Cada tableta contiene:

Betadex-piroxicam equivalente a          20 mg

de piroxicam

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Antiinflamatorio no esteroideo. BREXICAM^® está indicado en una serie de condiciones patológicas que cursen con procesos dolorosos e inflamatorios.

Condiciones reumáticas e inflamatorias, particularmente en la fase aguda del dolor: artritis y enfermedades relacionadas (artritis reumatoide, osteoartritis, artrosis); enfermedades agudas musculosqueléticas (tendinitis, bursitis, dolor postraumático, lumbalgia); gota aguda, dolor postoperatorio; tratamiento sintomático para la dismenorrea primaria.

Farmacocinética: El piroxicam es un potente agente antiinflamatorio con una larga vida media en plasma, pero también una velocidad de absorción más lenta. La ß-ciclodextrina es un oligosacárido cíclico, no reductor, soluble en agua, constituido de 7 unidades de glucopiranosa y producido a partir del almidón por conversión enzimática. Debido a su particular estructura química, la ß-ciclodextrina puede formar complejos de inclusión con diferentes drogas; por lo tanto, aumentan algunas de sus propiedades como la velocidad de disolución, la absorción y la tolerabilidad gastrointestinal.

Después de la ingestión, el complejo de ß-ciclodextrina-piroxicam se disocia rápidamente hasta que se establece un equilibrio dinámico entre el piroxicam libre y el piroxicam compuesto, el cual es metabolizado hasta piroxicam libre. La naturaleza lipofílica de la absorción del piroxicam y la alta unión a proteínas del plasma de la droga (99% in vitro) contribuyen a que la ß-ciclodextrina sirva como un agente transportador que lleva al piroxicam a través de un medio acuoso hasta los sitios de absorción lipofílica en el tracto gastrointestinal. Por lo tanto, el complejo se disocia presistémicamente y sólo el piroxicam libre es absorbido.

Los estudios in vivo muestran que el complejo entre el piroxicam y la ß-ciclodextrina alteran el perfil de absorción del piroxicam. La absorción de piroxicam del complejo ß-ciclodextrina-piroxicam es más rápida que la del piroxicam solo, por lo que el tiempo para alcanzar la máxima concentración plasmática es mucho más pequeño (Tmáx); clínicamente esto se refleja en un esta-blecimiento más rápido de la analgesia aguda después de una sola dosis o dosis repetidas.

Los estudios en voluntarios humanos sanos demostraron que una sola administración oral, a dosis equivalentes de 20 mg de piroxicam, el piroxicam del complejo fue absorbido al menos dos veces más rápido que la droga sola. La concentración máxima en plasma de piroxicam fue alcanzada dentro de los primeros 30-60 minutos con el complejo ß-ciclodextrina-piroxicam y fue mayor que aquél obtenido después de dos horas con el piroxicam solo. Las concentraciones plasmáticas de piroxicam requerido para el efecto analgésico son aproximadamente de 2 µg/ml, mientras que la actividad antiinflamatoria óptima ocurre a concentraciones plasmáticas de por lo menos 5 µg/ml.

El piroxicam es metabolizado en el hígado por hidroxilación y conjugación con el ácido glucurónico y es excretado principalmente en la orina, y en pequeñas cantidades por las heces. La eliminación cinética del piroxicam no está influenciada por su conjugación con la ß-ciclodextrina de manera que la K_el y la vida media del ß-ciclodextrina-piroxicam (promedio de 50 horas) son equivalentes a aquéllas para el piroxicam solo. La excreción urinaria del principal metabolito de la droga (5’OH P) aproximadamente a las 120 horas es aproximadamente de 10% de la dosis administrada tanto para el ß-ciclodextrina-piroxicam como para el piroxicam.

El piroxicam y sus metabolitos son principalmente excretados en la orina y las heces; la excreción urinaria de la droga es aproximadamente dos veces la excreción fecal. El piroxicam es excretado principalmente como sus metabolitos y menos de 5% de la dosis administrada es excretada sin cambios en la orina y las heces. La absorción de la ß-ciclodextrina del complejo no ha sido detectada al nivel del método de sensibilidad (1 mcg/ml) en sangre u orina después de la administración oral. El metabolismo de la ß-ciclodextrina ocurre en el colon y se lleva a cabo por la microflora hasta maltodextrinas acíclicas, maltosa y glucosa.

