Diccionario de Especialidades Farmacéuticas.

Definición de Medicinas, Substancias Activas, Presentación e Indicaciones


APTIVUS


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BOEHRINGER INGELHEIM PROMECO, S.A. DE C.V.
 
Calle del Maíz , Núm.49, Col. Xaltocan, Deleg. Xochimilco, 16090, México, D.F.
Tel. 5629-8300
Fax. 5676-5866



APTIVUS 

Cápsulas

TRIPANAVIR

DESCRIPCION:
APTIVUS. Indicado para el tratamiento de pacientes infectados con VIH-1 mayores de 6 años que han estado bajo tratamiento con un inhibidor de proteasa. Capsulas. BOEHRINGER INGELHEIM


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada cápsula contiene:

Tipranavir......................................... 250 mg

Vehículo, c.b.p. 1 cápsula.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS

APTIVUS*, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, está indicado para el tratamiento antirretroviral combinado en pacientes adultos infectados con VIH-1 con evidencia de replicación viral, que está experimentando un tratamiento alto o tienen cepas VIH-1 resistente a múltiples inhibidores de proteasa.

APTIVUS* debe utilizarse en combinación con una dosis de 200 mg de ritonavir (RTV) dos veces al día.

Al decidir sobre un nuevo régimen de tratamiento para los pacientes que no han fallado al tratamiento con un régimen antirretroviral, debe realizarse una cuidadosa valoración individual del historial de tratamiento del paciente y de los patrones de mutaciones asociados con los diferentes fármacos. Puede ser apropiado utilizar las pruebas de resistencia cuando éstas se encuentren disponibles.

Hay datos insuficientes en el tratamiento de pacientes pediátricos y niños con APTIVUS* por lo tanto, no es recomendado.

No se recomienda el uso de APTIVUS*/ritonavir en el tratamiento de pacientes vírgenes infectados con virus de tipo primitivo.


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Mecanismo de acción: El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) codifica una proteasa aspartilo que es esencial para el corte y la maduración de los precursores de la proteína viral. Tipranavir, principio activo de APTIVUS* es un inhibidor no peptídico de la proteasa del VIH-1 que inhibe la replicación viral evitando la maduración de las partículas virales.

Actividad antiviral in vitro: Tipranavir inhibe la replicación de las cepas del laboratorio del VIH-1 y los aislados clínicos modelos agudos de infección de células T, con concentraciones efectivas en 50% (CE50) que varían de 0.03 a 0.07 µM (18-42 ng/ml). Tipranavir demuestra actividad antiviral in vitro contra un panel extenso de grupo M de VIH-1 no clase B aislados (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Grupo O y VIH-2 aislados, tienen susceptibilidad reducida in vitro para tipranavir con valores EC50 en rangos desde 0.164-1 µM y 0.233-0.522 µM, respectivamente.

Los estudios de unión a proteínas han demostrado que la actividad antiviral del tipranavir disminuye en un promedio de 3.75 veces en condiciones donde se encuentra presente el suero humano. Cuando se utiliza otro agente antirretroviral in vitro, la combinación de tipranavir fue como aditivo antagonista con otros inhibidores de proteasa (amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir) y aditivos generalmente con el NNRTIs (delavirdina, efavirenz y nevirapina) y los NRTIs (abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir y zidovudina).

El inhibidor enfuvirtida fue sinérgico con el tipranavir con la fusión VIH. Esto no fue antagonismo de combinaciones in vitro de tipranavir con cualquiera de adefovir o ribavirin, usados en el tratamiento de hepatitis viral.

Resistencia: El desarrollo de la resistencia in vitro a tipranavir es lento y complejo. En un experimento particular de resistencia in vitro, se seleccionó un aislado del VIH-1 que fue 87 veces más resistente al tipranavir después de 9 meses, y contenía 10 mutaciones en la proteasa. L10F, 113V, V321, L33F, M361, K451, 154V/T, A71V, V82L, I84V así como una mutación en el sitio de corte CA/P2 de la poliproteína gag. Experimentos genéticos inversos demostrarán que fue necesaria la presencia de 6 mutaciones en la proteasa (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) para conferir > 10 veces la resistencia al tipranavir mientras que el genotipo de mutación 10 confirió una resistencia de 69 veces a tipranavir.

Existe una correlación inversa in vitro, entre el grado de resistencia a tipranavir y la capacidad de los virus para replicarse. Los virus recombinantes que muestran una resistencia ³ 3 veces a tipranavir crecen menos de 1% de la relación detectada para el VIH-1 tipo salvaje en las mismas condiciones.

A través de una serie de múltiples análisis de regresión escalonada de genotipos al inicio del tratamiento y durante el mismo a partir de todos los estudios clínicos, se han asociado 16 aminoácidos con una reducción a la susceptibilidad al tipranavir y/o reducción de la respuesta de la carga viral a las 24 semanas: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 361, 43T, 46L, 47V, 54a/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D y 84V. Los aislados clínicos que mostraron una disminución ³ 10 en la susceptibilidad al tipranavir incluyeron las ocho o más mutaciones asociadas con tipranavir. En los estudios clínicos Fases II y III, 276 pacientes con genotipos bajo tratamiento han demostrado que las mutaciones predominantes que surgen con el tratamiento con APTIVUS* son L33F/I, V82T/L y I84V. Se requiere generalmente la combinación de estos tres tipos para una susceptibilidad reducida. Las mutaciones en la posición 82 se presentan por medio de dos rutas: una a partir de la mutación preexistente de 82a seleccionando a 82T, la otra del tipo salvaje 82V seleccionando a 82L.

Resistencia cruzada: El tipranavir mantiene una importante actividad antiviral (resistencia < 4 veces) contra la mayoría de los aislados clínicos de VIH-1 que muestra una disminución en la susceptibilidad postratamiento a los inhibidores de la proteasa actualmente aprobados: amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir y saquinavir.

No es común una resistencia mayor a 10 veces al tipranavir (< 2.5% de los aislados analizados) en virus obtenidos de pacientes que han estado bajo diversos tratamientos y que han recibido múltiples inhibidores peptídicos de la proteasa.

Los virus resistentes al tipranavir que surgen in vitro del VIH-1 tipo salvaje muestran una disminución en la susceptibilidad a los inhibidores de la proteasa, amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir y ritonavir, pero permanecen sensibles a saquinavir.

Farmacocinética: Con el objetivo de alcanzar concentraciones efectivas de tipranavir en plasma y un régimen de dosificación de dos veces al día, resulta esencial la coadministración de tipranavir con dosis bajas de ritonavir. El ritonavir actúa inhibiendo el citocromo hepático P-450 CYP3A, la bomba de flujo intestinal de glicoproteína P (P-gp) y posiblemente el citocromo intestinal P-450 CYP3A como tal.

Como se demostró en una evaluación de un rango de dosis en 113 voluntarios sanos, varones y mujeres VIH negativos, el ritonavir incrementa el área bajo la curva (ABC0-12h), la concentración máxima (Cmáx) y la concentración mínima (Cmín) y disminuye la depuración del tipranavir. El tipranavir coadministrado con dosis bajas de ritonavir (500 mg/200 mg administrado dos veces al día) se asoció con un incremento de 29 veces la media geométrica en el estado estable matutino a través de concentraciones de plasma comparado con una dosis de tipranavir de 500 mg administrado dos veces al día sin ritonavir.

Absorción: La absorción del tipranavir en humanos es limitada, aunque la cuantificación absoluta de la absorción aún no se encuentra disponible. Tipranavir es?un sustrato P-gp, un inhibidor débil de P-gp, y parece ser un inductor P-gp potente muy bueno. Estos datos sugieren, que aunque ritonavir es un inhibidor P-gp, el efecto neto de tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, en un régimen propuesto de dosis en estado estable, es inductor P-pg.

Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan en el intervalo de 1 a 5 horas después de la administración, dependiendo de la dosis utilizada. Con la dosificación repetida, las concentraciones en plasma de tipranavir son menores a lo esperado a partir de los datos de la dosis única, probablemente debido a la inducción y transporte de la enzima hepática. El estado estable se logra en la mayoría de los pacientes después de 7 días de dosificación.

El tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, presenta una farmacocinética lineal en el estado estable. Administrando 500 mg de tipranavir concomitante con 200 mg de ritonavir 2 veces al día durante 2 a 4 semanas y sin restricción de comida, produce un pico promedio en la concentración en plasma de tipranavir (Cmáx) de 94.8 ± 22.8 µM para pacientes femeninos (n = 14) y 77.6 ± 16.6 µM para pacientes masculinos (n = 106), ocurriendo aproximadamente 3 horas después de la administración.

El promedio en estado estable bajo concentración preliminar a la dosis matutina fue 41.6 ± 24.3 µM para pacientes femeninos y 35.6 ± 16.7 µM para pacientes masculinos. El ABC de tipranavir encima a las 12 horas de administrado, promedio intervalos de 851 ± 309 µM.h (CL = 1.15 I/h) en pacientes femeninos y 710 ± 207 µM.h (CL = 1.27 I/h) en pacientes masculinos. El promedio de vida media fue 5.5 (mujeres) y 6.0 horas (hombres).

Efectos del alimento en la absorción oral: El tipranavir puede administrarse en forma segura con alimentos estándar o altos en grasas. Las cápsulas de tipranavir, coadministradas con dosis bajas de ritonavir deberán ser deglutidas junto con el alimento.

Se analizaron las cápsulas de tipranavir, administradas en condiciones?de un alimento alto en grasas o con un ligero refrigerio de pan tostado y licuado en un estudio de dosis múltiple. El alimento aumentó la biodisponibilidad (estimación del punto ABC 1.31, el intervalo de confianza 1.23-1.39), pero tuvo un efecto mínimo sobre las concentraciones máximas de tipranavir (Cmáx estimado del punto 1.16, intervalo de confianza 1.09-1.24)

Cuando se coadministró tipranavir con dosis bajas?de ritonavir, y 20 ml de un antiácido líquido con base en aluminio y magnesio, el ABC12h, la Cmáx y la concentración plasmática a las 12 horas (C12h) del tipranavir se redujeron en un rango de 25-29%.

Debe considerarse la separación de la administración de tipranavir/ritonavir cuando se administre concomitantemente con un antiácido, esto con el objetivo de prevenir una reducción en la absorción del tipranavir.

Distribución: El tipranavir se une de manera importante a las proteínas plasmáticas (> 99.9%). A partir de las muestras clínicas de voluntarios sanos y en los pacientes VIH positivos que recibieron tipranavir sin ritonavir, se detectó que la fracción media de tipranavir no unida a las proteínas plasmáticas fue semejante en ambas poblaciones (voluntarios sanos 0.015% ± 0.006%; pacientes VIH positivos 0.019% ± 0.076%). Las concentraciones totales de tipranavir en plasma para estas muestras variaron de 9 a 82 µM. La fracción no unida de tipranavir pareció ser independiente de la concentración total del fármaco en este rango de concentración.

No se han realizado estudios para determinar la distribución de tipranavir en el líquido cefalorraquídeo o en el semen humano.

Metabolismo: Los estudios de metabolismo in vitro con microsomas hepáticos humanos indicaron que el CYP3A4 es la isoforma CYP predominante involucrada en el metabolismo de tipranavir.

La depuración de tipranavir administrado por vía oral disminuyó después de la adicción de ritonavir lo cual puede representar una eliminación disminuida de primer paso del fármaco en el tracto gastrointestinal así como en el hígado.

El metabolismo del tipranavir en presencia de dosis bajas de ritonavir es mínimo. En un estudio en humanos con tipranavir marcado con 14C (tipranavir marcado con 14C/ritonavir, 500 mg/200 mg administrado dos veces al día), predominó el tipranavir inalterado y representó 98.4% o más de la radiactividad total en plasma, circulando a las 3, 8 ó 12 horas después de la dosificación. Solamente se encontraron pocos metabolitos en el plasma, y todos los niveles de trazas (0.2% o menos de la radiactividad en plasma). En las heces, el tipranavir inalterado representó la mayoría de la radiactividad fecal (79.9% de la radiactividad fecal).

El metabolito fecal más abundante, con 4.9% de la radiactividad fecal (3.2% de la dosis), fue el metabolito hidroxilo de tipranavir.

En la orina, se encontró tipranavir inalterado a nivel de trazas (0.5% de la radiactividad en orina). El metabolito urinario más abundante, con 11.0% de la radiactividad en orina (0.5% de la dosis) fue el conjugado glucurónido del tipranavir.

Eliminación: La administración de tipranavir marcado con 14C en pacientes (n = 8) que recibieron tipranavir/ritonavir/r 500 mg/200 mg dos veces al día dosificados hasta el estado estable, demostró que la mayoría de la radiactividad (mediana 82.3%) se excretó en las heces, mientras que solamente una mediana de 4.4% de la dosis radiactiva administrada se recuperó en la orina. Además, la mayoría de la radiactividad (56.3%) se excretó entre las 24 y las 96 horas posterior a la dosificación. La vida media efectiva de eliminación promedio de tipranavir/ritonavir en voluntarios sanos (n = 67) y en pacientes adultos infectados con VIH (n = 120) fue de 4.8 y 6.0 horas, respectivamente, en estado estable después de una dosis de 500/200 mg dos veces al día con una comida ligera.

Poblaciones especiales:

Diferencias farmacocinéticas relacionadas con la edad: La evaluación de las concentraciones de tipranavir en plasma en estado estable a las 10-14 horas después de la dosificación a partir de los estudios RESIST-1 y RESIST-2 demostró que no existió cambio en la mediana de las concentraciones mínimas de tipranavir a medida que la edad se incrementaba para cualquier sexo hasta los 65 años de edad.

No existió un número suficiente de mujeres mayores; sin embargo, se observó una tendencia consistente de que las concentraciones de tipranavir se incrementan con la edad hasta los 80 años en los hombres.

Diferencias farmacocinéticas relacionadas con el género: La evaluación de las concentraciones plasmáticas de tipranavir en el estado estable a las 10-14 horas después de la dosificación en los estudios RESIST-1 y RESIST-2 demostró que las mujeres presentaron generalmente una mayor variación en las concentraciones de tipranavir que los hombres. Después de 4 sema-
nas de administrar tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg por día, la concentración mediana de tipranavir en plasma fue de 43.9 µM para mujeres y 31.1 µM para hombres. Esta diferencia en concentraciones no justifica un ajuste en la dosis.

Diferencias farmacocinéticas relacionadas con la raza: La evaluación de las concentraciones plasmáticas de tipranavir en el estado estable a las 10-14 horas después de la dosificación en los estudios RESIST-1 y RESIST-2 demostró que los hombres de raza blanca presentaron generalmente una mayor variación en las concentraciones de tipranavir que los hombres de raza negra, pero la concentración mediana y el rango que muestra la mayoría de los datos son comparables entre las razas.

Las mujeres de cualquier raza tuvieron generalmente concentraciones mayores de tipranavir que los hombres.

