Experiencia obtenida de los estudios clínicos: El perfil de seguridad total de AVASTIN® se basa en datos de pacientes con diversas neoplasias malignas que recibieron AVASTIN® en los estudios clínicos, ya fuese como agente único o en combinación con quimioterapia.
Las reacciones adversas más graves fueron: Perforaciones gastrointestinales (véase Precauciones generales), hemorragia (véase Precauciones generales), tromboembolismo arterial (véase Precauciones generales).
El análisis de los resultados de los estudios de seguridad clínica sugiere que la aparición de hipertensión y proteinuria durante la terapia de AVASTIN®, probablemente es dependiente de la dosis.
Consideraciones generales: Los siguientes eventos adversos fueron observados en los pacientes tratados con AVASTIN®, y pueden estar potencialmente relacionados con la terapia de este medicamento:
Perforación gastrointestinal (véase Precauciones generales): AVASTIN® ha sido asociado con casos graves de perforación gastrointestinal en los pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto. En un estudio de fase III, aleatorio, de diseño doble-ciego, controlado con activo, en carcinoma metastásico de colon o recto (estudio AVF2107g), hubo seis reportes de perforación gastrointestinal en el Brazo tratado con IFL + AVASTIN® (Brazo 2) y un reporte en el Brazo que recibió 5-FU/LV + AVASTIN® (Brazo 3), en comparación con cero eventos en el Brazo tratado con IFL + placebo (Brazo 1). Dos pacientes fallecieron debido al evento; los cinco pacientes restantes se recuperaron, pero únicamente tres pacientes reiniciaron la terapia con AVASTIN®. La presentación de esos eventos varió en el tipo y severidad, oscilando desde aire libre subdiafragmático observado en los rayos X del plano abdominal, lo cual se resolvió sin tratamiento, hasta la perforación colónica con abscesos abdominales y un resultado fatal.
La característica común entre esos casos fue la inflamación intraabdominal, debido ya fuese a una úlcera gástrica, a necrosis tumoral, diverticulitis o colitis asociada con la quimioterapia. No se ha establecido una asociación causal del proceso inflamatorio intraabdominal y la perforación gastrointestinal con AVASTIN®. Sin embargo, se debe tener precaución al tratar con AVASTIN® a los pacientes con procesos inflamatorios intraabdominales.
En un estudio de fase II, aleatorizado, de diseño doble-ciego, activo-controlado, realizado en pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto (estudio AVF2192g) que no eran candidatos óptimos para el tratamiento de primera línea con irinotecan, se observaron dos casos
de perforación gastrointestinal, en el Brazo tratado con 5-FU/LV + AVASTIN®, en comparación con ningún caso en el Brazo del estudio tratado con 5-FU/LV + placebo. Un caso tuvo una evolución fatal mientras que el otro se resolvió, pero el tratamiento del estudio fue suspendido debido al evento. En ambos casos, la perforación se presentó en el sitio del divertículo en el colon sigmoideo.
En el estudio clínico E2100 en cáncer de mama localmente recurrente y metastásico, se observó perforación gastrointestinal en el 0.8% de las pacientes que recibieron AVASTIN® + paclitaxel y en 0% de las pacientes que recibieron paclitaxel solo.
Cicatrización de heridas (véase Precauciones generales): Debido a que AVASTIN® puede impactar en forma adversa la cicatrización de las heridas, los pacientes que han sido sometidos a una cirugía mayor dentro de los últimos 28 días, fueron excluidos de participar en el estudio de fase III en cáncer metastásico de colon o recto (AVF2107g).
En el estudio AVF2107g, 173 pacientes en el Brazo tratado con IFL + AVASTIN® (Brazo 2), fueron sometidos a cirugía relacionada con el cáncer entre los días 28 y 60, antes de iniciar la terapia con AVASTIN®. En estos pacientes, no se observó un incremento en el riesgo de sangrado post-operatorio o de complicaciones en la cicatrización de la herida.
Cuarenta pacientes en el Brazo IFL + AVASTIN® (Brazo 2) fueron sometidos a cirugía mayor mientras estaban recibiendo AVASTIN®, de los cuales cuatro pacientes experimentaron un evento adverso consistente con el sangrado postoperatorio o complicaciones en la cicatrización de la herida. No hubo complicaciones similares observadas en 25 pacientes del Brazo IFL + placebo (Brazo 1), quienes también fueron sometidos a cirugía mayor.
En el estudio AVF2192g, 39 pacientes en el Brazo 5-FU/LV + placebo (Brazo 1) y 43 pacientes en el Brazo 5-FU/LV + AVASTIN® (Brazo 2) fueron sometidos a cirugía relacionada con el cáncer entre los días 28 y 60, antes de iniciar el medicamento del estudio. Ningún paciente experimentó complicaciones de grado 3 ó 4, en el sangrado o cicatrización de la herida, dentro de los 60 días posteriores a la cirugía mayor previa.