Farmacodinamia: BREXICAM^® tiene actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética. Aunque el mecanismo exacto no ha sido claramente establecido, parece estar principalmente asociado con la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. BREXICAM^® es un complejo de inclusión del piroxicam y la ß-ciclodextrina (ß-ciclodextrina-piroxicam). Es un complejo hidrofílico, rápidamente humedecido, muestra un alto perfil de disolución, mientras que el piroxicam sólo tiene características de disolución lenta.

La disolución más rápida resulta en una rápida absorción del ingrediente activo con respecto al piroxicam solo y muestra un establecimiento más rápido de la acción antipirética y antiinflamatoria. La complementación del piroxicam con la ß-ciclodextrina sólo altera el perfil de absorción del piroxicam, pero no afecta su distribución, metabolismo o excreción. Por lo tanto, la vida media del piroxicam no es modificada, permitiendo la administración de BREXICAM^® una vez al día.

El complejo ß-ciclodextrina-piroxicam es generalmente mejor tolerado que el piroxicam solo, particularmente a nivel gastrointestinal. Las ciclodextrinas son capaces de reducir el potencial de daño gastrointestinal de varias drogas antiinflamatorias acídicas.

El daño gástrico puede llevarse a cabo por la lenta disolución de las drogas, con concentraciones locales lo suficientemente altas para causar daño a la mucosa. Por medio de la complementación con la ß-ciclodextrina, el tiempo de tránsito gastrointestinal del piroxicam es significativamente reducido, por lo que la droga está en contacto con la mucosa gastrointestinal por un tiempo mucho más corto.

La actividad analgésica del ß-ciclodextrina-piroxicam fue valorada por el método modificado de Sigmund en el ratón; el complejo muestra su máximo efecto (99% de la inhibición máxima) 5 minutos después de la administración oral, mientras que el valor correspondiente para el piroxicam fue de 78%. La actividad de ambas drogas permanece constante por dos horas después de la administración.

Se lograron resultados similares cuando se utilizó el método de Winter para valorar la actividad antiinflamatoria. Una hora después de la administración, el edema inducido fue inhibido por el ß-ciclodextrina-piroxicam en una extensión mucho más alta que por el piroxicam; el porcentaje de la inhibición fue de 58% y de 39% para ß-ciclodextrina-piroxicam y piroxicam, respectivamente.

El aumento de la tolerabilidad gastrointestinal del ß-ciclodextrina-piroxicam fue confirmado en el hombre por medio de tres estudios controlados doble ciego, en los cuales la pérdida de sangre fecal fue valorada utilizando una técnica para células rojas marcadas con ⁵¹Cr.

En todos estos estudios la duración del tratamiento fue de por lo menos 28 días. Dos estudios mostraron una diferencia significativa con respecto a la pérdida de sangre fecal hacia el final de las cuatro semanas del periodo de estudio, favoreciendo el ß-ciclodextrina-piroxicam en comparación con el solo; el tercero mostró una tendencia comparable, pero no significativa.

En un cuarto estudio se realizó una comparación endoscópica entre el ß-ciclodextrina-piroxicam, el piroxicam solo, la indometacina y un placebo por un periodo de 14 días; adicionalmente, la valoración de las diferencias potenciales de la mucosa gástrica (GDP) se llevó a cabo.

El ß-ciclodextrina-piroxicam produce menos efecto sobre este parámetro que el piroxicam o la indometacina y hubo una correlación positiva entre el GD Pmáx y las anotaciones endoscópicas.

El uso de BREXICAM^® deberá ser evitado en pacientes que tengan úlcera péptica activa o una historia de úlcera recurrente.

No deberá ser utilizado en pacientes que tengan hipersensibilidad previa conocida al piroxicam. Existe una sensibilidad cruzada potencial con el ácido acetilsalicílico (aspirina) y otras drogas antiinflamatorias no esteroides (AINEs), y por lo tanto BREXICAM^® no deberá ser administrado en pacientes en los cuales el ácido acetilsalicílico u otras drogas antiinflamatorias no esteroides hayan inducido asma, rinitis, angioedema o urticaria.

No se han reportado en la literatura efectos teratogénicos para el piroxicam cuando se ha probado en animales. Aun así, su seguridad para la mujer durante el embarazo o la lactancia no ha sido establecida.

El piroxicam inhibe la síntesis y liberación de prostaglandinas a través de una inhibición reversible de la ciclo-oxigenasa, y el efecto está asociado con un incremento en la incidencia, en los animales experimentales, de distocia y parto retardado, cuando la administración del medicamento se continuó hasta la última fase del embarazo. Es sabido también que los AINEs inducen cierre prematuro de los ductos arteriosos en los infantes.

Los datos que existen sugieren que la concentración de piroxicam en la leche materna es aproximadamente del 1% al 3% relacionado con el que se encuentra en el plasma materno.

