VIH-1 a largo plazo.

•  No se recomienda emplear TRUVADA® como compo­nente de un régimen triple de análogos ­nucleósidos.

Descripción de los estudios clínicos: Acerca de los estudios de seguridad y eficacia en que se estudió a Emtriva® y Viread® en combinación con otros agentes antirretrovirales, consulte también la información para prescribir de esos productos.

Los estudios de seguridad y eficacia utilizando tabletas de TRUVADA® o Emtriva® y Viread® en combinación siguen en desarrollo.

Emtriva®:

Estudio 303: Emtriva® una vez al día + tratamiento estable de fondo comparado con lamivudina dos veces al día + tratamiento estable de fondo: El estudio 303 fue un estudio multicéntrico, controlado con principio activo, abierto, de 48 semanas de duración en que se comparó Emtriva® (200 mg una vez al día) contra lamivudina en combinación con estavudina o zidovudina y un inhibidor de proteasa o un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa (TR) en 440 pacientes que estuvieron bajo un régimen triple de fármacos antirretrovirales que contenía lamivudina, por lo menos durante 12 semanas antes de ingresar al estudio y que tenían en ese momento £ 400 copias/ml de ARN del VIH-1.

Los pacientes fueron asignados al azar 1:2 para continuar el tratamiento con lamivudina (150 mg dos veces al día) o para cambiar a Emtriva® (200 mg una vez al día). Todos los pacientes fueron mantenidos con su régimen de fondo. Los pacientes tenían una media de edad de 42 años (límites de 22 a 80), 86% eran hombres, 64% de raza blanca, 21% afroamericanos y 13% hispanos.

Los pacientes tenían una media de la cuenta inicial de células CD4 de 527 células/mm3 (variación 37-­1909) y una mediana inicial de 1.7 log10 de copias/ml de ARN del VIH en plasma (límites 1.7-4.0). La mediana de la duración del tratamiento antirretroviral previo fue de 27.6 meses. En la Tabla 1 se presentan los resultados a las 48 semanas.



La media del incremento de la cuenta inicial de células CD4 fue de 29 células/mm3 para el brazo de Emtriva® y de 61 células/mm3 para el brazo de 3TC®. A través de las 48 semanas, 2 pacientes del grupo de Emtriva® (0.7%) experimentaron una nueva reacción adversa clase C, según el Centro para Control de Enfermedades, comparados con 2 pacientes (1.4%) del grupo de lamivudina.

Viread®:

Estudio 903: Viread® + lamivudína + efavirenz comparado con estavudina + lamivudina + efavirenz.

El estudio 903, cuyos resultados se reportaron a las 48 semanas, fue un estudio multicéntrico, doble ciego, con­trolado con principio activo para comparar Viread® (300 mg una vez al día) administrados en combinación con lamivudina y efavirenz versus estavudina, lamivudina y efavirenz en 600 pacientes que nunca habían recibido tratamiento antirretroviral. Los pacientes tenían una media de edad de 36 años (límites 18-64), 74% eran hombres, 64% eran de raza blanca y 20% eran afroamericanos.

La media de la cuenta inicial de células CD4 fue de 279 células/mm3 (variación 3-956) y una mediana inicial de copias/ml de ARN del VIH-1 en plasma de 77,600 (variación 417-5, 130,000). Los pacientes fueron estratificados según la cuenta inicial de ARN del VIH-1 y de células CD4. Cuarenta y tres por ciento de los pacientes tenían carga viral inicial mayor de 100,000 copias/ml y 39% tenían cuentas iniciales de células CD4 menores de 200 células/ml.

En la Tabla 2 se presentan los resultados del tratamiento al final de las 48 semanas.




La media del incremento de la cuenta inicial de células CD4 fue de 169 células/mm3 para el brazo de Viread® y de 167 células/mm3 para el brazo de estavudina. Al final de las 48 semanas, ocho pacientes del grupo de Viread® y seis pacientes del grupo de estavudina experimentaron una nueva reacción adversa clase C, según el Centro para Control de Enfermedades.


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Las tabletas de TRUVADA® contienen una combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato en una dosis fija.

Emtriva® es el nombre comercial de la emtricitabina, un análogo nucleósido sintético de la citidina. El tenofovir disoproxil fumarato (Viread®, también conocido como tenofovir DF) es convertido in vivo en tenofovir, un análogo (nucleótido) fosfonato nucleósido acíclico de la 5´-monofosfato adenosina. Tanto la emtricitabina como el tenofovir exhiben actividad inhibidora contra la transcriptasa reversa del VIH-1.

Emtricitabina: El nombre químico de la emtricitabina es 5-fluoro-1-(2R,5S)-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina.

La emtricitabina es el enantiómero (-) de un análogo tio de la citidina, el cual se diferencia de otros análogos de la citidina en que tiene una fluorina en la posición 5. La emtricitabina tiene una fórmula molecular de C8H10FN3O3S y un peso molecular de 247.24. Tiene la siguiente fórmula estructural:



La emtricitabina es un polvo cristalino blanco a incoloro con una solubilidad de 112 mg/ml en agua a 25°C. El coeficiente de partición (Log p) para la emtricitabina es -0.43 y el pKa es de 2.65.

Tenofovir disoproxil fumarato: El tenofovir disoproxil fumarato es una sal de ácido fumárico del bis-isopropoxicarbonilmetil éster derivado del tenofovir. El nombre químico del tenofovir disoproxil fumarato es 9-[(R)-2[[bis[[(isopropoxicarbonilo)oxi]-metoxi]fosfinil] metoxi]propil]fumarato de adenina (1:1).

