Diccionario de Especialidades Farmacéuticas.

Definición de Medicinas, Substancias Activas, Presentación e Indicaciones


TELZER


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GLAXOSMITHKLINE MÉXICO, S.A. DE C.V.
 
Calz. México-Xochimilco Núm. 4900, Col. San Lorenzo Huipulco, Deleg. Tlalpan, 14370, México, D.F.
Tel.: 5483-5200 - Interior de la República: 01-800-705-1800

 
Subsidiaria de: Glaxo Holdings, Ltd. Londres, Inglaterra.
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TELZER 

Tabletas recubiertas

FOSAMPRENAVIR

DESCRIPCION:
TELZER. Tratamiento de pacientes infectados por el VIH. Tabletas recubiertas. GLAXOSMITHKLINE


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada TABLETA contiene:

Fosamprenavir cálcico
equivalente a        700 mg
de fosamprenavir

Excipiente, c.b.p. 1 tableta recubierta.



INDICACIONES TERAPÉUTICAS

TELZER® está indicado en combinación con otros agentes antiretrovirales (ARVs) para el tratamiento de pacientes infectados por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Farmacocinética: Después de la administración oral, el fosamprenavir se hidroliza rápida y casi completamente para convertirse en amprenavir y fosfato inorgánicxo, antes de entrar en la circulación sistémica. Aparentemente, la conversión de fosamprenavir a amprenavir ocurre principalmente en el epitelio intestinal. El ritonavir inhibe el metabolismo del amprenavir, a través de la inhibición de la CYP3A4, produciendo elevadas concentraciones plasmáticas de amprenavir.

Después de coadministrar TELZER® y ritonavir, se evaluaron las propiedades farmacocinéticas del amprenavir en sujetos adultos sanos y en pacientes infectados por el VIH, y no se observaron diferencias sustanciales entre estos dos grupos.

Absorción: Después de la administración oral de dosis múltiples de 1,400mg de TELZER®, administrados dos veces al día, el amprenavir fue absorbido rápidamente con una media geométrica (IC del 95%) de concentración plasmática máxima (Cmáx) de amprenavir en estado estacionario de 4.82 (4.06-5.72) microgramos/ml, presentándose aproximadamente 1.3 (0.8-4.0) horas después de la dosificación (Tmáx). La media geométrica de concentración plasmática mínima (Cmín) de amprenavir en estado estacionario fue de 0.35 (0.27-0.46) microgramos/ml y el ABC sobre el intervalo de dosificación fue de 16.6 (13.8-19.6) h*microgramos/ml.

Las formulaciones TELZER® en tabletas y en suspensión oral, administradas en ayunas, proporcionaron valores equivalentes de ABC¥ plasmático de amprenavir y asimismo, la formulación TELZER® en suspensión oral proporcionó una Cmáx plasmática de amprenavir 14% superior a la proporcionada por la formulación oral en tabletas.

No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta del fosamprenavir en el humano.

La administración de TELZER® Tabletas orales (1,400 mg) con alimentos con alto contenido de grasas no altera la farmacocinética plasmática del amprenavir, en comparación con la administración de esta formulación en estado de ayuno.

Distribución: El volumen de distribución aparente del amprenavir, después de la administración de TELZER®, es de aproximadamente 430 litros (6 l/kg asumiendo un peso corporal de 70 kg), lo cual sugiere un gran volumen de distribución, con una penetración libre de amprenavir en el interior de los tejidos, más allá de la circulación sistémica.

El amprenavir tiene un grado de fijación a proteínas plasmáticas de 90%, aproximadamente. Se fija a la glucoproteína ácida alfa1 (AAG) y a la albúmina, pero tiene mayor afinidad por la AAG.