Quince pacientes en el Brazo 2 fueron sometidos a una cirugía mayor mientras estaban recibiendo AVASTIN®, de los cuales tres experimentaron complicaciones de grado 3-4 en la cicatrización de la herida o sangrado, dentro de los 60 días posteriores a la cirugía. Tres pacientes en el Brazo 1 fueron sometidos a una cirugía mayor durante el tratamiento del estudio y ninguno experimentó complicaciones de grado 3-4 en la cicatrización de la herida o de sangrados.
En el estudio clínico E2100 de cáncer de mama localmente recurrente y metastásico se observaron complicaciones de cicatrización de las heridas grado 3-5 en el 1.1% de las pacientes que recibieron AVASTIN® + paclitaxel y en 0% de las pacientes que recibieron paclitaxel solo.
Hipertensión (véase Precauciones generales): Se observó un incremento en la incidencia de la hipertensión en los pacientes tratados con AVASTIN®. La hipertensión generalmente fue tratada con antihipertensivos orales, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, diuréticos y bloqueadores de los canales de calcio. Rara vez resultó en la suspensión del tratamiento (0.7% de todos los pacientes tratados con AVASTIN®) o la hospitalización y en un caso resultó en una encefalopatía hipertensiva (0.1%). El riesgo de AVASTIN® asociado
con hipertensión, no se correlacionó con las características basales de los pacientes, la enfermedad subyacente o la terapia concomitante.
En el estudio AVF2107g, la hipertensión de cualquier grado se presentó en 22.4% de los pacientes que estaban recibiendo IFL + AVASTIN® (Brazo 2), en comparación con 8.3% de los pacientes que estaban recibiendo IFL solo (Brazo 1).
La hipertensión de grado 3, de acuerdo con los Criterios de Toxicidad del Instituto Nacional de Cáncer (NCI-CTC), que requirió de medicamentos antihipertensivos orales, fue reportada en 11.0% de los pacientes que estaban recibiendo IFL AVASTIN®, en comparación con 2.3% de los pacientes que estaban recibiendo IFL solo. En la semana 24 de tratamiento, el cambio promedio de la presión arterial (TA) a partir del valor basal fue de +4.1 mmHg en la TA diastólica y de +5.5 mmHg en la TA sistólica, en los pacientes tratados con AVASTIN®.
En el estudio AVF2192g, la hipertensión de cualquier grado se presentó en 32.0% de los pacientes tratados con 5-FU/LV + AVASTIN® (Brazo 2), en comparación con 4.8% de los pacientes tratados con 5 FU/LV + placebo (Brazo 1). La hipertensión de grado 3 se observó en el 16.0% de los pacientes en el Brazo 2, en comparación a 2.9% de los pacientes en el Brazo 1. En la semana 24 de tratamiento, el cambio promedio en la TA a partir del valor basal fue de +5.4 mmHg en la presión arterial diastólica y de +8.4 mmHg en la sistólica en los pacientes tratados con AVASTIN®. En este estudio, la hipertensión no condujo al fallecimiento ni a la suspensión del medicamento. No se reportaron crisis hipertensivas (grado 4).
En el estudio clínico E2100 en cáncer de mama localmente recurrente y metastásico, se observó hipertensión en 15.5% (principalmente grado 3; sólo un evento fue grado 4) de las pacientes que recibieron AVASTIN® + paclitaxel y en 1.4% de las pacientes que recibieron paclitaxel solo.
Proteinuria: En el estudio AVF2107g, la proteinuria fue reportada como un evento adverso en 21.7% de los pacientes que estaban recibiendo IFL solo (Brazo 1) y en 26.5% de los pacientes que estaban recibiendo IFL + AVASTIN® (Brazo 2). No hubo proteinuria de grado 4 y las incidencias de proteinuria de grado 2 y 3 fueron similares en ambos brazos.
La proteinuria, reportada como un evento adverso, fue observada en 23.3% de todos los pacientes tratados con AVASTIN®. En severidad osciló de clínicamente asintomática, transitoria y trazas de proteinuria, hasta síndrome nefrótico, siendo la gran mayoría proteinuria de grado 1. La proteinuria observada en los estudios clínicos realizados con AVASTIN®, no se asoció con disfunción renal y rara vez requirió de la suspensión de la terapia de este medicamento.
En el estudio AVF2192g, la proteinuria fue reportada como evento adverso en 38.0% de los pacientes que estaban recibiendo 5-FU/LV + AVASTIN® (Brazo 2) y en 19.2% de los pacientes que estaban recibiendo 5 FU/LV + placebo (Brazo 1). La mayoría de esos eventos adversos fueron de grado 1 (30.0% vs 15.4%). No hubo proteinuria de grado 4 (síndrome nefrótico) y únicamente se reportó un caso de proteinuria de grado 3 en el Brazo 2. Ningún caso de proteinuria resultó en fallecimiento ni en la suspensión del medicamento del estudio.