Este tiene una fórmula molecular de C19H30N5O10P•C4 H4O4 y un peso molecular de 635.52. Tiene la siguiente fórmula estructural:




El tenofovir disoproxil fumarato es un polvo cristalino blanco a incoloro con una solubilidad de 13.4 mg/ml en agua a 25°C. El coeficiente de partición (Log p) para el disoproxil tenofovir es de 1.25 y el pKa es de 3.75. Todas las dosificaciones se expresan en términos del tenofovir disoproxil fumarato, excepto cuando se hace notar lo contrario. Las tabletas de TRUVADA® se administran por vía oral.

Cada tableta recubierta contiene 200 mg de emtricitabina y 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato (que equivalen a 245 mg de tenofovir disoproxil) como ingredientes activos. Las tabletas también incluyen los siguientes ingredientes inactivos: croscarmelosa sódica, monohidrato de lactosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina y almidón pregelatinizado (sin gluten). Las tabletas están cubiertas con Opadry II azul Y-30-10701, el cual contiene laca de aluminio azul núm. 2 FD&C, hipromelosa, monohidrato de lactosa, dióxido de titanio y triacetin.

Mecanismo de acción:

Emtricitabina: La emtricitabina, un análogo nucleósido sintético de la histidina, es fosforilada por enzimas celulares para formar la 5´-trifosfato emtricitabina. La 5´-trifosfato emtricitabina inhibe la actividad de la transcriptasa reversa (TR) del VIH-1 por competencia con el sustrato natural 5´-trifosfato desoxicitidina y es incorporada al ADN viral incipiente, lo que resulta en la terminación de la cadena.

La 5´-trifosfato emtricitabina es un inhibidor débil de las polimerasas a, ß, e del ADN de los mamíferos y de la polimerasa y del ADN mitocondrial.

Tenofovir disoproxil fumarato: El tenofovir disoproxil fumarato es un di éster fosfonato nucleósido acíclico análogo del monofosfato de adenosina. El tenofovir disoproxil fumarato requiere hidrólisis di éster inicial para su conversión a tenofovir y fosforilaciones subsecuentes por las enzimas celulares para formar di fosfato de tenofovir. El di fosfato de tenofovir inhibe la actividad de la TR del VIH-1 por competencia con el sustrato natural 5´-trifosfato desoxiadenosina y, una vez incorporado al ADN, por su terminación. El di fosfato de tenofovir es un inhibidor débil de las ADN-polimerasas a, ß y de la ADN-polimerasa mitocondrial y en mamíferos.

Actividad antiviral:

Emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato: En estudios de combinación para evaluar la actividad antiviral in vitro de la combinación de emtricitabina y tenofovir se observaron efectos antivirales sinérgicos.

Emtricitabina: Se valoró la actividad antiviral in vitro de la emtricitabina contra cepas de laboratorio y clínicas del VIH, en líneas de células linfoblastoides, en la línea celular MAGI-CCR5 y en células mononucleares de sangre periférica. Los valores de la Cl50 para la emtri­citabina estuvieron dentro del rango de 0.O013-0-64 µM (0.0003-0.158 µg/ml). En estudios de combinación de la emtricitabina con otros inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (abacavir, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina), con inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (delavirdina, efavirenz, nevirapina), o con inhibidores de proteasa (amprenavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), se observa­ron efectos de aditivos a sinérgicos. Muchas de estas combinaciones de fármacos no han sido estudiadas en humanos. La emtricitabina exhibió actividad antiviral in vitro contra el VIH-1 tipos A, B, C, D, E, F y G (los valores de la CIso variaron de 0,007-0.075 µM) y mostró actividad específica contra el VIH-2 (los valores de la CIso variaron de 0.007-1.5 µM).

Tenofovir disoproxil fumarato: Se valoró la actividad antiviral in vitro de tenofovir contra cepas de laboratorio y clínicas del VIH-1 en líneas de células linfoblastoides, en células de monocitos/macrófagos primarios y en linfocitos de sangre periférica. Los valores de la CI50 (concentración inhibidora del 50%) para tenofovir estuvieron en el rango de 0.04-8.5 µM.

En los estudios de combinación del tenofovir con los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina), con inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (delavirdina, efavirenz, nevirapina), o con inhibidores de proteasa (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), se observaron efectos de aditivos a sinérgicos. Muchas de estas combinaciones de fármacos no han sido estudiadas en humanos. El tenofovir exhibió actividad antiviral in vitro contra VIH-1 tipos A, B, C, D, E, F, G y O (los valores de la CI50 variaron de 0.5-2.2 µM).

Resistencia:

Emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato: Se han aislado, in vitro, cepas de VIH-1 con ­susceptibilidad reducida a la combinación de emtricitabina y tenofovir se han seleccionado in vitro. Mediante el análisis del genotipo de estas cepas se identificaron sustituciones del aminoácido M1841/V y/o del K65R en la transcriptasa reversa viral.

Emtricitabina: Se han aislado, in vitro, cepas de VIH resistentes a la emtricitabina. El análisis genotípico de estos aislados reveló que la susceptibilidad reducida a la emtricitabina se asocia con una mutación en el codón 184 del gen de la TR del VIH, lo cual resultó en una sustitución del aminoácido metionina por valina o isoleucina (M184V/I).

También se han identificado cepas del VIH resistentes a la emtricitabina recuperadas de algunos ­pacientes previamente tratados con emtricitabina sola o en combi­nación con otros agentes antirretrovirales. En un ­estudio clínico en pacientes naive, se observó una susceptibilidad reducida > 20 veces a la emtricitabina en 6/16 (37.5%) pacientes que tuvieron falla virológica. El análisis genotípico de estas cepas reveló que la resistencia se debió a la mutación M184V/1 en el gen de la TR del VIH.