No ocurre acumulación de piroxicam en la leche durante el tratamiento hasta 52 días. No se recomienda utilizar BREXICAM^® en madres que estén lactando, dado que su seguridad clínica en neonatos no ha sido establecida.

BREXICAM^® parece ser mejor tolerado que el piroxicam solo; aun así, los síntomas gastrointestinales asociados con la administración de piroxicam son los efectos secundarios más comunes, pero es improbable que interfieran con la continuación de la terapia.

Éstos incluyen: estomatitis, anorexia, malestar epigástrico o abdominal o dolor, náusea, constipación, flatulencia, diarrea e indigestión. La ulceración péptica, la perforación y el sangrado gastrointestinal, la ulceración del colón y del íleo, en casos raros fatal, han sido reportados con el uso de piroxicam.

La administración a largo plazo de piroxicam en una dosis de 30 mg al día o más conduce a un incremento en el riesgo de desarrollar efectos secundarios gastrointestinales. Los eventos gastrointestinales adversos (por ejemplo, sangrado, ulceración, perforación) pueden ocurrir en cualquier momento en pacientes que reciben terapia crónica con AINEs, y estos eventos pueden no ser precedidos por signos o síntomas de advertencia.

Existe evidencia que sugiere que BREXICAM^® puede inducir menos sangrado gastrointestinal que el piroxicam solo.

Existen algunos pocos reportes acerca de que el piroxicam causa reacciones de hipersensibilidad cutánea, como comezón o prurito, onícolisis o alopecia. Las reacciones de fotosensibilidad ocurren poco frecuentemente. Al igual que con otros AINEs, puede ocurrir raramente la necrólisis epidérmica (enfermedad de Lyell), el síndrome de Stevens-Johnson, o reacciones vesiculobulosas. Otras reacciones de hipersensibilidad como anafilaxis, broncospasmo, urticaria, angioedema, vasculitis y enfermedad del suero han sido reportadas raramente.

También han sido reportadas palpitaciones, disnea, anormalidades metabólicas como la hipoglucemia, incremento o disminución en el peso y algunos casos de anticuerpos antinucleares positivos (ANA), o daño al corazón. Inflamación de los ojos, visión borrosa e irritación del ojo también han sido reportados.

Las disminuciones en la hemoglobina y el hematocrito en la ausencia de sangrado gastrointestinal obvio han ocurrido, y se ha reportado anemia, trombocitopenia, púrpura no trombocitopénica (Henoch Schönlein), leucopenia y eosinofilia. Existen pocos reportes de anemia aplásica, anemia hemolítica y epistaxis.

Han sido observados cambios en los parámetros de la función hepática con el uso de piroxicam y con otros AINEs. Algunos pacientes pueden mostrar un incremento en la concentración de transaminasas en suero durante el tratamiento con piroxicam. También han ocurrido casos de reacciones hepáticas severas como ictericia, y casos de hepatitis fatal. Aun cuando se cree que esos eventos son raros, cuando las pruebas anormales de función hepática persisten o empeoran, o se desarrollan signos consistentes de enfermedad hepática, o existen manifestaciones sistémicas como urticaria o eosinofilia, el tratamiento deberá ser descontinuado.

Al igual que con otros AINEs, se ha reportado edema en algunos pacientes; debe recordarse la posibilidad de precipitar la falla cardiaca congestiva en los pacientes ancianos o aquellos que tengan una función cardiaca dañada. Los efectos en el sistema nervioso central como vértigo, dolor de cabeza, somnolencia, insomnio, depresión, nerviosismo, alucinaciones, alteraciones en la conducta, anormalidades en el sueño, confusión mental, parestesias y desequilibrio han sido reportados raramente. Raramente, los AINEs pueden causar nefritis intersticial, glomerulonefritis, necrosis papilar, y síndrome nefrítico.

Los AINEs inhiben la síntesis de prostaglandina renal, la cual juega un papel de soporte en el mantenimiento de la perfusión renal en pacientes con volumen sanguíneo reducido y flujo sanguíneo renal disminuido. En estos pacientes, la administración de AINEs puede precipitar la descompensación renal declarada, la cual es seguida de una recuperación de la situación preexistente después de la descontinuación de la droga.

La incidencia de efectos colaterales no se incrementa en pacientes ancianos. De cualquier manera, los pacientes ancianos, frágiles o débiles requieren una supervisión cuidadosa, dado que ellos pueden tolerar menos los efectos secundarios; los ancianos requieren precaución, dado que pueden ser más susceptibles a tener función cardiaca, renal o hepática disminuida.