Insuficiencia renal: La farmacocinética del tipranavir no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, debido a que la depuración renal del tipranavir es depreciable, no se espera una disminución de la depuración total en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: En un estudio que comparó 9 pacientes con insuficiencia hepática leve (escala Child-Pugh A) con 9 controles, la disposición de la farmacocinética de la dosis única y la dosis múltiple de tipranavir y ritonavir aumentó en pacientes con insuficiencia hepática pero aún dentro del rango observado en los estudios clínicos. No se requiere de un ajuste en la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve.

No se ha evaluado aún la influencia de la insuficiencia hepática moderada (escala Child-Pugh B) en la farmacocinética multidosis del tipranavir o ritonavir. El tipranavir debe contraindicarse en aquellos pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa (véase Contraindicaciones).

Descripción de los estudios clínicos:

Pacientes con tratamiento experimentado

Estudios RESIST-1 y RESIST-2: Tipranavir/ritonavir 500/200 mg administrado dos veces al día + régimen optimizado de base (OBR, por sus siglas en inglés) vs. comparador IP/ritonavir dos veces al día + OBR.

Los siguientes datos clínicos se derivan de los análisis de los datos a 24 semanas a partir de los efectos cuantificados (RESIST-1 y RESIST-2) sobre los niveles de ARN del VIH-1 en el plasma y los conteos de células CD4 de los estudios clínicos que actualmente continúan en proceso y de los cuales, los datos a largo plazo se proporcionarán cuando se encuentren disponibles.

A la fecha, no existen resultados de los estudios controlados que evalúen el efecto del tipranavir en la progresión clínica del VIH.

RESIST-1 y RESIST-2 son estudios en proceso, con distribución al azar, abiertos, multicéntricos que involucran pacientes VIH-positivos, los cuales han recibido terapia de las 3 clases de antirretrovirales, estos estudios evalúan el tratamiento con tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, además de un OBR definido individualmente para cada paciente con base en las pruebas de resistencia genotípica y antecedentes del paciente. El régimen de comparación incluyó un inhibidor de proteasa (IP) reforzado con ritonavir (también definido individualmente) más un OBR. El IP reforzado con ritonavir fue cambiado de entre saquinavir, amprenavir, indinavir o lopinavir/ritonavir.

Todos los pacientes habían recibido por lo menos dos regímenes antirretrovirales basados en un IP y estaban fallando a un régimen basado en un IP al momento de entrar al estudio. Por lo menos, una mutación primaria del gen de proteasa entre 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ó 90M tuvo que estar presente al inicio del estudio, con no más de dos mutaciones en los codones 33, 82, 84 ó 90. Después de 8 semanas,?los pacientes del brazo comparador quienes conocían el criterio definido del protocolo a falta de una respuesta virológica inicial tuvieron la opción de descontinuar el tratamiento y cambiar a tipranavir/ritonavir en un estudio separado roll­over. Los 1,159 pacientes incluidos en el análisis primario parcial tenían una edad mediana de 43.0 años (rango 17-80), de los cuales 88% fueron varones, 73% blancos, 14% negros y 1% asiáticos. En los brazos de tipranavir y del comparador, los conteos medios de células CD4 al inicio del tratamiento fueron de 155 y 158 células/mm3, respectivamente, (rangos 1-1,893 y 1-1,184 células/mm3): las concentraciones plasmáticas medias de ARN del VIH-1 al inicio del estudio fueron de 4.83 y 4.82 log10 copias/ml, respectivamente (rangos 2.34-6.52 y 2.01-6.76 log10 copias/ml).

La respuesta y los resultados del tratamiento al azar en la semana 24 se presentan en la tabla siguiente:

Resultados del tratamiento con distribución al azar en la semana 24
(estudios combinados RESIST­-1 y RESIST-2 en pacientes con experiencia previa a tratamientos antirretrovirales)
Tipranavir/RTV (500/200 mgIP Comparador/
administrado dos veces al día) + OBRRTV*** + OBR
 n = 582n = 577
Respuesta al tratamiento*41%19%
- con enfuvirtida58% (n = 92)26% (n = 128)
- sin enfuvirtida35% (n = 148)17% (n = 449)
Cambio de la mediana del log VIH-.080-0.25
CV al inicio del tratamiento (log10 copias/ml)
CV de VIH < 400 copias/ml34%15%
CV de VIH < 50 copias/ml24%9%
Incremento en la mediana en el
conteo de células CD4 + (células/mm3)34%4%
Falla terapéutica59%8%
Razones de la falla terapéutica
Muerte1%1%
Interrupción o cambio de
OBR debido a la falta de eficacia6%37%
Rebote virológico15%11%
Respuesta virológica no confirmada24%23%
Interrumpido debido a cualquier evento adverso8%4%
Interrumpido debido a otras razones**4%5%

*    Punto final, compuesto definido como pacientes con una caída confirmada de 1 log ARN a partir del inicio del tratamiento y sin evidencia de la falla terapéutica.

**  Pérdida del seguimiento, falta de adherencia al protocolo, retiro del consentimiento u otras razones.

*** Comparador IP/RTV: LPV/r 400/100 mg administrados dos veces al día (n = 290), IDV/r 800/100 mg administrados dos veces al día (n = 20), SQV/r 1,000/100 mg administrados dos veces al día ó 800/200 mg administrados dos veces al día (n = 118), APV/r 600/100 mg administrados dos veces al día (n = 149).

CV = Carga viral.

Los datos RESIST demostraron también que APTIVUS* coadministrado con dosis bajas de ritonavir exhibe una mejor respuesta al tratamiento a las 24 semanas cuando el OBR contiene agentes antirretrovirales genotípicamente disponibles (por ejemplo, enfuvirtida).

Una mediana modificación desde la línea basal de ARN del VIH-1 a las 2, 4, 8, 16 y 24 semanas fue evaluada por el número de mutaciones IP primaria de línea basal (1-4 ³ 5) en sujetos que recibieron APTIVUS* coadministrado con dosis bajas de ritonavir, con o sin enfuvirtida. Fueron hechas las siguientes observaciones:

•  Aproximadamente ocurrió un decremento de 1.5 log10 de ARN del VIH-1 en puntos de tiempo temprano (semana 2) a pesar del número de mutaciones IP primarias de la línea basal (1-4 ó 5+).

•  Pacientes con 5 o más mutaciones IP primarias en la línea basal que recibieron APTIVUS*/ritonavir sin enfuvirtida comenzaron a perder actividad antiviral entre las 4 y 8 semanas.

•  Decrementos sostenidos de RNA del VIH-1 (1.5-2 log10) a través de la semana 24 fueron observados en sujetos con 5 o más mutaciones IP primarias en la línea basal que recibieron APTIVUS*/ritonavir y efuvirtida.

•  Las conclusiones relacionadas con las mutaciones particulares o patrones mutacionales están sujetas a cambiar dependiendo de datos adicionales.

 


CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los componentes del producto.

APTIVUS* está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa (escala de Child­-Pugh clases B o C).

La coadministración de tipranavir con dosis bajas de ritonavir, está contraindicada con fármacos que son altamente dependientes del CYP3A para su depuración y los cuales puede elevar las concentraciones en plasma, estando éstas asociadas con eventos serios y/o amena­zadores para la vida.

Estos fármacos incluyen antiarrítmicos (amiodarona, bepridil, flecainida, propafenona y quinidina), antihistamínicos (astemizol y terfenadina), derivados de la ergotamina (dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina y metilergonovina), agentes de motilidad gastrointestinal (GI) (cisaprida), ­neurolépticos (pimozida) y sedantes/hipnóticos (midazolam y triazolam).