Tenofovir disoproxil fumarato: Se han aislado in vitro cepas del VIH-1 con susceptibilidad reducida al tenofovir. Estos virus expresaron una mutación K65R en la TR y mostraron una reducción de 2-4 veces en la susceptibilidad al tenofovir. También se han aislado cepas de VIH-1 resistentes al tenofovir de algunos pacientes tratados con Viread® en combinación con otros agentes antirretrovirales.

En pacientes naive, 7/29 cepas (24%) de pacientes que tuvieron falla a un esquema con Viread® + lamivudina + efavirenz a las 48 semanas mostraron susceptibilidad in vitro reducida más de 1.4 veces (mediana de 3.4) al tenofovir. En pacientes ya previamente tratados con otros fármacos antirretrovirales (estudios 902 y 907), 14/304 (4.6%) cepas asiladas de pacientes que tuvieron falla virológica a las 96 semanas mostraron una susceptibilidad reducida al tenofovir > 1.4 veces (mediana 2.7).

El análisis genotípico de estas cepas resistentes reveló una mutación en el gen de la TR del VIH-1 que resulta en la sustitución del aminoácido K65R.

Resistencia cruzada:

Emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato: Se ha detectado resistencia cruzada con ciertos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa. Las sustituciones M184V/I y/o K65R seleccionadas in vitro con la combinación de emtricitabina y tenofovir también se observaron en algunos aislados del VIH-1 de sujetos que tuvieron falla al tratamiento con tenofovir en combinación ya sea con lamivudina o con emtricitabina y también con abacavir o didanosina. Por consiguiente, puede ocurrir resistencia cruzada entre estos fármacos en pacientes cuyos virus contengan una o ambas sustituciones de estos aminoácidos.

Emtricitabina: Los aislados resistentes a la emtricitabina (M184V/I) tuvieron resistencia cruzada a lamivudina y zalcitabina pero conservaron la susceptibilidad in vitro a didanosina, estavudina, tenofovir, zidovudina y a los inhibidores no nucleósidos de la TR (delavirdina, efavirenz y nevirapina). Cepas aisladas de pacientes previamente multitratados que contienen la sustitución del aminoácido M184V/l en el contexto de otras sustituciones asociadas a la resistencia a los inhibidores nucleósidos de la TR pueden conservar la susceptibilidad al tenofovir.

Las cepas del VIH-1 que contienen la sustitución K65R, seleccionada in vivo con abacavir, didanosina, tenofovir y zalcitabina mostraron susceptibilidad reducida a la emtricitabina.

Los virus que contienen mutaciones que confieren susceptibilidad reducida a estavudina y zidovu­dina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219QC/E) o didanosina (L74V) permanecieron ­sensibles a la emtricitabina. El VIH-1 que contiene la sus­titución K103N asociada con la resistencia a los inhibidores no nucleósidos de la TR fue sensible a la emtri­citabina.

Tenofovir disoproxil fumarato: Las cepas del VIH-1 de pacientes (N = 20 ) cuyo virus expresó una media de 3 sustituciones de aminoácido en la TR asociadas a zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F o K219Q/E/N) mostraron una disminución de 3.1 veces en la susceptibilidad al tenofovir. El VIH-1 resistente a múltiples nucleósidos con una inserción doble T69S en la TR mostró susceptibilidad reducida al tenofovir.

Farmacología clínica:

Farmacocinética en adultos: TRUVADA®: La administración de una tableta de TRUVADA® es bioequivalente, en sujetos sanos en ayunas (N = 39), a una cápsula de Emtriva® (200 mg) más una tableta de Viread® (300 mg).

Emtricitabina: En la Tabla 3 se resumen las propiedades farmacocinéticas de emtricitabina. Después de la administración oral de Emtriva®, la emtricitabina se absorbe rápidamente y las concentraciones pico en plasma ocurren 1-2 horas posdosis. La unión in vitro de la emtricitabina a las proteínas del plasma humano es menor al 4% y es independiente de la concentración en el rango entre 0.O2-200 µg/ml.

Después de la administración de emtricitabina radio marcada, se recuperó aproximadamente 86% en la orina y 13% se recuperó como metabolitos.

Los metabolitos de emtricitabina incluyen los 3´diastereómeros sulfóxido y su conjugado de ácido glucurónico. La emtricitabina es eliminada mediante una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa. Después de una sola dosis oral de Emtriva®, la vida media de emtricitabina en plasma es aproximadamente de 10 horas.

Tenofovir disoproxil fumarato: Las propiedades farmacocinéticas del tenofovir disoproxil fumarato se resumen en la Tabla 3. Después de la administración oral de Viread®, las concentraciones máximas de tenofovir en suero se consiguen en 1.0 ± 0.4 horas. La unión in vitro de tenofovir a las proteínas del plasma humano es menor de 0.7% y es independiente de la concentración entre los límites de 0.01-25 µg/ml. Aproximadamente 70-80% de la dosis intravenosa de tenofovir se recuperó como fármaco sin cambios en la orina. El tenofovir se elimina mediante una combinación de filtración glomerular y de secreción tubular activa. Después de una sola dosis oral de Viread®, la semivida de eliminación terminal de tenofovir es de 17 horas aproximadamente.