Los pacientes con antecedentes de hipertensión pueden estar en riesgo incrementado de desarrollar proteinuria cuando son tratados con AVASTIN®. Existe evidencia que sugiere que la proteinuria de grado 1 puede estar relacionada con la dosis de AVASTIN®. Se recomienda realizar el monitoreo de la proteinuria por medio de un análisis de orina con tira reactiva, antes de iniciar y durante la terapia con AVASTIN®. Debe suspenderse la administración de AVASTIN® en los pacientes que desarrollen proteinuria de grado 4 (síndrome nefrótico).
En el estudio clínico E2100 en cáncer de mama localmente recurrente y metastásico, se observó proteinuria grado 3-4 en 3.0% de las pacientes que recibieron AVASTIN® + paclitaxel y en 0% de las pacientes que recibieron paclitaxel solo.
Hemorragia: En general, 4.0% de los eventos de sangrado de grado 3 y 4, de acuerdo con los Criterios de Toxicidad del Instituto Nacional de Cáncer (NCI-CTC), fueron observados en todos los pacientes tratados con AVASTIN®. En el estudio AVF2107g, no hubo diferencias significativas en la incidencia de los eventos de sangrado de grado 3 y 4, observados en el Brazo tratado con IFL + AVASTIN® (3.1%) ni en el Brazo que recibió IFL + placebo (2.5%). Una observación similar fue reportada en el estudio AVF2192g; la incidencia total de los eventos de sangrado de grado 3 y 4 fue de 5.0% en el Brazo tratado con 5-FU/LV + AVASTIN® y de 2.9% en el Brazo que recibió 5-FU/LV + placebo.
Los eventos hemorrágicos que fueron observados en los estudios clínicos realizados con AVASTIN® consistieron predominantemente en hemorragia asociada al tumor (véase siguiente párrafo) y hemorragia mucocutánea menor.
En el estudio clínico E2100 en cáncer de mama localmente recurrente y metastásico se observó hemorragia grado 3-4 en 1.9% de las pacientes tratadas con AVASTIN® entre las pacientes que recibieron AVASTIN® + paclitaxel y en 0% de las pacientes que recibieron paclitaxel solo
Hemorragia asociada al tumor se observó en los estudios de Fase I y Fase II realizados con AVASTIN®. Se observaron seis eventos graves, de los cuales cuatro tuvieron una evolución fatal en los pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas que estaban recibiendo AVASTIN®.
Esos eventos ocurrieron repentinamente y se presentaron como hemoptisis mayor o masiva en los pacientes con histología tumoral de células escamosas y/o tumores localizados en el centro del tórax, en la proximidad a los principales vasos sanguíneos. En cinco de esos casos, esas hemorragias fueron precedidas por cavitación y/o necrosis del tumor.
La hemorragia asociada al tumor también fue rara vez observada en otros tipos de tumor y localizaciones, incluyendo hemorragia en el sistema nervioso central (SNC), en un paciente con hepatoma con metástasis ocultas en el SNC y sangrado continuo del sarcoma del muslo con necrosis.
En el estudio AVF2107g, cinco eventos hemorrágicos en el Brazo IFL + A AVASTIN® (Brazo 2) (tres hemorragias rectales, una hemorragia gastrointestinal y una melena) fueron evaluados como hemorragias asociadas al tumor. En este estudio, la adición de AVASTIN® no resultó en un incremento significativo en la incidencia o la severidad de los eventos hemorrágicos de grado 3 o 4.
En el estudio AVF2192g, tres pacientes en el Brazo 5-FU/LV + AVASTIN® (Brazo 2) experimentaron hemorragias gastrointestinales de grado 3 y 4, que fueron consideradas como asociadas al tumor.
A través de todos los estudios clínicos realizados con AVASTIN®, la hemorragia mucocutánea fue observada en 20% 40% de los pacientes tratados con AVASTIN®. Éstas consistieron más comúnmente en epistaxis de grado 1, de acuerdo con los Criterios de Toxicidad del INC, que duraron menos de 5 minutos, se resolvieron sin intervención médica y no requirieron de ningún cambio en el esquema de tratamiento con AVASTIN®. En el estudio AVF2107g, la epistaxis fue reportada en 35.3% de los pacientes que estaban recibiendo IFL + AVASTIN® (Brazo 2), en comparación con 10.2% de los pacientes que estaban recibiendo IFL solo (Brazo 1).
En el estudio AVF2192g, la epistaxis (todas de grado 1) fue observada en 22.0% de los pacientes que estaban recibiendo 5-FU/LV + AVASTIN® (Brazo 2), en comparación con 16.3% de los pacientes que recibieron 5-FU/LV + placebo (Brazo 1).