PRECAUCIONES GENERALES

APTIVUS* debe administrarse con dosis bajas de ritonavir para asegurar su efecto terapéutico (veáse, Dosis y vía de administración). El no observar la administración correcta de APTIVUS* con ritonavir resultará en una reducción de los niveles en plasma de APTIVUS*, que pueden ser insuficientes para alcanzar el efecto antiviral deseado. Debe instruirse adecuadamente a los pacientes sobre la correcta administración de los medicamentos utilizados.

APTIVUS* no es un medicamento que cure la infección de VIH-1 o SIDA. Los pacientes que reciben tipranavir o cualquier otra terapia antirretroviral pueden continuar desarrollando las infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH-1. No se ha demostrado que la terapia con APTIVUS* reduzca el riesgo de transmisión de VIH-1 a otras personas.

Los estudios clínicos de tipranavir no incluyeron números suficientes de pacientes de 65 años y mayores para determinar si responden de forma diferente a los sujetos más jóvenes. En general, debe tenerse precaución en la administración y el monitoreo de APTIVUS* en pacientes mayores que reflejan una mayor frecuencia en la disminución de la función hepática, renal o cardiaca y de una enfermedad concomitante u otras terapias con fármacos.

Insuficiencia y toxicidad hepática: APTIVUS* coadministrado con dosis bajas de ritonavir, ha sido asociado con reportes de hepatitis clínica y descompensación hepática, incluyendo algunas muertes.

APTIVUS* debe ser usado con precaución en pacientes coinfectados con hepatitis B o C, y aumentar el monitoreo clínico y de laboratorio.

Deben realizarse las pruebas de laboratorio apropiadas antes de iniciar y durante el tratamiento con APTIVUS* coadministrado con dosis bajas de rinotavir. Debe considerarse un incremento del monitoreo de la función hepática cuando se administran APTIVUS* con dosis bajas de ritonavir en pacientes con niveles elevados de ALAT y ASAT al inicio del tratamiento, o con hepatitis activa B o C, los pacientes con hepatitis B o C subyacente o marcadas elevaciones en las transaminasas antes del tratamiento pueden tener un mayor riesgo de desarrollar un incremento adicional de transaminasas o una descompensación hepática.

Si existieran elevaciones asintomáticas en los niveles de AST o ALT mayores de 10X ULN, deberá suspenderse el tratamiento con APTIVUS*.

•  Si ademas se identifican otras causas de la elevación (por ejemplo, hepatitis aguda por virus A, B o C, enfermedades de la vesícula biliar, otros medicamentos), o si el beneficio potencial pesa más que el riesgo, entonces se puede considerar retornar al tratamiento con APTIVUS* cuando los niveles de AST/ALT hayan regresado a los niveles basales.

Si se presentan datos de hepatitis sintomática, deberá suspenderse el tratamiento con APTIVUS*.

•  Si además se identifican otras causas de la elevación (por ejemplo, hepatitis aguda por virus A, B o C, enfermedades de la vesícula biliar, otros medicamentos), o si el beneficio potencial pesa más que el riesgo, entonces se puede considerar retornar al tratamiento con APTIVUS* cuando los niveles de AST/ALT hayan regresado a los niveles basales.

APTIVUS* coadministrado con dosis bajas de ritonavir, ha sido asociado con reportes de hepatitis clínica y descompensación hepática, incluyendo algunas muertes. Esto ha ocurrido generalmente en pacientes con enfermedad avanzada por VIH que se encuentran bajo tratamiento con múltiples medicamentos concomitantes. Una interrelación causal de APTIVUS*/ritonavir no pudo ser establecida.

Pacientes con signos o síntomas de hepatitis deberán descontinuar el tratamiento con APTIVUS*/ritonavir y buscar evaluación médica. Deberá tener precaución cuando administre APTIVUS* a pacientes con anormalidades en las enzimas del hígado o antecedente de hepatitis.

Tipranavir se metaboliza principalmente por el hígado. Por lo tanto, debe tenerse precaución cuando se administre este fármaco a pacientes con insuficiencia hepática debido a que pueden incrementarse las concentraciones de tipranavir.

APTIVUS* está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa (escala Child-Pugh clases B o C).

Para mayor información sobre la farmacocinética de dosis múltiples de APTIVUS* en pacientes con insuficiencia hepática, véase Farmacocinética en pacientes adultos.

Pacientes vírgenes a tratamiento: En un estudio realizado en pacientes vírgenes a tratamiento, el 16.2% experimentan un grado 3 ó 4 de elevación en los niveles de ALT cuando recibieron APTIVUS*/ritonavir 500 mg/200 mg en la semana 48 del tratamiento. Por lo que no se recomienda usar el tratamiento de APTIVUS*/ritonavir en pacientes vírgenes infectados con el virus de tipo primitivo. Debido a que la depuración renal del tipranavir es depre­­ciable, no se espera un incremento en las concentraciones plasmáticas en pacientes con insuficiencia renal.

Hemofilia: Se han presentado reportes de incremento en el sangrado, incluyendo hematomas espontáneos en la piel y hemartrosis en pacientes con hemofilia tipos A y B bajo tratamiento con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes, adicionalmente se administró el factor VIII. En más de la mitad de los casos reportados, se continúo el tratamiento con inhibidores de la proteasa y se reintrodujo si el tratamiento se había interrumpido. No ha sido establecida una relación causal entre los inhibidores de la proteasa y estos eventos.

Hemorragia intracraneal: APTIVUS*, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, ha sido asociado con casos de hemorragia intracraneal (HIC) fatal y no fatal en algunos pacientes, muchos de los cuales presentaban otras condiciones médicas asociadas o bien estaban recibiendo medicamentos concomitantes los cuales pudieron haber causado o contribuido a la presentación de dichos eventos. En general no ha sido observada ninguna pauta de existencia de parámetros hematológicos o de coagulación anormales, ni tampoco previos al desarrollo de hemorragia intracraneal.

Previamente se había observado un incremento en el riesgo de hemorragia intracraneal en pacientes con enfermedad por VIH/SIDA avanzada en pacientes tratados con APTIVUS* en estudios clínicos. No se ha establecido una relación directa entre APTIVUS* y hemorragia intracraneal.

Agregación-inhibición plaquetaria: En experimentos in vitro, se observó que tipranavir inhibe la agregación plaquetaria humana a niveles que se presentan durante la exposición de pacientes en quienes recibieron la combinación APTIVUS*/ritonavir.

APTIVUS*/ritonavir deberá ser utilizado con precaución en pacientes en quienes exista riesgo incrementado de sangrado por trauma, cirugía u otras condiciones médicas, o quienes han recibido medicamentos que se conoce incrementan el riesgo de sangrado como agentes antiplaquetarios y anticoagulantes.

Diabetes mellitus/hiperglucemia: Se han reportado nuevos casos o exacerbación de diabetes mellitus preexistente e hiperglucemia durante la vigilancia poscomercialización en pacientes infectados con VIH que recibían terapia con un inhibidor de la proteasa. Algunos pacientes requirieron iniciar el uso o bien, llevar acabo un ajuste en la dosis de insulina o agentes hipoglucémicos orales para el tratamiento de estos eventos. En algunos casos, se presentó cetoacidosis diabética. En estos pacientes se descontinúo la terapia con inhibidor de la proteasa, pero la hiperglucemia persistió en algunos casos. Debido a que estos eventos se han reportado voluntariamente durante la práctica clínica, no se pueden realizar estimados de la frecuencia. No se ha establecido la relación causal entre la terapia con un inhibidor de proteasa y estos eventos.