Efectos de los alimentos sobre la absorción oral: TRUVADA® se puede administrar con o sin alimentos. La administración de TRUVADA® después de una comida alta en grasas (784 kcal; 49 gramos de grasas) o de una comida ligera (373 kcal; 8 gramos de grasas) retardó el tiempo de la Cmáx de tenofovir en aproximadamente 0.75 horas. La media del incremento del ABC y de la Cmáx de tenofovir fue de 35 y 15%, respectivamente, cuando se administró con una comida alta en grasas o con una comida ligera, comparada con la admi­nistración en estado de ayuno. En los estudios previos de seguridad y eficacia, Viread® (tenofovir) se tomó en condiciones de haber ingerido alimentos. La exposición sistémica a emtricitabina (ABC y Cmáx) no fue afectada cuando se administró TRUVADA® ya sea con una comida alta en grasas o con una comida ligera.

Poblaciones especiales:

Raza:

Emtricitabina: No se detectaron diferencias farmacocinéticas debidas a la raza, luego de la administración de Emtriva®.

Tenofovir disoproxil fumarato: La cantidad de sujetos de grupos raciales y étnicos aparte del grupo de raza blanca reclutados en los estudios clínicos fue insu­ficiente para determinar adecuadamente las ­diferencias farmacocinéticas potenciales entre estas poblaciones después de la administración de Viread®.

Género: Las farmacocinéticas de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato son similares en los pacientes masculinos y femeninos.

Pacientes pediátricos y geriátricos: No se han evaluado completamente las farmacocinéticas de emtricitabina y tenofovir en niños (menores de 18 años) y en ancianos (mayores de 65 años) (véase Precauciones generales, uso pediátrico, uso geriátrico).

Pacientes con daño de la función renal: Las farmacocinéticas de emtricitabina y tenofovir se alteran en los pacientes con daño renal (véase en Precauciones generales, Advertencias, Daño renal). En los pacientes con depuración de creatinina menor de 50 ml/min, la Cmáx y el ABC0-a de la emtricitabina y de tenofovir se incrementaron.

Se recomienda modificar el intervalo de la dosis de TRUVADA® en los pacientes con depuración de creatinina de 30-49 ml/min.

No debe administrarse TRUVADA® a pacientes con depuración de creatinina menor de 30 ml/min ni a pacientes con enfermedad renal en tapa terminal que requieren diálisis (véase en Precauciones generales Advertencias, Daño renal).

Pacientes con daño hepático: Se han estudiado las farmacocinéticas de tenofovir luego de una dosis de 300 mg de Viread® en pacientes no infectados por el VIH con daño hepático moderado a severo. No hubo alteraciones sustanciales en las farmacocinéticas de te­nofovir en los pacientes con daño hepático, ­comparados con los pacientes sin daño hepático. Las farmacocinéticas de TRUVADA® o emtricitabina no han sido ­estudia­das en pacientes con daño hepático; sin embargo, la emtricitabina no es metabolizada significativamente por las enzimas del hígado, por lo que la repercusión del daño hepático debe ser limitada.

Embarazo: (Véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia, Embarazo).

Madres que amamantan: (Véase en Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia, Madres que amamantan).


CONTRAINDICACIONES

TRUVADA® está contraindicado en los pacientes que previamente han mostrado hipersensibilidad a alguno de los componentes del producto.


PRECAUCIONES GENERALES

Advertencias:

Acidosis láctica/hepatomegalia severa con esteatosis: Se han reportado casos de acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo algunos casos de muerte con el empleo de los análogos nucleósidos solos o en combinación con otros antirretrovirales. La mayoría de estos casos se ha observado en mujeres. La obesidad y la exposición prolongada a los nucleósidos pueden ser factores de riesgo. Debe tenerse especial precaución cuando se administran análogos nucleósidos a un paciente con factores de riesgo conocidos para enfermedad del hígado; sin embargo, también se han reportado casos en pacientes sin factores de riesgo conocidos. El tratamiento con ­TRUVADA® debe suspenderse en cualquier paciente que presenta datos clínicos o de laboratorio sugestivos de acidosis láctica o de hepatotoxicidad importante (entre los cuales se puede incluir hepatomegalia y esteatosis aún en ausencia de elevaciones importantes de ­transaminasas).

Pacientes con infección concomitante por VIH y virus de la hepatitis B (VHB): Se recomienda que todos los pacientes con VIH sean examinados en busca del virus de la hepatitis B (VHB) antes de iniciar el tratamiento antirretroviral. TRUVADA® no está indicado para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis B y no se ha establecido la seguridad y la eficacia de TRUVADA® en pacientes infectados concomitantemente con VHB y VIH.

Se han reportado exacerbaciones agudas graves de la hepatitis B en pacientes, después de la descontinuación de Emtriva® y Viread®. La función hepática debe monitorearse de manera muy estrecha con observación clínica y pruebas de laboratorio, por lo menos durante varios meses en aquellos pacientes que descontinúan TRUVADA® y que están infectados concomitantemente con VIH y VHB. Si es conveniente, se puede justificar el inicio del tratamiento para la hepatitis B.

Daño renal: La emtricitabina y tenofovir se eliminan principalmente por el riñón. Se recomienda ajustar el intervalo de la dosis de TRUVADA® en todos los pacientes con depuración de creatinina de 30-49 ml/min. (Véase Dosis y vía de administración). TRUVADA® no se debe administrar a los pacientes que tienen depuración de creatinina menor de 30 ml/min ni a los pacientes que requieren hemodiálisis.

Se ha reportado daño renal, incluso casos de insuficiencia renal aguda y síndrome de Fanconi (lesión tubular renal con hipofosfatemia severa), asociados con el uso de Viread® (véase en Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia, Reacciones adversas, experiencia en poscomercialización). La mayoría de estos casos ocurrieron en pacientes con alteraciones sistémicas subyacentes o con enfermedad renal o en los pacientes que toman medicamentos nefrotóxicos, sin embargo, algunos casos ocurrieron en pacientes sin factores de riesgo identificables.