Metabolismo: Después de la administración oral, el fosamprenavir se hidroliza rápida y casi completamente, convirtiéndose en amprenavir y fosfato inorgánico conforme es absorbido a través del epitelio intestinal. El amprenavir se metaboliza principalmente a través del hígado, donde menos del 1% se excreta en la orina en forma inalterada. La ruta metabólica principal tiene lugar a través de le enzima CYP3A4 del citocromo P-450. Por tanto, deberán emplearse con precaución los fármacos inductores, inhibidores o sustratos de la CYP3A4, cuando se administren concomitantemente con TELZER® (véase Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Eliminación: Después de la administración de TELZER®, la vida media del amprenavir es de 7.7 horas. La principal ruta de eliminación del amprenavir es el metabolismo hepático, donde menos de 1% se excreta en la orina en forma inalterada. Los metabolitos representan aproximadamente 14% de la dosis administrada de amprenavir que se elimina en la orina, y aproximadamente 75% en las heces.

Grupos especiales de pacientes:

Niños: La farmacocinética del fosamprenavir no ha sido estudiada en pacientes pediátricos.

Pacientes de edad avanzada: La farmacocinética del fosamprenavir no ha sido estudiada en pacientes mayores de 65 años. Al tratar pacientes de edad avanzada, se deben considerar los casos potenciales de insuficiencia hepática, renal o cardiaca, enfermedades concurrentes u otras terapias farmacológicas.

Insuficiencia renal: No se han realizado estudios específicos en pacientes con insuficiencia renal. Menos de 1% de la dosis terapéutica de amprenavir se excreta en la orina en forma inalterada. El impacto de la insuficiencia renal sobre la eliminación del amprenavir debe ser mínimo, por lo que no se considera necesario realizar ajustes en la dosificación de TELZER®.

Insuficiencia hepática: En el humano, el fosamprenavir se convierte en amprenavir. La principal ruta metabólica y de excreción del amprenavir es la hepática. Existe poca información concerniente al uso de TELZER® en pacientes con insuficiencia hepática.

En un estudio farmacocinético realizado en sujetos no infectados con el VIH, el área por debajo de la curva de concentración de amprenavir, extrapolada a infinito (ABC¥) aumentó aproximadamente 2.5 y 4.5 veces en los sujetos que padecían cirrosis de grado moderado y severo, respectivamente, en comparación con los sujetos sanos. También hubo una disminución significativa en la depuración de amprenavir en los pacientes con cirrosis, en comparación con los sujetos sanos.

Es posible que se requiera realizar ajustes en la dosificación de los pacientes que presentan una función hepática deteriorada (véase Dosis y vía de administración).

Farmacodinamia: El fosamprenavir es un pro-fármaco del amprenavir. Es la sal monocálcica del éster fosfato de
amprenavir, la cual se hidroliza para convertirse en fosfato inorgánico y en el metabolito activo amprenavir, confor-
me es absorbida a través del epitelio intestinal. El amprenavir es un inhibidor competitivo no péptido de la pro-
teasa del VIH. Bloquea la capacidad de la proteasa viral para segmentar las poliproteínas precursoras requeri-
das para la replicación viral. El fosamprenavir ha demostrado poseer poca o nula actividad antivírica o propiedades de inhibición enzimática
in vitro. En estos estudios, se considera que cualquier inhibición observada con el fosamprenavir se debe a las cantidades insignificantes de amprenavir.

Mecanismo de acción: El fosamprenavir requiere un metabolismo in vivo para generar el compuesto activo o sea el amprenavir. En ausencia de metabolismo in vivo, la actividad del fosamprenavir resulta insignificante en ensayos enzimáticos y antivirales in vitro, por lo que tales ensayos se realizan empleando amprenavir. El amprenavir es un inhibidor competitivo de la proteasa del VIH. Bloquea la capacidad de la proteasa viral para segmentar las poliproteínas precursoras que se necesitan para la replicación viral.