Incremento en los lípidos: El tratamiento con tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, y otros agentes antirretrovirales, ha resultado en un incremento de los triglicéridos totales y colesterol en el plasma. Las pruebas de triglicéridos y colesterol deben realizarse antes de iniciar la terapia con tipranavir y durante la misma. El aumento de lípidos relacionados con el tratamiento debe manejarse como se considere clínicamente apropiado.

Redistribución de grasas: Se ha asociado la terapia de combinación antirretroviral con la redistribución de grasas en el cuerpo (lipodistrofia) en pacientes infectados con VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias de estos eventos a largo plazo. El conocimiento del mecanismo es incompleto. Se ha elaborado la hipótesis de una relación entre la lipomatosis visceral y los inhibidores de la proteasa así como en la lipoatrofia y los inhibidores nucleósido de la transcriptasa inversa (INTR). Se ha asociado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores individuales como una mayor edad, y con factores relacionados con el fármaco como una mayor duración del tratamiento antirretroviral y alteraciones metabólicas asociadas. El examen clínico debe incluir la evaluación de los signos físicos de la redistribución de grasa. Debe considerarse la cuantificación de lípidos en suero y glucosa en sangre en ayunas. Las alteraciones de los lípidos deben manejarse como se considere clínicamente apropiado.

Síndrome de reconstitución inmune: Se ha reportado el síndrome de reconstitución inmune en pacientes tratados con terapia de combinación antirretroviral, incluyendo tipranavir. Durante la fase inicial del tratamiento de combinación antirretroviral, los pacientes cuyo sistema inmune responde puede desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas indolentes o residuales (como infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis carinii, tuberculosis, o reactivación de herpes simple y herpes zoster), los cuales pueden necesitar de una evaluación y tratamiento posterior.

Advertencias sobre el uso concomitante con otros fármacos: Tipranavir administrado con ritonavir puede cambiar la exposición de otros fármacos en plasma y otros fármacos pueden alterar la exposición de tipranavir y ritonavir en plasma. Para una descripción de los mecanismos y los mecanismos potenciales que contribuyen al perfil de interacción de APTIVUS*, véase Interacciones medicamentosas y de otro género.

Inhibidores de proteasa: El uso concomitante de tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, con los inhibidores de proteasa amprenavir, atazanavir, lopinavir o saquinavir (cada uno coadministrado con dosis bajas de ritonavir) resulta en disminuciones significativas en las concentraciones plasmáticas de estos inhibidores de proteasa. No se recomienda combinar amprenavir, atazanavir, lopinavir o saquinavir con APTIVUS*/ritonavir. Hasta el momento no se puede recomendar ningún ajuste en la dosis si es considerado absolutamente necesario, la coadministración. No se ha establecido el impacto clínico de estas observaciones, y hasta el momento no se puede recomendar ningún ajuste de la dosis. Los pacientes que reciben la combinación de tipranavir/amprenavir, o ambos coadministrados con dosis bajas de ritonavir, pueden tener un incremento en el riesgo de presentar elevaciones de las transaminasas hepáticas grado 3/4.

Actualmente, no se encuentra disponible ningún dato sobre las interacciones de APTIVUS*, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, con inhibidores de proteasa diferentes a aquellos anteriormente mencionados.

Inhibidores de HMG-CoA reductasa: Los inhibidores de HMG-CoA reductasa, simvastatina y lovastatina son altamente dependientes del CYP3A4 para su metabolismo, por lo cual, no se recomienda el uso concomitante de tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir con estos medicamentos debido a un incremento en el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis. También debe tenerse precaución y considerarse el uso de las mínimas dosis posibles de atorvastatina si tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, se utiliza junto con la atorvastatina, la cual es metabolizada en un menor grado por CYP3A4. Se puede considerar el uso de inhibidores de HMG-CoA reductasa, otros como atorvastatina.

Inhibidores de fosfodiesterasa (PDE5, por sus siglas en inglés): Debe tenerse particular precaución cuando se prescriban inhibidores de fosfodiesterasa (PDE5) (por ejemplo, sildenafil, vardenafil o tadalafil) en pacientes administrados con tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir. Se espera que la coadministración de tipranavir y dosis bajas de ritonavir con inhibidores de PDE5 incremente sustancialmente las concentraciones de los inhibidores de PDE5 y pueda resultar en un aumento en los eventos adversos asociados con el inhibidor de PDE5 incluyendo hipotensión, alteraciones de la visión y priapismo.

Anticonceptivos orales y estrógenos: Debido a que los niveles de etinil-estradiol se reducen, deben utilizarse medidas anticonceptivas alternas o adicionales cuando los anticonceptivos administrados por vía oral basados en estrógenos se administran concomitantemente con tipranavir coadministrado con dosis bajas de ritonavir. Los pacientes que usan estrógenos como terapia de hormonas de replazo deberán ser clínicamente monitoreados sus signos de deficiencia de estrógenos. Las mujeres que utilizan estrógenos pueden tener un incremento en el riesgo de presentar erupción cutánea leve.

Analgésicos narcóticos: La coadministración de tipranavir y dosis bajas de ritonavir con una dosis simple de metadona resulta en la reducción de 50% aproximadamente en las concentraciones de esta última (ABC y Cmáx). Por lo tanto, en estos casos, debe monitorearse a los pacientes para determinar si se presenta el síndrome de abstinencia opiácea. Por lo anterior, puede ser necesario incrementar la dosis de metadona. Se espera que tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, disminuya las concentraciones de meperidina e incremente las concentraciones del metabolito normeperidina. El aumento en la dosificación y el uso a largo plazo de meperidina con tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, no se recomiendan debido a un incremento en las concentraciones del metabolito anteriormente mencionado, el cual posee una actividad analgésica y también actúa estimulando la actividad del sistema nervioso central (SNC) (por ejemplo, convulsiones).

Disulfiram/metronidazol: Las cápsulas suaves de gelatina de tipranavir contienen alcohol, el cual puede generar reacciones relacionadas al disulfiram cuando se coadministra con disulfiram u otros fármacos que producen esta reacción (por ejemplo, metronidazol).

Rifampicina: No se recomienda el uso concomitante de tipranavir y rifampicina. Se espera que la coadministración de los inhibidores de proteasa, incluyendo tipranavir, con rifampicina, disminuya sustancialmente las concentraciones del inhibidor de proteasa y pueda resultar en niveles subóptimos de tipranavir, conduciendo a una pérdida de la respuesta virológica y una posible resistencia a este fármaco o a la clase de los inhibidores de la proteasa.

Hierba de San Juan (Hypericum perforatum): Se espera que la coadministración de los inhibidores de proteasa incluyendo tipranavir con la hierba de San Juan disminuyan sustancialmente las concentraciones del inhibidor de la proteasa y pueda resultar en niveles subóptimos de tipranavir conduciendo con ello a una pérdida de la respuesta virológica y una posible resistencia al tipranavir o a la clase de inhibidores de la proteasa por lo que no se recomienda el uso concomitante del tipravanir y la hierba de San Juan (Hypericum perforatum), o productos que la contengan.

Propionato de fluticasona: Un estudio de interacción del fármaco con sujetos sanos, ha mostrado que el ritonavir incrementa significativamente en plasma la exposición de propionato de fluticasona, resultando un decremento significativo de las concentraciones de cortisol sérico. El uso concomitante de APTIVUS*/ritonavir y propionato de fluticasona puede producir los mismos efectos. Pueden reportarse durante el uso posmarketing efectos sistémicos corticosteroideos incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal en pacientes que recibieron ritonavir
y propionato de fluticasona inhalado o administrado intranasalmente. Por lo tanto, no se recomienda la coadministración de propionato de fluticasona y APTIVUS*/ritonavir a ­menos que el beneficio de los pacientes importe más que los riesgos de efectos adversos del corticosteroide ­sistémico.