Debe evitarse tomar TRUVADA® concurrentemente con medicamentos nefrotóxicos o luego de haber tomado estos medicamentos en fecha reciente. Aquellos pacientes que tienen factores de riesgo o historia de disfunción renal y los pacientes que están recibiendo medicamentos nefrotóxicos concomitantemente, deben ser vigilados cuidadosamente en busca de alteraciones de la creatinina y del fósforo sérico.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de TRUVADA® en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico: Los estudios clínicos de Emtriva® o Viread® no incluyeron una cantidad suficiente de sujetos mayores de 65 años para determinar si ellos tenían una respuesta diferente a la de los sujetos más jóvenes. Por lo general, la dosis para los ancianos debe seleccionarse con cautela, teniendo en mente la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardiaca en estos pacientes, así como las enfermedades concomitantes y otros tratamientos con medicamentos.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo: Categoría B.

Emtricitabina: La incidencia de variaciones fetales y malformaciones no se incrementó en los estudios de toxicidad embrionaria fetal efectuados con emtricitabi­na en ratones, con exposiciones (ABC) aproximadamente 60 veces más altas, y en conejos con exposiciones aproximadamente 120 veces más altas que las observadas en humanos con la dosis diaria recomendada.

Tenofovir disoproxil fumarato: Los estudios de la reproducción se efectuaron en ratas y en conejos con dosis hasta 14 y 19 veces mayores a las humanas, según las comparaciones de la superficie corporal, y no revelaron evidencia de deterioro de la fertilidad ni daño sobre el feto a causa del tenofovir.

Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta en humanos, durante el embarazo TRUVADA® solamente debe emplearse cuando sea estrictamente necesario.

Madres que amamantan: Los Centros para el Control y la Prevención de las Enfermedades recomiendan que las madres infectadas con el VIH no deben amamantar a sus hijos para evitar el riesgo de transmisión posnatal del VIH. Los estudios en ratas han demostrado que tenofovir se secreta en la leche.

No se sabe si tenofovir se excreta en la leche humana. Tampoco se sabe si la emtricitabina se excreta en la leche humana. Debido al potencial de transmisión del VIH y al potencial de reacciones adversas serias en los infantes alimentados al seno, debe indicarse a las madres que no amamanten a sus bebés si están recibiendo TRUVADA®.

Reacciones adversas:

Estudios clínicos: TRUVADA® están en progreso los estudios de seguridad y eficacia con el empleo de las tabletas de TRUVADA® o de Emtriva® o Viread® en combinación. Doscientos ochenta y tres pacientes infectados por el VIH-1 han recibido tratamiento con la combinación de Emtriva® y Viread® ya sea con un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa o con un inhi­bidor de proteasa durante 24 ó 48 semanas.

De ­acuerdo con estos datos no se han identificado modelos nuevos de reacciones adversas y no hubo una frecuencia ­mayor de toxicidad bien establecida. Para tener mayor información sobre la seguridad acerca de Emtriva® o Viread® en combinación con otros agentes antirretrovirales, consulte también la información para la prescripción de estos productos.

Emtriva®: Las reacciones adversas que ocurrieron en más del 5% de los pacientes que recibieron Emtriva® con otros agentes antirretrovirales en los estudios clínicos incluyen dolor abdominal, astenia, cefalea, diarrea, náusea, vómito, mareo y exantema (el exantema incluye prurito, exantema maculopapular, urticaria, exantema vesículo buloso, exantema pustular y reacción alérgica).

Aproximadamente 1% de los pacientes abandonaron su participación de los estudios clínicos debido a las reac­ciones adversas.

Otras reacciones adversas reportadas incluyen dispepsia, artralgia, mialgia, sueños anormales, trastornos depresivos, insomnio, neuropatía, neuritis periférica, parestesia, tos intensa y rinitis.

Todas las reacciones adversas fueron reportadas con una frecuencia similar en los grupos de Emtriva® y en los de tratamiento de control con excepción de la decolo­ración de la piel, la cual se reportó con una frecuencia mayor en el grupo tratado con Emtriva®. La decoloración de la piel, manifestada por hiperpigmentación de las palmas de las manos o de las plantas de los pies, generalmente fue leve y asintomática.

El mecanismo y la significación clínica se desconocen. Se han reportado elevaciones grado 3 a 4 de ALAT y ASAT (> 5 x LNS), bilirrubina (> 2.5 x LNS), creatin cinasa (> 4 x LNS), neutrófilos disminuidos (< 750/mm3), amilasa pancreática (> 2.0 x LNS), glucosa en suero (< 40 o > 250 mg/dl), lipasa sérica (> 2.0 x LNS) y triglicéricos (> 750 mg/dl) que ocurren en 1-12% de los pacientes que recibieron Emtriva®.

Viread®: Las reacciones adversas que ocurrieron en más del 5% de los pacientes que recibieron Viread® con otros agentes antirretrovirales en los estudios clínicos incluyeron: cefalea, náusea, diarrea, vómito, exantema (exantema que incluye prurito, exantema maculopapular, urticaria, exantema vesículo buloso y exantema pustular), y depresión. Menos del 1% de los pacientes abandonaron su participación de los estudios clínicos debido a reacciones adversas gastrointestinales.

En otras reacciones adversas menos frecuentes se incluye astenia, dolor abdominal, dolor de espalda, dolor del pecho, fiebre, flatulencia, mareo, dispepsia, anorexia, artralgia, insomnio, sueños anormales, parestesia, neuropatía periférica (incluida la neuritis periférica y la neuropatía), neumonía, sudoración, mialgia y pérdida de peso.