También hubo eventos menos frecuentes de hemorragias mucocutáneas menores en otras localizaciones, como sangrado gingival y sangrado vaginal.
Tromboembolismo: En el estudio AVF2107g, 16.2% de los pacientes que recibieron IFL + placebo (Brazo 1) y 19.4% de pacientes que recibieron IFL + AVASTIN® (Brazo 2), presentaron eventos tromboembólicos. En el estudio AVF2192g, la incidencia global de eventos tromboembólicos fue de 18.0% en el Brazo de 5-FU/LV + AVASTIN® (Brazo 2) y de 18.3% en el Brazo de 5-FU/LV + placebo (Brazo 1).
Tromboembolismo arterial: En el estudio AVF2107g, la incidencia de eventos tromboembólicos arteriales, que incluyeron a los accidentes cerebrovasculares, infarto del miocardio, crisis de isquemia transitoria y otros eventos tromboembólicos arteriales, fue más elevada en los pacientes que recibieron IFL + AVASTIN® (3.3%), comparado con los pacientes que recibieron IFL + placebo (1.3%). En el estudio AVF2192g, la incidencia de eventos tromboembólicos arteriales también fue reportada más elevada en el Brazo de 5-FU/LV + AVASTIN® (10.0%), comparado al Brazo de 5-FU/LV + placebo (4.8%).
En los cinco estudios aleatorizados que incluyeron a AVF2107g y AVF2192g (n = 1,745), los eventos tromboembólicos arteriales que incluyeron a eventos cerebrovasculares, infarto del miocardio, crisis de isquemia transitoria y otros eventos tromboembólicos, ocurrieron?en 3.8% (37/963) de los pacientes tratados con AVASTIN® en combinación con quimioterapia, comparado a 1.7% (13/782) de los pacientes tratados con quimioterapia sola. En pacientes tratados con AVASTIN® más quimioterapia, los eventos tromboembólicos arteriales condujeron a evolución fatal en 0.8% (8/963) de los pacientes. En los pacientes tratados con quimioterapia sola, la evolución fatal producida por los eventos tromboembólicos, fue reportada en 0.5% (4/782) de la población estudiada. Los accidentes cerebrovasculares (que incluyeron a las crisis de isquemia transitoria), ocurrieron en 2.3% de los pacientes tratados con AVASTIN® en combinación con quimioterapia y en 0.5% de los pacientes tratados con quimioterapia sola.
Los infartos del miocardio ocurrieron en 1.4% de los pacientes tratados con AVASTIN® en combinación con quimioterapia, comparado con 0.7% de los pacientes tratados con quimioterapia sola.
En el estudio clínico E2100 en cáncer de mama localmente recurrente y metastásico se observó tromboembolia arterial en 2.8% de las pacientes que recibieron AVASTIN® + paclitaxel y en 0% de las pacientes que recibieron paclitaxel solo.
Tromboembolismo venoso: En el estudio AVF2107g, los eventos tromboembólicos venosos que incluyeron a la trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar y tromboflebitis, ocurrieron en 15.2% de los pacientes que recibieron IFL + placebo (Brazo 1) y en 16.6% de los pacientes que recibieron IFL + AVASTIN® (Brazo 2). No podría determinarse si estos eventos se debieron al cáncer subyacente del paciente, a su quimioterapia citotóxica, a AVASTIN® o a otros factores de riesgo.
En el estudio AVF2192g, la incidencia de eventos tromboembólicos venosos fue menor en el Brazo de 5 FU/LV + AVASTIN®, comparado con el grupo control (9.0% vs 13.5%).
En el estudio clínico pivote en cáncer de mama localmente recurrente y metastásico se observó tromboembolia venosa en 3.0% de las pacientes que recibieron AVASTIN® + paclitaxel y en el 3.2% de las pacientes que recibieron paclitaxel solo.
Insuficiencia cardiaca congestiva: En el estudio fase III AVF2119g, un estudio clínico controlado de capecitabina con o sin AVASTIN® en pacientes con cáncer de mama metastásico previamente tratado, incluyendo el seguimiento a largo plazo, se reportaron ocho casos (3.5%) de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) grado 3-4 NCI-CTC en las pacientes tratadas con AVASTIN® más capecitabina en comparación con dos (0.9%) observados en el grupo de control. Estos eventos variaron en severidad desde declinaciones asintomáticas de la fracción de eyección ventricular, hasta ICC sintomática que requirió hospitalización y tratamiento. Todos los pacientes habían sido tratados previamente con antraciclinas (doxorubicina en un rango de dosis acumulada entre 240 360 mg/m2). Muchos de estos pacientes también habían recibido previamente radioterapia hacia la pared torácica izquierda. La mayoría de estos pacientes mostró síntomas de mejoría y/o de la función ventricular izquierda, después de recibir terapia médica apropiada. No hubo información sobre pacientes con ICC previa (New York Heart Association II IV) en el momento de iniciar el tratamiento con AVASTIN®, debido a que estos pacientes fueron excluidos de los estudios clínicos.