Trazadona: El uso concomitante de trazadona y APTIVUS* coadministrado con dosis bajas de ritonavir puede incrementar las concentraciones de trazadona en plasma. Se han observado efectos adversos como náusea, vértigo, hipotensión y síncope seguidos de la coadministración de trazadona y ritonavir. Si es usada trazadona con APTIVUS*/ritonavir, la combinación deberá ser usada con precaución y se puede considerar una dosis baja de trazadona.

Efectos sobre la habilidad para conducir y operar máquinas: No existen estudios específicos acerca de la habilidad para conducir vehículos y operar maquinaria.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas para el tratamiento de la infección por VIH-1.

APTIVUS* puede utilizarse durante el embarazo solamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

De acuerdo a las recomendaciones para las madres infectadas con VIH, no deberán alimentar del seno materno a sus hijos con el objetivo de evitar el riesgo de transmisión posnatal de VIH; las madres deben interrumpir la lactancia si están bajo tratamiento con APTIVUS*.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

Se han realizado estudios clínicos con el tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, en un total de 1,854 adultos VIH-positivos como terapia de combinación. De estos pacientes, 1,397 recibieron la dosis de 500?mg/200 mg dos veces al día, 761 adultos, incluyendo 385 pacientes de los estudios RESIST-1 y de los estudios pivote fase III del RESIST-2 que han sido tratados por lo menos durante 24 semanas.

En los estudios RESIST-1 y RESIST-2, en el brazo de tipranavir/ritonavir, los eventos adversos más frecuentes fueron; diarrea, náusea, fatiga, cefalea y vómito. Los eventos adversos que condujeron a la descontinuación del tratamiento se reportaron en 7.8% de los pacientes dosificados con tipranavir y en 4.9% de los pacientes en el brazo de comparación.

Las siguientes características de seguridad clínica (hepatotoxicidad, hiperlipidemia) se observaron en una frecuencia alta entre pacientes tratados con APTIVUS*/ritonavir cuando se compararon con el brazo comparador de pacientes en las pruebas RESIST.

Hepatotoxicidad: La frecuencia de anormalidades grado 3 ó 4 de ALAT y/o ASAT fue alta en pacientes con APTIVUS*/ritonavir comparada con pacientes brazo de referencia. Análisis multivarianza mostraron que la línea basal ALAT y/o ASAT encima de DAIDS grado 1 y una coinfección con hepatitis B o C fueron factores de riesgo para estas elevaciones. Muchos pacientes fueron capaces de continuar el tratamiento con APTIVUS*/ritonavir.

Hiperlipidemia: Elevaciones grados 3 ó 4 de triglicéridos y colesterol ocurrieron más frecuentemente en los brazos de APTIVUS*/ritonavir comparado con el brazo de referencia. La importancia clínica de estas observaciones no se ha establecido.

Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier intensidad (grados 1-4) reportadas en los brazos del tipranavir/ritonavir en los estudios clínicos fase III (n = 746) se listan a continuación por la clase de órgano/sistema y la frecuencia de acuerdo a las siguientes categorías:

> 1/10, > 1/100-<1/10.

Metabolismo y alteraciones de la nutrición:

> 1 /100-<1,110: hipertrigliceridemia, hiperlipidemia y anorexia.

Alteraciones del sistema nervioso:

> 1/100-<1/10: cefalea.

Alteraciones gastrointestinales:

> 1/10: diarrea y náusea.

> 1/100-<1/10: vómito, flatulencia, distensión abdomi­nal, dolor abdominal, evacuaciones sueltas y ­dispepsia.

Alteraciones de la piel y del tejido celular subcutáneo:

> 1 /100-<1110: erupción cutánea y prurito.

Alteraciones generales:

> 1/100-<1/10: fatiga.

Se clasifican a continuación por órgano/sistema y frecuencia de acuerdo a las siguientes categorías, las reacciones adversas clínicamente significativas de intensidad moderada o severa que se presentaron en menos de 1% (< 1/100) de los pacientes adultos en todos los estudios fases II y III administrados con la dosis de 500 mg/200 mg de tipranavir/ritonavir (n = 1,397).

> 1/1,000-< 1/100, < 1/1,000.

Alteraciones hemáticas y sistema linfático:

> 1/1,000-< 1/100: anemia, neutropenia y trombocitopenia.

Alteraciones en el sistema inmune:

> 1/1,000-< 1/100: hipersensibilidad.

Alteraciones en el metabolismo y la nutrición:

> 1/1,000-< 1/100: disminución del apetito, diabetes mellitus, hiperamilacemia, hipercolesterolemia.

Alteraciones psiquiátricas:

> 1/1,000-<1/100: insomnio, trastornos en el sueño.

Alteraciones del sistema nervioso:

> 1/1,000-< 1/100: mareo, neuropatía periférica y somnolencia.

< 1/1,000: hemorragia intracraneal.

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastinales:

> 1/1,000-< 11100: disnea.

Alteraciones gastrointestinales:

> 1/1,000-< 1/100: enfermedad de reflujo gastroesofágico, pacreatitis.

Alteraciones hepatobiliares:

> 1/1,000-< 1/100: hepatitis, hepatitis citolítica, hepatitis tóxica, esteatosis hepática.

< 1/1,000: insuficiencia hepática (incluyendo consecuencias fatales), no conocidas; hiperbilirrubinemia.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo:

> 1/1,000-< 1/100: exantema, lipoatrofia, lipodistrofia adquirida, lipohipertrofia.

Alteraciones del sistema musculosquelético y del tejido conjuntivo:

> 1/1,000-< 1/100: calambres musculares, mialgia.

Alteraciones renales y urinarias:

> 1/1,000-< 1/100: insuficiencia renal.

Alteraciones generales:

> 1/1,000-< 1/100: enfermedad semejante a la influenza, malasia, pirexia.

Pruebas clínicas:

> 1/1,000-< 1/100: aumento de las enzimas hepáticas, pruebas de funcionamiento hepático anormales y disminución de peso.

< 1/100: aumento de lipasa.

Fueron observados en las pruebas RESIST, la reactivación de herpes simple e infecciones por virus de varicela zoster.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Tipranavir es un sustrato, un inductor y un inhibidor del citocromo P-450 CYP3A. Sin embargo, cuando se coadministra con el ritonavir a la dosis recomendada, existe una inhibición neta del P-450 CYP3A. La coadministración del tipranavir con dosis bajas de ritonavir con agentes que se metabolizan principalmente por el CYP3A puede resultar en un cambio en las concentraciones plasmáticas de tipranavir u otros agentes, lo cual podría alterar sus efectos terapéuticos y los eventos adversos. Los agentes que están contraindicados específicamente debido a la magnitud esperada de la interacción y el potencial de los eventos adversos serios, véase Contraindicaciones.

Estudios en microsomas de hígado humano indican que tipranavir es un inhibidor del CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6. El efecto neto potencial sobre CYP- 2D6 de tipranavir/ritonavir es inhibir, porque el ritonavir es un inhibidor del CYP2D6. Los efectos netos in vivo de tipranavir administrado con ritonavir sobre CYP1A2, CYP2C9 y CYP2C19 no es conocido. No hay datos disponibles que indiquen si inhibe o induce glucuronosiltransferasas y si tipranavir induce CYP1A2, CYP2C9 Y CYP2C19. Tipranavir es un sustrato P-gp un débil inhibidor P-gp, y también parece ser un potente inductor P-gp. Los datos sugieren que el efecto neto de tipranavir coadministrado con dosis bajas de ritonavir es inductor P-gp en estado estable, aunque ritona­-
vir es un inhibidor P-gp. Es difícil de predecir el efecto neto de APTIVUS* coadministrado con dosis bajas de ritonavir sobre la biodisponibilidad oral y concentraciones en plasma de agentes que son sustratos dobles de CYP3A y P-gp. El efecto neto puede variar dependiendo de la afinidad relativa de la coadministración de fármacos para CYP3A y P-gp, y la dimensión del intestino del primer paso del metabolismo/efflux.