El amprenavir es un inhibidor potente y selectivo de la replicación in vitro del VIH-1 y VIH-2. En entornos experimentales aislados, se demostró una sinergia in vitro en combinación con análogos de nucleósido, incluyendo didanosina, zidovudina, abacavir y, el inhibidor de la proteasa, saquinavir. Se ha observado un efecto aditivo cuando se combina con indinavir, ritonavir y nelfinavir.

La co-administración de ritonavir con TELZER® (a dosis de 700/100 mg, administrados dos veces al día, o 1,400/
200 mg, administrados una vez al día, de TELZER®/ritonavir) aumenta el ABC plasmático del amprenavir en aproximadamente el doble y la C
t,ss plasmática de 4 a 6 veces, en comparación con los valores obtenidos al administrar TELZER® (a una dosis de 1,400 mg administrados dos veces al día) como monofármaco.

Resistencia in vitro: Los experimentos de paso secuenciales han demostrado que la mutación I50V de la proteasa es la clave en el desarrollo de la resistencia in vitro al amprenavir, con la triple variante, I50V+M46I/L+I47V, produciendo un aumento superior a 10 veces en la CI50 del amprenavir. Este perfil de resistencia de la triple mutación no se ha observado con otros inhibidores de la proteasa, ya sea en estudios in vitro o en entornos clínicos. Las variantes que exhiben resistencia in vitro al amprenavir permanecieron sensibles al saquinavir, indinavir y nelfinavir, pero mostraron una sensibilidad reducida al ritonavir de tres a cinco veces. La triple mutación, I50V+M46I/L+I47V, fue inestable durante el paso in vitro en presencia de saquinavir, con pérdida de la mutación I47V; el desarrollo de la resistencia al saquinavir produjo una nueva sensibilización al amprenavir. El paso de la triple mutación, ya sea en indinavir, nelfinavir o ritonavir, ocasionó que se seleccionaran mutaciones adicionales en la proteasa, lo cual condujo a una resistencia dual. La mutación I84V, observada transitoriamente in vitro, en raras ocasiones ha sido seleccionada durante la terapia con amprenavir. Los datos adicionales que se obtuvieron recientemente a partir de experimentos de paso in vitro, también han identificado la selección llevada a cabo por el amprenavir de las mutaciones I54M y V32I+I47V de la proteasa.

Resistencia in vivo:

Sujetos que no habían recibido tratamiento previo con inhibidores de la proteasa: El perfil de resistencia observado con el amprenavir en la práctica clínica es diferente del que se observa con otros inhibidores de la proteasa. En forma consistente con los primeros experimentos realizados in vitro, en muchos casos el desarrollo de resistencia al amprenavir durante la terapia se asocia con la mutación I50V. Sin embargo, los tres mecanismos alternos que se observan durante los experimentos de paso in vitro también producen un desarrollo de resistencia durante el uso clínico de amprenavir. Es posible que el desarrollo de resistencia al amprenavir durante la terapia involucre a las mutaciones I50V o I54L/M o V32I+I47V o, en raras ocasiones, I84V.

Cada uno de los cuatro patrones genéticos puede estar acompañado por mutaciones secundarias adicionales, particularmente la M46I/L, y tiene la capacidad de producir virus con sensibilidad reducida al amprenavir, algún tipo de resistencia cruzada al ritonavir, pero con una sensibilidad mantenida al indinavir, nelfinavir y saquinavir.

La siguiente tabla resume las mutaciones asociadas con el desarrollo de sensibilidad fenotípica reducida al amprenavir en sujetos tratados con amprenavir.


Mutaciones de la proteasa adquiridas en la terapia con amprenavir, las cuales han demostrado que reducen la sensibilidad fenotípica al amprenavir:


I50V  o I54L/M  o   I84V   o V32I con I47V

En los sujetos que no habían recibido tratamiento previamente, se observaron diferencias significativas en cuanto a la emergencia de resistencia tanto a inhibidores de la proteasa como a componentes de los inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa de los regímenes del estudio, entre los sujetos que recibieron TELZER®/ritonavir en combinación y aquellos que recibieron TELZER® sin ritonavir, así como en los que recibieron nelfinavir.