De manera consistente con el estudio AVF2119g, en el estudio fase III E2100, de pacientes con cáncer de mama localmente recurrente o metastásico sin tratamiento previo, la tasa de ICC (grado 3-4 NCI-CTC) fue de 2.9% (5/174) en el subconjunto de pacientes tratadas?con AVASTIN® que habían recibido tratamiento previo con antraciclina. La tasa de ICC en la población total tratada con AVASTIN® y paclitaxel fue de 1.4% (5/362) y de 0% en las pacientes que recibieron paclitaxel solo.
La exposición previa a antraciclinas y/o radiación a la pared torácica puede ser factor de riesgo posible para el desarrollo de la ICC. Deberá tenerse precaución antes de iniciar la terapia con AVASTIN® en pacientes con estos factores de riesgo.
En pacientes con cáncer metastásico de colon o recto, incluyendo el estudio AVF2192g, no hubo mayor incidencia de ICC en los pacientes tratados con AVASTIN®.
Pacientes ancianos: En los estudios clínicos aleatorizados, la edad > 65 años estuvo asociada con un riesgo más elevado de desarrollar eventos tromboembólicos arteriales, incluyendo accidentes cerebrovasculares, ataques isquémicos transitorios e infarto de miocardio en comparación con los pacientes de < 65 años de edad al ser tratados con AVASTIN® (véase. Precauciones generales, y Estudios clínicos bajo Tromboembolismo). No se observaron aumentos en la incidencia de ningún otro evento relacionado con AVASTIN®, incluyendo perforación gastrointestinal, complicaciones de cicatrización de las heridas, hipertensión, proteinuria y hemorragia en pacientes ancianos (>65 años) con cáncer metastásico de colon o recto que recibieron AVASTIN®, en comparación con aquellos de = 65 años de edad tratados con AVASTIN®. En el estudio AVF2192g, no se observó ningún incremento significativo en la incidencia de ICC en los pacientes ancianos tratados con AVASTIN®.
En el estudio AVF2107g, 114 de 392 pacientes que recibieron IFL + AVASTIN® eran mayores de 65 años. Sólo en la incidencia de leucopenia grado 3-4 se observó una diferencia mayor o igual al 5% en los pacientes ancianos (edad > 65 años) en comparación con los pacientes de = 65 años de edad.
Cáncer colorrectal metastásico (CCRm): Los eventos adversos observados con mayor frecuencia a través de todos los estudios clínicos en pacientes con CCRm tratados con AVASTIN® con o sin quimioterapia fueron hipertensión, fatiga o astenia, diarrea y dolor abdominal.
En un estudio de fase III, aleatorizado, de diseño doble ciego, controlado con activo, realizado en pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto (Estudio AVF2107g), 396 pacientes fueron tratados con IFL + placebo (brazo 1), 392 pacientes recibieron IFL + AVASTIN® (brazo 2) y 109 pacientes fueron tratados con 5-FU/LV (5-fluorouracilo/Leucovorin)/AVASTIN® (brazo 3). El reclutamiento de los pacientes en el brazo del estudio tratado con 5-FU/LV/AVASTIN® fue suspendido, de acuerdo a como fue especificado en el protocolo, una vez que se estableció la seguridad de la combinación de AVASTIN® con el esquema de IFL y fue considerado como seguro por un comité de monitoreo independiente, tomando en consideración un análisis preliminar no ciego.
En el estudio AVF2107g, 4.9% de los pacientes en el brazo IFL y 3.0% de los pacientes en el brazo IFL + AVASTIN®, falleció dentro de los 60 días de la aleatorización, de los cuales, 90% fue debido a una progresión tumoral. La duración promedio de la observación de seguridad fue de 28 semanas para el brazo IFL+placebo y de 40 semanas para el brazo IFL + AVASTIN®. Las tasas de aparición de eventos adversos no fueron ajustadas de acuerdo con el tiempo de tratamiento diferencial. Durante el tratamiento aleatorizado, los eventos adversos graves que condujeron al fallecimiento se presentaron en 2.8% de los pacientes, en el brazo IFL + placebo y en 2.6% de los pacientes en el brazo de IFL + AVASTIN®. Durante el tratamiento aleatorizado, los eventos adversos que condujeron a la suspensión del medicamento del estudio (AVASTIN® o placebo), ocurrieron en 7.1% de los pacientes en el brazo tratado con IFL + placebo y en 8.7% de los pacientes en el brazo que recibió IFL + AVASTIN®.
Los eventos de grado 3 ó 4 de acuerdo con los criterios del NCI-CTC (National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria) (Criterios de Toxicidad Común del Instituto Nacional de Cáncer) fueron experimentados por 74% de los pacientes en el brazo tratado con IFL + placebo y por 85% de los pacientes en el brazo que recibió IFL+AVASTIN® (véase la tabla 5).