Tipranavir es metabolizado por el CYP3A y es un sustrato P-gp. La coadministración de tipranavir y los agentes inductores del CYP3A y/o P-gp puede disminuir las concentraciones de tipranavir y por ende, reducir su efecto terapéutico.

La coadministración de APTIVUS* y productos medicinales que inhiben P-gp pueden incrementar las concentraciones de tipranavir en plasma.

Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa:

Zidovudina (ZDV): Tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, disminuye el ABC de zidovudina aproximadamente 35%. Esto no impacta los niveles de ZDV glucuronizado.

La relevancia clínica en la reducción en los niveles de plasma de zidovudina no ha sido establecido y un ajuste de dosis de zidovudina no puede ser recomendado en este momento.

Didanosina: Tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, provoca una reducción en el ABC de la didanosina. La importancia clínica de la reducción de didanosina en los niveles de plasma aún no se ha establecido. La dosificación de la didanosina con recubrimiento entérico y tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, debe administrarse por separado al menos con 2 horas de diferencia para evitar incompatibilidad de fórmulas.

Lamivudina y estavudina: Tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, no provoca un cambio significativo en el ABC de lamivudina o estavudina, por lo que no se recomienda un ajuste de la dosis de lamivudina o estavudina.

Abacavir: Tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, disminuye aproximadamente en 40% el ABC de abacavir. La importancia clínica en la reducción en los niveles de abacavir no se ha establecido y no se recomienda un ajuste de dosis de abacavir en este momento.

Inhibidores nucleótidos de la trascriptasa ­inversa:

Tenofovir: Tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, no provocó un cambio significativo en las concentraciones en plasma de tenofovir, no se recomienda un ajuste de la dosis de tenofovir.

Inhibidores no nucleótidos de la trascriptasa inversa:

Nevirapina: Tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, disminuye el ABC y la concentración mínima (Cmín) de nevirapina aproximadamente en 10%. La nevirapina disminuye el ABC de tipranavir en 15% y disminuye la Cmín a menos de 5%, se considera que no son necesarios ajustes de la dosis sin embargo, se debe tenerse precaución cuando se combina la nevirapina con el tipranavir coadministrado con dosis bajas de ritonavir.

Efavirenz: Tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, no tiene un impacto significativo sobre el ABC y la Cmín de efavirenz. Cuando se coadministró
el efavirenz con una dosis de 750 mg/200 mg de tipranavir/ritonavir se redujo la Cmín de tipranavir en 36%; con una dosis de 500 mg/100 mg la reducción fue de 77%, por lo anterior no se recomienda combinar el efavirenz con el tipranavir coadministrado con dosis de ritonavir menores a 200 mg.

Inhibidores de la proteasa:

Amprenavir, atazanavir, lopinavir, saquinavir: En un estudio clínico de terapia combinada con un inhibidor de la proteasa de doble esfuerzo en tratamiento múltiple realizado en adultos VIH positivos, APTIVUS* coadministrado con dosis bajas de ritonavir, provocó una reducción de 55, 70 y 78% en la Cmín de amprenavir, lopinavir y saquinavir, respectivamente. Fue observada similarmente una reducción de 81%. En la Cmín de atazanavir en un estudio realizado a voluntarios sanos. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de APTIVUS* coadministrado con dosis bajas de ritonavir, con amprenavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir o saquinavir/ritonavir, la importancia clínica de la reducción en sus niveles aún no se ha establecido. Si se considera absolutamente necesario la administración concomitante puede recomendarse no ajustar la dosis.

Actualmente, no se encuentra disponible ningún dato sobre las interacciones de tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, dosificado concomitantemente con inhibidores de proteasa diferentes a aquellos anteriormente mencionados.

Antifúngicos:

Fluconazol: Tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, no afecta sustancialmente la farmacocinética en estado estable del fluconazol. El fluconazol incrementa el ABC y la Cmín de tipranavir en 56% y en 104%, respectivamente, cuando se comparó con los antecedentes. No se recomiendan un ajuste en la dosis. Tampoco se recomiendan la administración de dosis de fluconazol > 200 mg/día.

Intraconazol y ketoconazol: Con base en las concen­traciones teóricas del tipranavir coadministrado con dosis bajas de ritonavir, se espera que aumenten las concentraciones de intraconazol y ketoconazol. El intraconazol y ketoconazol debe utilizarse con precaución (no se recomiendan la administración de dosis de ketoconazol > 200 mg/día).

Voriconazol: Debido a que son involucrados múltiples sistemas de enzimas en el metabolismo de voriconazol, es difícil predecir la interacción.

Inhibidores de HMG-CoA reductasa:

Atorvastatina: Tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, incrementa las concentraciones plasmáticas de atorvastatina aproximadamente entre 8-10 veces y reduce las ABCs de los metabolitos hidroxilo en aproximadamente 85%.

La atorvastatina no modifica significativamente el ABC,?la Cmáx o la Cmín de tipranavir. Se recomienda iniciar el tratamiento con la dosis mínima posible de atorvastatina junto con un monitoreo cuidadoso o considerar otros inhibidores de HMG-CoA reductasa como pravastatina, fluvastatina o rosuvastatina.

Inductores de la isoenzima CYP:

Rifabutina: La concentración de rifabutina en el plasma se incrementa hasta tres veces por la coadministración de tipranavir y ritonavir en dosis bajas y hasta 20 veces la del metabolito activo 25-O-­desacetil-rifabutina. La rifabutina incrementa en 16% la Cmín de tipranavir.

Se recomienda una reducción en la dosis de rifabutina al menos de 75% de los 300 mg/día, usualmente utilizados (es decir, 150 mg en días alternos o tres veces a la semana).

Los pacientes que reciben rifabutina con APTIVUS*/ritonavir deberán ser monitoreados de cerca por un surgimiento de evento adverso con la terapia de rifabutina. Puede ser necesaria una reducción adicional de la dosis anteriormente mencionada.

Inhibidores de la isoenzima CYP:

Claritromicina: Tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, incrementa el ABC y la Cmín de la claritromicina en 19 y 68%, respectivamente, y disminuye el ABC del metabolito activo 14-hidroxi alrededor de 95%. Estos cambios no se consideran clínicamente importantes. La claritromicina aumenta la Cmín de tipranavir en más de 100%.

Este incremento importante en la Cmín puede ser clínicamente relevante. Los pacientes que utilizan la claritromicina en dosis mayores a 500 mg dos veces al día deben ser cuidadosamente monitorizados para vigilar si se presenta cualquier signo de toxicidad.

En el caso de los pacientes con insuficiencia renal deben considerarse los siguientes ajustes en la dosis:

•  Para los pacientes con una depuración de creatinina (CLCR, por sus siglas en inglés) de 30 a 60 ml/min la dosis de claritromicina debe reducirse en 50%.

•  Para los pacientes con una depuración de creatinina (CLCR, por sus siglas en inglés) < 30 ml/min la dosis de claritromicina debe reducirse en 75%.

No son necesarios los ajuste de dosis para los pacientes con función renal normal.