No hubo indicios (0%) en cuanto a la selección de la combinación TELZER®/ritonavir de las mutaciones primarias o secundarias de la proteasa asociadas con el desarrollo de resistencia al amprenavir o al ritonavir.

En contraste, de la población virológica en el APV30002, la proporción de sujetos tratados con nelfinavir que adquirieron mutaciones primarias de la proteasa D30N y/o L90M, asociadas con la resistencia al nelfinavir, fue de 31% (17/54).

Existió una diferencia significativa entre los grupos de tratamiento, en cuanto a la selección de las mutaciones primarias o secundarias de la proteasa (p < 0.001).

La resistencia a los inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa emergente en el tratamiento fue significativamente menos frecuente en los sujetos tratados con TELZER®/ritonavir (4/32, 13%) en comparación con los sujetos tratados con nelfinavir (31/54, 57%) (p < 0.001).

La incidencia de las mutaciones en la proteasa emergentes durante el tratamiento, asociadas con la resistencia al amprenavir, fue significativamente menor en los sujetos que recibieron TELZER®/ritonavir una vez al día (0%), en comparación con los que recibieron TELZER® dos veces al día sin ritonavir (17%).

La emergencia durante el tratamiento de resistencia a los inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa también fue notablemente menos frecuente en los sujetos tratados con TELZER®/ritonavir, en comparación con los tratados sólo con TELZER® (4/32 [13%] frente a 16/29 [55%]).

Aunque no se ha observado alguna selección de las mutaciones en la proteasa en pacientes que no habían recibido previamente terapia antirretroviral los cuales recibieron TELZER® potenciado con ritonavir, administrado a dosis bajas, en caso de que TELZER® genere alguna selección de mutaciones, se anticiparía que las mutaciones seleccionadas coincidirían con las seleccionadas por el amprenavir, concretamente I50V o I54L/M o V32I+/-I47V o I84V.

Hasta la fecha, se han observado las siguientes mutaciones al administrar TELZER® a pacientes que no habían recibido previamente terapia antirretroviral, sin potenciación con ritonavir administrado a dosis bajas: I54L/M, V32I+I47V y M46I.

Es poco probable que se presente alguna resistencia cruzada entre el amprenavir y los inhibidores de la transcriptasa inversa, debido a que los blancos enzimáticos son diferentes.

No es recomendable emplear TELZER® como monoterapia, debido a la rápida emergencia de virus resistentes.


CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad conocida al fosamprenavir, amprenavir, o a cualquiera de los excipientes contenidos en las formulaciones.

TELZER® no debe administrarse concomitantemente con medicamentos cuyos intervalos terapéuticos sean estrechos y sean sustratos del citocromo P-450 3A4 (CYP 3A4). La co-administración puede producir una inhibición competitiva del metabolismo de estos medicamentos y crear un potencial de eventos adversos graves o potencialmente mortales, o ambos, como arritmia cardiaca (por ejemplo, astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida), sedación prolongada o depresión respiratoria (por ejemplo, triazolam, midazolam) o isquemia, o vasospasmo periférico (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Debido a que TELZER® se coadministra con ritonavir, también se contraindican los agentes antiarrítmicos flecainida y propafenona. Consúltese la información completa sobre prescripción del ritonavir para conocer otras interacciones medicamentosas potenciales.

TELZER® no debe administrarse concomitantemente con rifampicina, debido a que se esperaría una gran disminución en las concentraciones plasmáticas de amprenavir (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Debido a que la dosis no puede reducirse a menos de 700 mg, TELZER® Tabletas no debe emplearse en pacientes con insuficiencia hepática severa (calificación de Child-Pugh de 9 a 12).