Se han reportado elevaciones grado 3 a 4 de ALAT y ASAT (> 5 x LNS), creatincinasa (> 4 x LNS), amilasa sérica (> 2 x LNS), glucosa en orina (³ 3 +), glucosa sérica (> 250 mg/dl) y triglicéridos en suero (> 750 mg/dl), hematura (> 100 eritrocitos/campo) y disminución de neutrófilos (< 750/mnn3), que ocurren en 2-12% de los pacientes que recibieron Viread®.

Experiencia poscomercialización:

Emtriva®: No se han detectado otras reacciones adversas para incluirlas en esta sección.

Viread®: Además de las reacciones adversas reportadas en los estudios clínicos, se han detectado las siguientes reacciones durante el empleo posterior a la aprobación de Viread®.

Debido a que se reportaron voluntariamente por una población de tamaño no conocido, no se pudo hacer la estimación de la frecuencia. Estas reacciones se seleccionaron para la inclusión debido a la combinación de su gravedad, frecuencia de reporte o relación causal potencial con Viread®.

Trastornos del sistema inmune: Reacción alérgica.

Trastornos del metabolismo y la nutrición: Hipofosfatemia, acidosis láctica.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Disnea.

Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, pancreatitis.

Trastornos renales y urinarios: Insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, síndrome de Fanconi, tubulopatía proximal, proteinuria, incremento de la creatinina, necrosis tubular aguda.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

Efectos sobre los huesos:

Tenofovir disoproxil fumarato: Al final de las 48 semanas del estudio 903 se observó disminución de la densidad mineral ósea en la columna lumbar y la cadera en ambos grupos del estudio. A las 48 semanas el porcentaje de disminución de la densidad mineral ósea en relación con los valores iniciales (media + DE) fue mayor en los pacientes que recibieron Viread® + lamivudina + efavirenz (columna lumbar -3.3% ± 3.9; cadera, -3.2% ± 3.6), comparados con los pacientes que recibieron estavudina + lamivudina + efavirenz (columna lumbar, -2.0% ± 3.5; cadera, -1.8% ± 3.3).

Además, hubo incrementos significativos de los niveles de cuatro marcadores bioquímicos del metabolismo óseo (fosfatasa alcalina sérica específica del hueso, osteocalcina sérica, telopéptido-C sérico y telopéptido-N urinario) en el grupo de Viread® relativo al grupo de estavudina, lo que sugiere incremento del recambio óseo. Los niveles de la hormona paratiroidea sérica también fueron mayores en el grupo de Viread® relativo al grupo de estavudina. Excepto por la fosfatasa alcalina específica del hueso, estos cambios resultaron en valores que ­permanecieron dentro de los límites normales. Se reportó una fractura ósea en el grupo de Viread® comparado con cuatro fracturas en el grupo de estavudina; no se detectaron fractu­ras patológicas a través de las 48 semanas del tratamiento del estudio.

El significado clínico de las alteraciones de la densidad mineral ósea y de los marcadores bioquímicos no se conoce, por lo que se debe hacer el seguimiento continuo para evaluar la repercusión a largo plazo.

Se debe considerar la vigilancia ósea en los pacientes infectados por el VIH que tienen antecedentes de fracturas patológicas o riesgo importante de padecer osteopenia. Aunque no se ha estudiado el efecto de la complementación con calcio y vitamina D, ésta puede considerarse para la osteopenia que acompaña a la infección por el VIH o la osteoporosis. Cuando se sospeche la presencia de alteraciones óseas deberá hacerse la consulta apropiada.

Redistribución de la grasa: En los pacientes que han recibido tratamiento antirretroviral se ha observado redistribución/acumulación de la grasa del cuerpo, incluida la obesidad central, aumento de la grasa dorso cervical (giba de búfalo), adelgazamiento periférico, facial, crecimiento de las mamas y “aspecto cushinoide”. El mecanismo y las consecuencias a largo plazo de estas reacciones se desconocen por ahora. No se ha establecido una relación causal.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Tenofovir disoproxil fumarato: Cuando se administró tenofovir disoproxil fumarato junto con didanosina la Cmáx y el ABC de la didanosina administrada ya sea en la formulación buffer o con la capa entérica, se incrementaron significativamente (véase Tabla 4). No se conoce el mecanismo de esta interacción.

Las concentraciones altas de didanosina pueden potenciar las reacciones adversas que se asocian a ésta, entre las que se incluye la pancreatitis y la neuropatía. En los adultos que pesan más de 60 kg la dosis de didanosina debe reducirse a 250 mg cuando se administra concomitantemente con TRUVADA®.

No hay datos disponibles para recomendar un ajuste de la dosis de didanosina para los pacientes que pesan menos de 60 kg. Cuando se administran concomitantemente TRUVADA® y Videx EC® se pueden tomar en condiciones de ayuno o con una comida ligera (menos de 400 kcal, 20% de grasas).

La administración concomitante de la formulación de las tabletas buffer de didanosina con TRUVADA® debe hacerse en condicionas de ayuno. La administración concomitante de TRUVADA® y didanosina debe efectuar­se con cautela y se deben vigilar en forma cuidadosa las reacciones adversas asociadas a la didanosina. La didanosina debe descontinuarse en los pacientes que presentan estas reacciones adversas.

Se ha observado que atazanavir y lopinavir/ritonar incrementan las concentraciones de tenofovir. El mecanismo de esta interacción no se conoce. Los pacientes que reciben atazanavir y lopinavir/ritonavir y TRUVADA® deben vigilarse en cuanto a las reacciones adversas asociadas a TRUVADA®. Este medicamento debe descontinuarse en los pacientes que presentan reacciones adversas asociadas al mismo.