Los eventos adversos comunes de cualquier grado que fueron identificados como toxicidades posiblemente relacionadas con el tratamiento de AVASTIN® fueron anorexia, constipación, epistaxis, hipertensión y dolor (véase la tabla 6). Las incidencias de epistaxis e hipertensión fueron relativamente consistentes en todos los estudios de AVASTIN®. Los datos presentados en la tabla 6 se basan en la experiencia obtenida con la dosis recomendada de AVASTIN®, en 788 pacientes tratados con IFL en el Estudio AVF2107g.
Tabla 6. |
Eventos adversos de grado 3 y 4 de acuerdo con los criterios del NCI-CTC |
(eventos con incidencia ³ 2% más elevada en el brazo 2), |
en el Estudio AVF2107g |
Medra | | |
Órgano o sistema | Brazo 1 IFL# placebo | Brazo 2 IFL# AVASTIN® |
Evento adverso | (n = 396) | (n = 392) |
Pacientes con por lo menos un evento adverso | 293 (74.0%) | 333 (84.9%) |
Trastornos cardiacos | | |
Hipertensión | 9 (2.3%) | 43 (11.0%) |
Medra | | |
Órgano o sistema | Brazo 1 IFL# placebo | Brazo 2 IFL# AVASTIN® |
Evento adverso | (n = 396) | (n = 392) |
Trastornos en el sistema hemático y linfático | | |
Leucopenia | 123 (31.1%) | 145 (37.0%) |
Trastornos gastrointestinales | | |
Dolor abdominal (sin otra especificación) | 20 (5.1%) | 28 (7.1%) |
Diarrea (sin otra especificación) | 98 (24.7%) | 127 (32.4%) |
Trastornos generales y alteraciones en el sitio | | |
de administración | | |
Dolor (sin otra especificación) | 12 (3.0%) | 20 (5.1%) |
Trastornos vasculares | | |
Tromboembolismo (arterial)* | 3 (0.8%) | 12 (3.1%) |
Trombosis venosa profunda | 25 (6.3%) | 35 (8.9%) |
# IFL = irinotecan/5-fluorouracilo/leucovorin (véase la tabla 9 para el esquema de tratamiento).
* Esto representa una lista acumulada de los eventos tromboembólicos de origen arterial, incluyendo el infarto del miocardio, accidentes vasculares cerebrales, crisis isquémica transitoria y otros trombo-embolismos arteriales.
Los datos no están ajustados de acuerdo con el tiempo diferencial en el tratamiento.
La duración promedio de la observación de seguridad fue de 28 semanas en el brazo 1 y de 40 semanas en el brazo 2.
El perfil de seguridad de la combinación de 5-FU/LV + AVASTIN® (brazo 3) y los pacientes reclutados concurrentemente en el brazo de IFL + placebo (brazo 1) y el brazo de IFL + AVASTIN® (brazo 2), se muestran en la Tabla 7.
Tabla 7. |
Eventos adversos de todos los grados durante la terapia aleatorizada (eventos con incidencia ³ 10% |
más elevada en los brazos 2 ó 3, en comparación al brazo 1), en el Estudio AVF21079g: |
pacientes reclutados en el brazo 3 y pacientes reclutados concurrentemente en los brazos 1 y 2. |
Medra | Brazo 1 | Brazo 2* | Brazo 3 |
Órgano o sistema | IFL placebo | IFL AVASTIN® | Bolo 5-FU/LV AVASTIN® |
Evento adverso | (n = 98) | (n = 102) | (n = 109) |
Trastornos cardiacos | | | |
Hipertensión | 14 (14.03%) | 22 (21.6%) | 37 (33.9%) |
Trastornos generales y | | | |
condiciones en el sitio de | | | |
administración | | | |
Dolor (sin otra especificación) | 34 (34.7%) | 51 (50.0%) | 43 (39.4%) |
Trastornos | | | |
gastrointestinales | | | |
Constipación | 28 (28.6%) | 41 40.2%) | 32 (29.4%) |
Hemorragia rectal | 2 (2.0%) | 17 (16.7%) | 9 (8.3%) |
Estomatitis | 13 (13.3%) | 24 (23.5%) | 19 (17.4%) |
Metabolismo y trastornos de la nutrición | | | |
Anorexia | 29 (29.6%) | 44 (43.1%) | 37 (33.9%) |
Trastornos respiratorios, | | | |
torácicos y mediastinales | | | |
Epixtasis | 10 (10.2%) | 36 (35.3%) | 35 (32.1%) |
Diarrea (sin otra especificación) | 15 (15.3%) | 26 (25.5%) | 27 (24.8%) |
Rinitis (sin otra especificación) | 12 (12.2%) | 26 (25.5%) | 23 (21.1%) |
Trastornos en la piel y tejido | | | |
subcutáneo | | | |
Piel seca | 7 (7.1%) | 7 (6.9%) | 22 (20.2%) |
Dermatitis exfoliativa | 3 (3.1%) | 3 (2.9%) | 21 (19.3%) |
Decoloración de la piel | 3 (3.1%) | 2 (2.0%) | 17 (15.6%) |
Trastornos en el sistema nervioso | | | |
Disgeusia | 8 (8.2%) | 12 (11.8%) | 21 (19.3%) |
Trastornos oculares | | | |
Trastorno ocular (sin otra especificación) | 2 (2.0%) | 6 (5.9%) | 20 (18.3%) |
* Mostró el perfil de seguridad al momento de tomar la decisión de que la combinación de IFL + AVASTIN® (brazo 2) fue suficientemente segura, y el subsecuente reclutamiento en el brazo tratado con 5-FU/LV + AVASTIN® (brazo 3) fue suspendido.