PRECAUCIONES GENERALES

Se debe advertir a los pacientes que TELZER® o cualquier otra terapia antirretroviral actual, no curan el VIH, ya que aun pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección ocasionada por el VIH. No se ha demostrado que las terapias antirretrovíricas actuales, incluyendo TELZER®, prevengan el riesgo de transmisión del VIH a otras personas a través del contacto sexual o por contaminación sanguínea. Se deben seguir tomando precauciones adecuadas.

TELZER® contiene un grupo sulfonamida. Se desconoce el potencial de sensibilidad cruzada entre fármacos de la clase sulfonamida y TELZER®. En estudios fundamentales realizados con TELZER®, no se encontraron indicios que indicaran un aumento en el riesgo de ocurrencia de exantemas en pacientes con antecedentes de alergia a las sulfonamidas que recibieron TELZER®, frente a aquellos que recibieron TELZER® y no presentaron alergias a las sulfonamidas. Sin embargo, la formulación TELZER® debe emplearse con precaución en aquellos pacientes con alergias conocidas a las sulfonamidas.

Aún no se establece la seguridad y la eficacia de TELZER® en niños y adolescentes. En algunos sujetos, el uso de TELZER® con ritonavir, a dosis superiores a las aprobadas, ha producido elevaciones en las concentraciones de aminotransferasas, por lo cual no se recomienda su uso.

Insuficiencia hepática/renal: La información concerniente a la farmacocinética y seguridad del fosamprenavir en pacientes con insuficiencia hepática o renal de grado significativo, es limitada. La principal ruta metabólica y de excreción del amprenavir es la hepática, por lo que debe tenerse precaución al administrar TELZER® a pacientes con insuficiencia hepática (véase Dosis y vía de administración). Existe la posibilidad de que los pacientes con hepatitis B o C subyacente, o que presenten elevaciones muy manifiestas en las concentraciones de aminotransferasas antes del tratamiento, se encuentren en mayor riesgo de desarrollar aumentos en las concentraciones de aminotransferasas. Antes de iniciar la terapia, y a intervalos periódicos durante el tratamiento, deberán realizarse pruebas de laboratorio adecuadas.

Debido a la insignificante depuración renal del amprenavir, no se esperan concentraciones plasmáticas elevadas en pacientes con insuficiencia renal. Como el amprenavir exhibe un alto grado de fijación a proteínas plasmáticas, es poco probable que pueda eliminarse significativamente a través de la hemodiálisis o la diálisis peritoneal.

Medicamentos/interacciones potenciales: El amprenavir, al igual que otros inhibidores de la proteasa del VIH, es un inhibidor de la enzima 3A4 del citocromo P-450. La formulación TELZER® no debe administrarse concomitantemente con medicamentos cuyos intervalos terapéuticos sean estrechos y sean sustratos de la CYP3A4. También existen otros agentes capaces de generar interacciones medicamentosas graves o potencialmente mortales, o ambas, por lo que se aconseja tener precaución cada vez que se coadministre la formulación TELZER® con medicamentos inductores, inhibidores o sustratos de la CYP3A4 (véase Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género).

No se recomienda la administración concomitante de TELZER® y halofantrina, ya que podrían producirse aumentos en las concentraciones de halofantrina, lo cual elevaría potencialmente el riesgo de incidencia de eventos adversos graves, como por ejemplo, arritmias cardiacas (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

No se recomienda la administración concomitante de TELZER® y delavirdina, debido a que se han observado reducciones significativas en las concentraciones de este último fármaco (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, lovastatina y simvastatina, son altamente dependientes de la CYP3A4 para su metabolismo, por lo que no se recomienda el uso concomitante de TELZER® con simvastatina o lovastatina, debido al aumento en el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis. Se debe tener precaución al emplear TELZER® en forma concomitante con atorvastatina, la cual se metaboliza en menor grado a través de la CYP3A4.