El tenofovir disminuye el ABC y la Cmín de atazana­vir. Cuando se administra en forma concomitante con TRUVADA®, se recomienda administrar 300 mg de atazanavir con 100 mg de ritonavir. No debe administrarse atazanavir sin ritonavir, en forma concomitante con TRUVADA®.

Emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato: Ya que la emtricitabina y el tenofovir se eliminan principalmente por vía renal, la administración ­concomitante de TRUVADA® con medicamentos que reducen la función renal o que compiten por la secreción tubular activa, puede incrementar las concentraciones en suero de emtricitabina, tenofovir, y/o de otros medicamentos que se eliminan por vía renal. Se incluyen algunos ejemplos, aunque no se limitan a estos, adefovir, dipivoxil, cidofovir, aciclovir, valaciclovir, ganciclovir y valganciclovir. TRUVADA® es una combinación de dosis fijas de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato.

TRUVADA® no debe administrarse en forma concomitante con Emtriva® o Viread®. Debido a la similitud entre emtricitabina y lamivudina, TRUVADA® no debe admi­nistrarse en forma concomitante con otros medicamentos que contengan lamivudina, entre los que se incluye Combivir®, 3TC®, Trizivir® o Epzicom®.

Interacciones con medicamentos: (Véase Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

TRUVADA®: No se han efectuado estudios de ­interacción de medicamentos utilizando tabletas de TRUVADA®.

Emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato: Las farmacocinéticas en estado de equilibrio de emtrici­tabina y tenofovir no fueron afectadas cuando se admi­nistraron juntos versus cuando se administraron solos. Los estudios clínicos e in vitro de las farmacocinéticas de la interacción con medicamentos revelaron que el potencial de interacciones mediadas por la CYP-450 que involucran a la emtricitabina y al tenofovir con otros medicamentos, es bajo.

La emtricitabina y el tenofovir se excretan principalmente por los riñones mediante una combinación de filtración glomerular y de secreción tubular activa.

No se han observado interacciones de medicamento a medicamento debidas a la competencia por la excreción renal; sin embargo, la administración concomitante de TRUVADA® con medicamentos que se eliminan mediante secreción tubular activa puede incrementar las concentraciones de emtricitabina, tenofovir y/o del medicamento administrado concomitantemente.

Los medicamentos que disminuyen la función renal pueden incrementar las concentraciones de emtricitabina y/o de tenofovir.

No se han observado interacciones con medicamentos clínicamente significativas entre la emtricitabina y fam­ciclovir, indinavir, estavudina y tenofovir disoproxil fumarato (véase Tablas 4 y 5).

Asimismo no se han observado interacciones con medicamentos clínicamente significativas entre tenofovir disoproxil fumarato y abacavir, adefovir dipivoxil, ribavirna + 9n, efavirenz, emtricitabina, indinavir, lamivudina, lopinavir/ritonavir, metadona y los anticonceptivos orales en los estudios efectuados en voluntarios sanos (véase Tablas 6 y 7).

Interacciones con medicamentos:








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Después de dar dosis múltiples a sujetos con VIH negativos que reciben tratamiento de mantenimiento con metadona o anticonceptivos orales, o dosis únicas de ribavirina, las farmacocinéticas de tenofovir en estado de equilibrio fueron similares a aquellas observadas en los estudios previos, lo que indica la falta de interacciones clínicamente significativas entre estos agentes y Viread®. La administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato con didanosina produce cambios en la farmacocinética de didanosina que pueden tener significado clínico. En la Tabla 8 se resumen los efectos del tenofovir disoproxil fumarato sobre la farmacocinética de didanosina. La administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato con tabletas buffer o con cápsulas con capa entérica de didanosina incrementa significativamente la Cmáx y el ABC de didanosina.

Cuando se administraron cápsulas con capa entérica de 250 mg de didanosina con tenofovir disoproxil fumarato, la exposición sistémica de didanosina fue similar a la observada con las cápsulas con capa entérica de 400 mg, solas, en condiciones de ayuno. El mecanismo de esta interacción no se conoce.









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ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

Toxicología en animales: Se administró tenofovir y tenofovir disoproxil fumarato a ratas, perros y monos en estudios de toxicología, en exposiciones (basadas en el ABC) mayores o iguales a 6 veces a las observadas en humanos, que causaron toxicidad ósea. En los monos la toxicidad ósea se diagnosticó como osteomalacia. La osteomalacia observada en los monos pareció ser reversible al reducir la dosis o descontinuar el tenofovir. En las ratas y perros la toxicidad ósea se manifestó como disminución de la densidad mineral ósea. No se conocen los mecanismos intrínsecos de la toxicidad ósea. Se observaron signos de toxicidad renal en cuatro especies animales. Hubo incrementos en los valores de creatinina sérica. Nitrógeno de urea en sangre, glucosuria, proteinuria, fosfaturia y/o calciuria y disminución de fosfato en suero de diversos grados en esos animales. Estos signos de toxicidad se observaron en exposiciones (basadas en el ABC) dos a veinte veces mayores que las observadas en humanos. No se conoce la relación de las alteraciones renales, en particular la fos­faturia con la toxicidad ósea.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

Emtricitabina: Están en progreso los estudios de carcinogénesis a largo plazo en ratas y ratones. La emtricitabina no fue genotóxica en la prueba bacteriana de mutación reversa (prueba de Ames), en la prueba de linfoma de ratón ni en la prueba de micronúcleo de ratón. La emtricitabina no afectó la fertilidad de las ratas machos en exposiciones 140 veces mayores a los de los humanos, aproximadamente, ni en ratones machos y hembras con exposiciones (ABC) 60 veces mayores a las de los humanos, administrando la dosis recomendada de 200 mg diarios. La fertilidad fue normal en las crías de los ratones expuestos diariamente desde antes del nacimiento (in utero) hasta la madurez sexual en exposiciones diarias (ABC) aproximadamente 60 veces mayores a la exposición humana, a la dosis recomendada de 200 mg diarios.