En un estudio de fase II, aleatorio, de diseño doble ciego, controlado con activo (Estudio AVF2192g), se investigó la seguridad de AVASTIN® en 204 pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto, quienes no eran candidatos óptimos para el tratamiento de primera línea con irinotecan.
De esos pacientes, 104 fueron tratados con 5-fluorouracilo/Leucovorin (5-FU/LV) + placebo (brazo 1) y 100 pacientes fueron tratados con 5-FU/LV + AVASTIN® (brazo 2).
En este estudio, 13.5% de los pacientes en el brazo tratado con 5-FU/LV (brazo 1) y 5.0% de los pacientes en el brazo que recibió 5-FU/LV + AVASTIN® (brazo 2), falleció dentro de los 60 días de tratamiento, de los cuales 5.8% (brazo 1) y 4.0% (brazo 2), fueron debido a una progresión de la enfermedad.
La duración promedio de la observación de seguridad fue de 23 semanas para el brazo 1 y de 31 semanas para el brazo 2. Las tasas de eventos adversos no se ajustaron al tiempo de tratamiento diferencial. Durante el tratamiento aleatorizado, los eventos adversos que condujeron al fallecimiento se presentaron en 6.7% de los pacientes, en el brazo 1, y en 4.0% de los pacientes, en el brazo 2.
Durante el tratamiento aleatorizado, los eventos adversos que condujeron a la suspensión del medicamento del estudio (AVASTIN® o placebo), se presentaron en el 11.5% de los pacientes en el brazo 1 y en el 10.0% de los pacientes en el brazo 2.
Los eventos de grado 3 ó 4, de acuerdo con los Criterios de Toxicidad del Instituto Nacional de Cáncer (NCI-CTC), fueron experimentados por 71.2% de los pacientes en el brazo tratado con 5-FU/LV + placebo y en 87% de los pacientes en el brazo que recibió 5-FU/LV + AVASTIN® (véase la Tabla 8).
Los eventos adversos comunes de cualquier grado, con una incidencia de ³ 5% más elevada en el brazo 5-FU/LV + AVASTIN®, en comparación al brazo 5-FU/LV + placebo, se muestran en la tabla 9.
Tabla 8. |
Eventos adversos de grado 3 ó 4 de acuerdo con los criterios de toxicidad del Instituto Nacional de Cáncer, |
durante la terapia aleatorizada (eventos con incidencia ³ 2% más elevada en el brazo 2), |
en el Estudio AVF2107g |
| Brazo 1 | Brazo 2 | |
Medra | 5-FU/LV+ | 5-FU/ | |
Órgano o sistema | Placebo | LV + AVF | |
Evento adverso | (n = 104) | (n = 100) | |
Pacientes con por lo menos | | | |
un evento adverso | 74 (71.2%) | 87 (87.0%) | |
Trastornos cardiacos | | | |
Hipertensión | 3 (2.9%) | 16 (16.0%) | |
Trastornos generales y al | | | |
teraciones en el sitio de | | | |
administración | | | |
Astenia | 12 (11.5%) | 17 (17.0%) | |
Dolor (sin otra especificación) | 2 (1.9%) | 6 (6.0%) | |
Infecciones e infestaciones | | | |
Absceso | 1 (1.0%) | 3 (3.0%) | |
Sepsis | 3 (2.9%) | 8 (8.0%) | |
Trastornos del sistema | | | |
nervioso | | | |
Síncope | 2 (1.9%) | 4 (4.0%) | |
Isquemia cerebral | 1 (1.0%) | 3 (3.0%) | |
Trastornos vasculares | | | |
Tromboembolismo (arterial)* | 5 (4.8%) | 9 (9.0%) | |
AVF = rhuMab VEGF; 5-FU/LV = 5-fluorouracilo/leucovorin.