En esta situación, se debe considerar hacer una reducción en la dosificación de atorvastatina. Si se indica un tratamiento con algún inhibidor de la HMG-CoA reductasa, se recomienda administrar pravastatina o fluvastatina (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

No se recomienda el uso concomitante de TELZER® con ritonavir y propionato de fluticasona, u otros glucocorticosteroides metabolizados por la isoenzima CYP3A4, a menos que el beneficio potencial del tratamiento exceda el riesgo de experimentar efectos sistémicos debidos a corticosteroides, incluyendo síndrome de Cushing e insuficiencia suprarrenal (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Aunque no se ha(n) dilucidado la(s) isoenzima(s) respon­sable(s) del metabolismo del bepridil, las rutas metabólicas primordialmente responsables de su metabolismo son mediadas por el sistema de la enzima CYP450. Debido a que el amprenavir es un inhibidor de la isoenzima CYP3A4, la cual es la isoenzima del CYP450 que con mayor frecuencia es responsable del metabolismo de fármacos, y debido a que el aumento en el grado de exposición plasmática al bepridil puede aumentar el riesgo de ocurrencia de arritmias potencialmente mortales, debe tenerse precaución al coadministrar TELZER® y bepridil.

Se pueden presentar interacciones medicamentosas graves o potencialmente mortales, o ambas, entre el amprenavir y la amiodarona, lidocaína (sistémica), antidepresivos tricíclicos, quinidina y warfarina. Se recomienda vigilar la concentración (vigilar la razón internacional normalizada de la warfarina) de estos agentes, ya que esto minimiza el riesgo de que se presenten problemas potenciales de seguridad con el uso concomitante.

No se recomienda el uso concomitante de inhibidores de PDE5 (por ejemplo, sildenafil) en pacientes que reciben tratamiento con TELZER®. Sería de esperarse que la administración concomitante de TELZER® con inhibidores de PDE5 aumentara sustancialmente las concentraciones de este inhibidor, lo cual podría dar lugar a eventos adversos asociados con el inhibidor de PDE5, incluyendo hipotensión, síncope, cambios visuales y priapismo (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

La co-administración de amprenavir con rifabutina produce un aumento del 200% en las concentraciones plas-
máticas de rifabutina (ABC). Se recomienda hacer una reducción en la dosificación de rifabutina de cuando
?me-nos 50% de la dosis recomendada, al administrar este medicamento junto con TELZER®. Al coadministrar ritonavir, sería de esperarse que se produjera un mayor aumento en las concentraciones de rifabutina. Al administrar este medicamento junto con TELZER® y ritonavir, se recomienda hacer una reducción en la dosificación de rifabutina de cuando menos 75% de la dosis recomendada. Se debe instituir una vigilancia clínica de los pacientes (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

No se recomienda el uso concomitante de TELZER® con productos que contengan Hypericum perforatum (también conocido como hipérico o hierba de San Juan). Un estudio farmacocinético realizado con indinavir indica que el Hypericum perforatum es capaz de reducir las concentraciones séricas de amprenavir, cuando se administran en forma concomitante (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Puede haber elevación de las transaminasas hepáticas y los niveles hormonales pueden alterarse en la co-administración de TELZER®, ritonavir y anticonceptivos orales, se recomeindan métodos alternos no hormonales para las mujeres con potencial de procreación (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

No existen datos disponibles de la co-administración de TELZER® y ritonavir con los estrógenos y/o progestágenos cuando se emplean como terapia de sustitución hormonal. La eficacia y la seguridad de estos tratamientos no ha sido establecida.

El amprenavir reduce las concentraciones plasmáticas de metadona. Por tanto, al coadministrar metadona con la formulación TELZER®, se debe vigilar a los pacientes en busca de indicios del síndrome de abstinencia de opiáceos. Actualmente, no es posible hacer recomendaciones en cuanto a ajustes en la dosificación de la metadona cuando se coadministra con TELZER®.