Tenofovir disoproxil fumarato: Los estudios de carcinogénesis con tenofovir disoproxil fumarato por vía oral, a largo plazo, en ratones y ratas fueron ­efectuados con exposiciones hasta 16 veces más altas aproximadamente (ratones) y 5 veces (ratas) a las observadas en humanos, con la dosis terapéutica para la infección por el VIH. Con la dosis alta administrada a ratones hembras hubo incremento de los adenomas hepáticos, con exposiciones 16 veces más altas que en los humanos. En las ratas el estudio fue negativo en cuanto a hallazgos carcinógenos, con exposiciones hasta 5 veces más altas que en los humanos a la dosis ­terapéutica. El tenofovir disoproxil fumarato fue mutagénico en la prueba de linfoma de ratón in vitro y fue negativo en una prueba de mutagénesis bacteriana in vitro (prueba de Ames). En una prueba de micronúcleo de ratón in vivo, el tenofovir disoproxil fumarato fue negativo cuando se administró a los ratones machos. No hubo efectos sobre la fertilidad, el apareamiento y el desarrollo embrionario temprano cuando se administró tenofovir disoproxil fumarato a las ratas machos en una dosis equivalente a 10 veces la dosis humana de acuerdo con la superficie corporal, según las comparaciones efectuadas 28 días antes del apareamiento y en las ratas hembras a los 15 días previos al apareamiento hasta los siete días de la gestación. Sin embargo, hubo una alteración de ciclo estrual de las ratas hembras.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

La dosis de TRUVADA® es de una tableta (que contiene 200 mg de emtricitabina y 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato) una vez al día, por vía oral, con o sin los alimentos.

Ajuste de la dosis por daño renal: Hubo exposiciones considerablemente incrementadas al medicamento cuando se administró Emtriva® o Viread® a pacientes con daño renal moderado a severo (véase el Inserto del envase de Emtriva® o de Viread®). Por ­consiguiente, el intervalo de la dosis de TRUVADA® debe ajustarse en los pacientes que tienen depuración de creatinina inicial de 30-49 ml/min, utilizando las ­recomendaciones que aparecen en la Tabla 9. No se ha evaluado clínicamente la seguridad y la eficacia de las ­recomendaciones para el ajuste del intervalo de la dosis, por ­consiguiente, la respuesta clínica al tratamiento y a la función renal debe monitorearse cuidadosamente en estos ­pacientes.




MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

En caso de sobredosis, se debe evaluar al paciente en busca de toxicidad y si es necesario se aplican las medidas estándar de tratamiento.

Emtricitabina: Se dispone de poca experiencia clínica con dosis mayores a la terapéutica de Emtriva®. En un estudio de farmacología clínica se administraron dosis únicas de emtricitabina de 1,20O mg a 11 pacientes. No se reportaron reacciones adversas. El tratamiento con hemodiálisis remueve aproximadamente 30% de la dosis de emtricitabina en un periodo de 3 horas de diálisis, iniciando en las primeras 1.5 horas de la sobredosis (velocidad del flujo sanguíneo de 400 ml/min y una velocidad del flujo del dializado de 600 ml/min. Se desconoce si la emtricitabina se ­puede ­remover mediante diálisis peritoneal.

Tenofovir disoproxil fumarato: Se dispone de poca experiencia con dosis mayores a la dosis terapéutica de 300 mg de Viread®. En un estudio se administraron 600 mg de tenofovir disoproxil fumarato a 8 pacientes por vía oral durante 28 días, y no se reportaron reaccio­nes adversas graves. No se conocen los efectos que aparecen con dosis más altas. El tenofovir es removido eficientemente mediante hemodiálisis, con un coeficiente de extracción de 54% aproximadamente. Después de una sola dosis de 300 mg de Viread®, una sesión de hemodiálisis de 4 horas removió aproximadamente 10% de la dosis de tenofovir administrada.


PRESENTACIÓN

TRUVADA® está disponible en ta­bletas recubiertas. Cada tableta recubierta contiene 200 mg de emtricitabina y 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato (el cual es equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxil). Las tabletas son de color azul, en forma de cápsula, con cubierta de película fina, con el emblema “GILEAD” en relieve por un lado y el número “701” por el otro. Cada frasco contiene 30 tabletas y un secante (un tubito o un saco con gel de sílice) y está cerrado a prueba de niños.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Almacene a no más de 30°C. Mantenga el recipiente cerrado herméticamente. Distribuya solamente en el recipiente original. No se use si al abrir el frasco el sello está roto o ausente.


LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Literatura exclusiva para médicos. Conserve
el frasco bien tapado a temperatura ambiente,
a no más de 3O°C y en lugar seco. Contiene un
desecante no ingerible, consérvese dentro del envase. No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica. Léase instructivo anexo.

ESPECÍFICOS STENDHAL, S. A. de C. V.

®Marca registrada de Gilead Sciences

Bajo licencia de:

Gilead Sciences, Inc.

Reg. Núm. 245M2005, SSA IV

IEAR-05330060101726/RM2005



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