* Esto representa una lista concentrada de los eventos tromboembólicos de origen arterial, incluyendo infarto del miocardio, accidente vascular cerebral, isquemia cerebral transitoria e infarto, así como otros tromboembolismos arteriales.
Nota: Los datos no están ajustados al tiempo diferencial del tratamiento.
La duración promedio de la observación de seguridad fue de 23 semanas en el brazo 1 y de 31 semanas en el brazo 2.
Tabla 9. |
Eventos adversos de todos los grados (NCI-CTC) durante la terapia |
aleatorizada (eventos con incidencia ³ 10% más elevada en el brazo 2, |
en comparación al brazo 1), en el Estudio AVF2192g |
| Brazo 1 | |
Medra | 5-FU/LV+ | Brazo 2 |
Órgano o sistema | Placebo | 5-FU/LV + AVF |
Evento adverso | (n = 104) | (n = 100) |
Total | 102 (98.1%) | 100 (100%) |
Trastornos cardiacos | | |
Hipertensión | 5 (4.8%) | 32 (32.0%) |
Trastornos | | |
gastrointestinales | | |
Estomatitis | 13 (12.5%) | 25 (25.0%) |
Trastornos generados | | |
y alteraciones en el | | |
sitio de administración | | |
Astenia | 63 (60.6%) | 76 (76.0%) |
Dolor | | |
(sin otra especificación) | 21 (20.2%) | 34 (34.0%) |
Pirexia | 11 (10.6%) | 24 (24.0%) |
AVF = rhuMab VEGF; 5-FU/LV = 5-fluorouracilo/leucovorin.
Nota: Los datos no están ajustados al tiempo diferencial del tratamiento.
La duración promedio de la observación de seguridad fue de 23 semanas en el brazo 1 y de 31 semanas en el brazo 2.
Cáncer de mama metastásico (CMm): Los eventos adversos observados con mayor frecuencia a través de los estudios clínicos en pacientes con CMm que recibieron AVASTIN® con o sin quimioterapia, fueron hipertensión, fatiga o astenia y náusea.
El estudio pivote E2100 fue un estudio abierto, aleatorizado, con control activo, en 722 pacientes con cáncer de mama localmente recurrente o metastásico que no habían recibido quimioterapia previa para enfermedad avanzada. En ambos brazos del estudio se recolectaron todos los eventos adversos no hematológicos grados 3-5 NCI- CTC y hematológicos grados 4-5.
En la tabla 10 se presentan los eventos adversos severos y eventos adversos que ponen en peligro la vida que se presentaron con mayor incidencia (= 2%) en los pacientes que recibieron paclitaxel más AVASTIN®, en comparación con paclitaxel solo. Ninguno de los eventos adversos fue de grado 5 (fatal).
Tabla 10. |
Eventos adversos grado 3-5 NCI-CTC en el estudio E2100 |
(ocurridos con una diferencia absoluta de = 2% en AVASTIN® |
+ paclitaxel vs. paclitaxel solo) |
| | Brazo 2 |
MedDRA | Brazo 1 | Paclitaxel + |
Grupo Sistémico | Paclitaxel | AVASTIN® |
Evento Adverso | (n = 346) | (n = 362) |
Trastornos metabólicos | | |
y de nutrición | | |
Deshidratación | 1 (0.3%) | 9 (2.5%) |
Trastornos del sistema | | |
nervioso | | |
Neuropatía sensorial periférica | 57 (16.5%) | 84 (23.2%) |
Trastornos vasculares | | |
Hipertensión | 5 (1.4%) | 56 (15.5%) |
Trastornos | | |
gastrointestinales | | |
Diarrea | 5 (1.4%) | 13 (3.6%) |
Trastornos renales | | |
y urinarios | | |
Proteinuria | 0 (0.0%) | 11 (3.0%) |
Trastornos musculoesquelé- | | |
ticos y del tejido conectivo | | |
Debilidad muscular | 8 (2.3%) | 16 (4.4%) |
Trastornos generales y | | |
alteraciones en el sitio | | |
de administración | | |
Fatiga | 17 (4.9%) | 31 (8.6%) |
Infecciones e infestaciones | | |
Infección | 16 (4.6%) | 30 (8.3%) |
Nota: Ninguno de los EA arriba relacionados resultó fatal.
Experiencia post-Comercialización:
Encefalopatía hipertensiva: Se han reportado muy raros casos de encefalopatía hipertensiva, algunos de los cuales han resultado fatales (véase Precauciones generales).
Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS): Se han reportado casos aislados de pacientes tratados con AVASTIN® que han desarrollado signos y síntomas consistentes con el Síndrome de Leucoencefalopatía Posterior Reversible (RPLS), un raro trastorno neurológico que puede presentarse, entre otros, con los siguientes signos y síntomas: convulsiones, cefalea, estado mental alterado, alteración visual o ceguera cortical, con o sin hipertensión asociada (véase Precauciones generales)