Exantema/reacciones cutáneas: La mayoría de los pacientes con exantemas de grado leve o moderado pueden seguir la terapia con TELZER®. La administración de antihistamínicos adecuados (por ejemplo, dihidrocloruro de cetirizina) es capaz de reducir la intensidad del prurito y acelerar la resolución del exantema. Se han comunicado reacciones cutáneas severas y potencialmente mortales, con inclusión del síndrome de Stevens Johnson, en menos del 1% de los sujetos incluidos en el programa de desarrollo clínico. El tratamiento con TELZER® debe suspenderse permanentemente en caso de que se presenten exantemas severos o exantemas de intensidad moderada con síntomas sistémicos o mucosos (véase Reacciones secundarias y adversas).

Pacientes hemofílicos: Han surgido comunicaciones de aumentos en el sangrado, incluyendo hematomas cu-
táneos espontáneos y hemartrosis en pacientes hemofílicos, tipo A y B, tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes, se administró adicionalmente el factor VIII.

En más de la mitad de los casos comunicados, se continuó con el tratamiento con inhibidores de la proteasa, o se reinició en caso de haberse interrumpido. Se ha suscitado alguna relación causal, aunque no se ha dilucidado el mecanismo de acción. Por tanto, se debe advertir a los pacientes hemofílicos sobre la posibilidad de que se presente un aumento en el sangrado.

Hiperglucemia: Se ha comunicado una nueva aparición de casos de diabetes mellitus, hiperglucemia o exacerbación de la diabetes mellitus existente, en pacientes que reciben terapia antirretroviral, incluyendo inhibidores de la proteasa. Algunos pacientes requirieron la iniciación de una terapia con insulina o antidiabéticos orales o, si ya se encontraban bajo alguna, un ajuste en la dosificación para el tratamiento de estos casos. En algunos casos, se presentó cetoacidosis diabética. No se ha establecido alguna relación causal entre la terapia con inhibidores de la proteasa y estos eventos.

Redistribución de la grasa corporal: La terapia antirretroviral de combinación, incluyendo regímenes que contienen algún inhibidor de la proteasa, se asocia con la redistribución/acumulación de grasa corporal en algunos pacientes. No se ha establecido alguna relación causal.

Síndrome de reconstitución inmunitaria: En aquellos pacientes infectados por el VIH, que presentan una deficiencia inmunitaria de grado severo al momento de iniciar la terapia antirretroviral (TAR), puede ocurrir una reacción inflamatoria, a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales, que ocasionen serios trastornos clínicos o un agravamiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se observan dentro de las primeras semanas o meses posteriores a la iniciación de la TAR. Ejemplos importantes son la retinitis citomegalovírica, infecciones micobacterianas generalizadas o focales, o ambas, así como neumonía ocasionada por cepas de Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Se debe evaluar, sin demora alguna, cualquier síntoma inflamatorio que se presente y, cuando sea necesario, iniciar un tratamiento.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo: La formulación TELZER® sólo debe emplearse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia: Debido a la posibilidad de transferencia del VIH a la leche materna, se contraindica el amamantamiento de bebés.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

En pruebas clínicas controladas (n = 166) realizadas en adultos, se ha estudiado la seguridad de la formulación TELZER® en combinación con otros agentes antirretrovirales. Los eventos
comunicados con mayor frecuencia (en más de 5% de los sujetos tratados) consistieron en eventos gastrointestinales (náuseas y diarrea) y exantema. La mayoría de los eventos adversos asociados con la terapia con TELZER® fueron de intensidad leve a moderada, de iniciación temprana y, en raras ocasiones, limitantes del tratamiento. Para muchos de estos casos, no es claro si los eventos se relacionaron con TELZER®, con la terapia concomitante empleada para tratar la enfermedad ocasionada por el VIH, o si fueron el resultado del proceso patológico.