Debido a la alta unión a proteínas del piroxicam, puede esperarse el desplazamiento de otras drogas unidas a proteínas. Los pacientes deberán ser monitoreados cuidadosamente para cambiar la dosificación cuando se administre BREXICAM^® en aquellos pacientes que se encuentren recibiendo otras drogas con una alta unión a proteínas como anticoagulantes orales, salicilatos y sulfonilureas. Se ha reportado que los AINEs, incluyendo el piroxicam, aumentan la concentración de litio en plasma en la fase estacionaria y es necesario el monitoreo cuando se inicia, se ajusta o se detiene el tratamiento con BREXICAM^®.

Así como con otros AINEs, el uso de BREXICAM^® junto con el ácido acetilsalicílico o el uso concomitante con otras drogas antiinflamatorias no esteroides no es recomendable, dado que los datos que existen son inadecuados para demostrar que esas combinaciones producen una mayor mejoría que aquélla que se logra con el piroxicam solo; más aún, se incrementa el potencial para que se presenten reacciones adversas. Los estudios en humanos han demostrado que el uso concomitante de piroxicam y ácido acetilsalicílico reduce las concentraciones de piroxicam en plasma a aproximadamente 80% de los valores usuales.

La administración concomitante de BREXICAM^® y antiácidos no tiene efecto en las concentraciones plasmáticas de piroxicam; el uso concurrente de piroxicam con digoxina o digitoxina no afecta las concentraciones en plasma de ninguna de las drogas o del piroxicam.

Existe evidencia de que puede ocurrir un ligero pero significativo incremento en la absorción de piroxicam después de la administración de cimetidina, aunque no existen cambios significativos en las constantes de la velocidad de eliminación o la vida media. Es improbable que este pequeño incremento en la absorción sea de importancia clínica.

Al igual que sucede con otros antiinflamatorios no esteroides, la administración concomitante de piroxicam y otras drogas anticoagulantes del tipo de la cumarina, pueden dar como resultado un incremento en los efectos anticoagulantes. Por lo tanto, tales pacientes deberán ser monitoreados cuidadosamente.

La administración de drogas antiinflamatorias no esteroides puede causar retención de sodio, potasio y líquidos, y puede interferir con la acción natriurética de las drogas diuréticas; estos factores deberán ser tomados en cuenta cuando se traten pacientes que tengan una función cardiaca dañada o hipertensión, para evitar un posible empeoramiento de estas condiciones.

BREXICAM^® deberá ser utilizado bajo control médico estricto en pacientes que tengan una historia médica de problemas del tracto gastrointestinal superior.

El piroxicam, al igual que otras drogas antiinflamatorias no esteroides, disminuye la agregación de plaquetas y prolonga el tiempo de sangrado; esto deberá ser tomado en cuenta cuando sea relevante.

Existen reportes de una elevación reversible en la urea en sangre y la creatinina. Los pacientes que tengan un alto riesgo de descompensación renal, como aquellos con falla cardiaca congestiva, cirrosis hepática, síndrome nefrótico o enfermedad renal declarada, deberán ser monitoreados cuidadosamente.

La función hepática deberá ser monitoreada periódicamente durante la terapia a largo plazo con piroxicam.

Se encontró que la dosis DL50 en ratones fue de 167 mg/kg p.o. Se encontraron signos de toxicidad renal y gástrica en ratas y monos bajo tratamiento crónico (26 semanas) a dosis de 3 a 10 veces mayores que las bien toleradas.

El potencial mutagénico del ß-ciclodextrina-piroxicam ha sido estudiado en una serie de pruebas in vivo e in vitro (células bacterianas y eucarióticas). No se observaron evidencias de efectos mutagénicos o blastogénicos.

Oral.

Una tableta completa (20 mg de piroxicam) por día en una sola dosis. En pacientes ancianos puede ser necesario reducir la dosificación (la mitad de la tableta) y limitar la duración del tratamiento.

En caso de gota aguda, la terapia deberá ser iniciada con una sola dosis de 40 mg, seguida de 40 mg diariamente en una sola dosis o dosis divididas de cuatro a seis días. El piroxicam no está indicado en el tratamiento a largo plazo para el manejo de la gota.

En caso de sobredosis con BREXICAM^®, el manejo de soporte y sintomático es necesario; el uso del carbón activado oral puede reducir la absorción del piroxicam.

Tabletas: Caja con 10 y 20 tabletas de 20 mg en envase de burbuja.

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo y la lactancia ni en niños menores de 12 años.

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