Anticonceptivos orales/estrógenos: Tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, disminuye el ABC y la Cmáx del etinil-estradiol en 50%, pero no altera significativamente el comportamiento de farmacocinética de la noretindrona. Deben utilizarse medidas anticonceptivas alternas o adicionales cuando los anticonceptivos orales basados en estrógenos se coadministran con tipranavir y dosis bajas de ritonavir. Los pacientes que usan estrógenos como terapia hormonal de reemplazo deberán ser clínicamente monitoreados por señales de deficiencia de estrógenos.

Debe hacerse notar que otros compuestos que son sustratos de CYP3A pueden incrementar las concentraciones en plasma cuando se coadministran con tipranavir y dosis bajas de ritonavir.

Otros agentes:

Inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus): Las concentraciones de ciclosporina, tacrolimus o sirolimus no se pueden prever cuando se coadministra con APTIVUS* coadministrado con dosis bajas de ritonavir, debido a un efecto contradictorio de APTIVUS*, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, sobre el CYP3A y P-gp. Se recomienda el monitoreo constante de estos productos medicinales hasta que se hayan establecido los niveles sanguíneos.

Warfarina y otros anticoagulantes orales: El efecto de la coadministración de APTIVUS* con dosis bajas de ritonavir sobre la S-warfarina no se pueden prever debido a un efecto contradictorio de APTIVUS*, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, sobre el CYP3A y P-gp. Se recomienda un monitoreo cercano clínico y biológico (medición INR) cuando se combinan estos productos medicinales.

Teofilina: Se espera que tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir disminuya las concentraciones de teofilina. Puede requerirse un incremento en la dosis de teofilina y debe considerarse el monitoreo terapéutico.

Desipramina: Se recomienda la reducción de la dosis y el monitoreo de la concentración de desipramina, debido a que se espera que tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, incremente las concentraciones de desipramina.

Loperamida: Un estudio de interacción farmacodinámica realizado en voluntarios sanos demostró que la administración de loperamida y tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, no provoca cambios clínicamente relevantes en la respuesta respiratoria al dióxido de carbono. El análisis farmacocinética mostró que el ABC y la Cmáx de loperamida se redujeron en 51 y 61%, respectivamente, y en tanto que la Cmín de tipranavir en 26%. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

Las frecuencias de las alteraciones en los resultados de las pruebas de laboratorio clíni-
co (grados 3 ó 4) reportadas por lo menos en 2% de los pacientes en los brazos del tipranavir/ritonavir en los estudios clínicos fase III (RESIST-1 y RESIST-2) fueron: ASAT incrementada (4.0%), ALAT incrementada (5.9%), amilasa incrementada (4.5%), colesterol incrementado (3.3%), triglicéridos aumentados (20.8%) y disminución en los conteos de células blanco (3.6%).

En pruebas clínicas extendidas más de 48 semanas, las elevaciones de ALAT y/o ASAT grados 3/4 continuaron incrementándose hasta 9.8% con tipranavir/ritonavir comparado con 3.0% del comparador PI/ritonavir.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

Se han realizado estudios de toxicología en animales con tipranavir solo y coadministrado con ritonavir (3.75:1 relación peso/peso) en varias especies.

Los estudios con la coadministración de tipranavir y ritonavir no revelaron efectos toxicológicos adicionales cuando se compararon con aquéllos observados en los estudios toxicológicos de tipranavir solo.

Los efectos predominantes de la administración repetida de tipranavir en todas las especies analizadas toxicológicamente fueron sobre el tracto gastrointestinal (emesis, evacuaciones sueltas, diarrea) y el hígado (hipertrofia). Cuando terminó el tratamiento los efectos fueron reversibles. Cambios adicionales incluyeron hemorragia en ratas a altas dosis (específicamente roedores). Se observó hemorragia en ratas asociada con tiempo de protrombina (TP) prolongado y activación parcial del tiempo de tromboplastina (APTT).

La mayoría de los efectos en estudios de toxicidad en dosis repetidas aparecieron en los niveles de exposición sistémica que son equivalentes o por debajo de los niveles de exposición en humanos se recomienda una dosis clínica. No se observaron eventos adversos en el apareamiento o en la fertilidad en un estudio realizado en ratas con tipranavir a niveles de exposición sistémica (ABC) equivalentes a la exposición en humanos con la dosis clínica en humano adulto. El tipranavir no produjo efectos teratogénicos a las dosis maternas que producen niveles de exposición sistémica del fármaco aproximadamente equivalentes o debajo de la dosis clínica utilizada en humano adulto (tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg administrados dos veces al día).

Al exponer a la dosis clínica de tipranavir a ratas aproximadamente 0.8 veces la exposición en humanos, se observó toxicidad fetal (decremento en osificación sternebrae y peso en el cuerpo). En los estudios de desarrollo prenatal y posnatal con tipranavir en ratas, no se observaron efectos adversos en la exposición de 0.2 veces la exposición en humanos, pero se observó la ­inhibición en el crecimiento de las crías a la dosis maternalmente tóxicas cercanas a 0.8 veces la exposición humana.

El bioensayo de la carcinogenicidad en un largo plazo en ratas se ha completado y el bioensayo en ratones se encuentran actualmente en proceso.

El bioensayo en ratas no mostró evidencia directa de un efecto carcinogénico. Tipranavir no mostró evidencia de toxicidad genética en una batería de cinco pruebas in vitro y en pruebas in vivo que evaluaron la mutagenicidad y la clastogenicidad.

En estudios preclínicos, el tratamiento con tipranavir indujo cambios en los parámetros de coagulación (incremento en el tiempo de protrombina y tiempo parcial de tromboplastina) en roedores. A grandes dosis y en casos extremos, estos cambios produjeron sangrado en múltiples órganos y la muerte. El mecanismo de producción de estos efectos es desconocido. Este efecto no ha sido observado en estudios preclínicos llevados a cabo con perros.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Adultos: La dosis recomendada de APTIVUS* es de 500 mg (dos cápsulas de 250 mg), coadministrado con 200 mg de ritonavir (ritonavir en baja dosis), dos veces al día. APTIVUS* debe administrarse con dosis bajas de ritonavir para asegurar su efecto terapéutico. Debe instruirse adecuadamente a los pacientes sobre la forma correcta de dosificación.

Consulte también la información para prescribir de ritonavir con el objetivo de revisar las Contraindicaciones, Precauciones generales, Reacciones secundarias y adversas e Interacciones potenciales del ­medicamento.

APTIVUS* Cápsulas, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, debe administrarse junto con los alimentos.

Terapia concomitante: APTIVUS* coadministrado con dosis bajas de ritonavir, deberá administrarse por lo menos con dos agentes antirretrovirales adicionales. Debe consultarse la información para prescribir de los agentes antirretrovirales utilizados.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

No existe un antídoto conocido para la sobredosis con tipranavir. El tratamiento de una sobredosis deberá consistir en medidas generales de soporte.


PRESENTACIÓN
Caja con frasco con 120 cápsulas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consérvese en refrigeración de 2 a 8°C.

Consérvese el frasco bien tapado.


LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Literatura exclusiva para médicos.
Su venta requiere receta médica. No se deje
al alcance de los niños. No se use en
el embarazo ni en la lactancia.

Hecho en Estados Unidos de América por:

Cardinal Health PTS, LLC

Acondicionado en Estados Unidos de América por:

Roxane Laboratories Inc.

 

Distribuido por:

BOEHRINGER INGELHEIM PROMECO,
S. A. de C. V.

Reg. Núm. 232M2005, SSA IV

EEAR-07330022770002/RM2007


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