A continuación se resumen los eventos adversos clínicos más frecuentes, relacionados con los fármacos del estudio, cuya intensidad fue por lo menos moderada (grado 2 o mayor) y que se comunicaron en estudios clínicos realizados en adultos. Se incluyen todos los eventos comunicados en cuando menos 2% de los sujetos tratados con TELZER®.

Los eventos adversos se muestran por sistema corporal y por clase de órganos.

Sistema nervioso: Cefalea.

Gastrointestinales: Diarrea, náuseas y vómito.

Piel y del tejido subcutáneo: Exantema.

Trastornos generales: Fatiga.

Se observó un perfil similar de eventos adversos en las pruebas clínicas de TELZER® administrado en combinación con dosis bajas de ritonavir (n = 534).

Durante la terapia, pueden presentarse erupciones cutáneas eritematosas o maculopapulosas, con o sin prurito. Por lo general, los casos de exantemas se resuelven espontáneamente sin necesidad de interrumpir el tratamiento con la formulación TELZER®.

Los casos de exantemas severos, o potencialmente mortales, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, son poco comunes y han sido comunicados en menos del 1% de los sujetos incluidos en el programa de desarrollo clínico. Se debe interrumpir definitivamente la terapia con TELZER® si se presentan exantemas severos o casos de exantema de intensidad leve a moderada, asociados con signos sistémicos o de las mucosas.

En algunos pacientes se han comunicado casos de re­distribución lipídica, incluyendo una disminución en la grasa periférica subcutánea, un aumento en la grasa intraabdominal, hipertrofia mamaria y una acumulación de grasa retrocervical (joroba de búfalo), al administrar un régimen antirretroviral que incluye algún inhibidor de la proteasa. También se han comunicado anormalidades metabólicas, incluyendo hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia, al administrar un régimen que incluye algún inhibidor de la proteasa.

Se ha comunicado una nueva aparición de casos de diabetes mellitus, hiperglucemia o exacerbación de la dia-
betes mellitus existente, en pacientes que reciben terapia antirretroviral con inhibidores de la proteasa (véase Precauciones generales).

Han surgido comunicaciones de aumentos en las concentraciones de creatina-fosfocinasa, mialgia, miositis y en raras ocasiones, rabdomiólisis, al administrar inhibidores de la proteasa, más específicamente en asociación con análogos de nucleósido.

Se han producido comunicaciones de aumentos en el sangrado espontáneo en pacientes hemofílicos que recibieron terapia antirretroviral con inhibidores de la proteasa (véase Precauciones generales).

En general, las anormalidades de laboratorio clínicamente significativas que podrían esperarse que se relacionen potencialmente con el tratamiento con TELZER®, consisten en aumentos en las concentraciones de aminotransferasas y lipasas, así como hipertrigliceridemia.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Se han realizado estudios farmacocinéticos específicos sobre interacciones medicamentosas entre el
fosamprenavir y otros medicamentos. Además, se han llevado a cabo extensos estudios de interacción entre el amprenavir, el cual es el metabolito activo del fosamprenavir, y otros medicamentos. Como el fosamprenavir se convierte rápida y ampliamente en amprenavir en el epitelio intestinal, y debido a que la formulación TELZER® presenta exposiciones plasmáticas de amprenavir similares a las de las formulaciones de amprenavir, los estudios de interacciones medicamentosas realizados con este último pueden extrapolarse al fosamprenavir.

Interacciones que involucran a la CYP3A4: El amprenavir, el cual es el metabolito activo del fosamprenavir, se metaboliza principalmente en el hígado, a través de la CYP3A4. Por tanto, los fármacos que comparten su ruta metabólica, o modifican la actividad de la CYP3A4, son capaces de modificar la farmacocinética del amprenavir. En forma similar, la administración de la formulación
TELZER® es capaz de modificar la farmacocinética de otros fármacos que comparten esta ruta metabólica (véase Contraindicaciones y Precauciones generales).

El ritonavir es un potente inhibidor de la isoforma CYP3A del citocromo P-450. El ritonavir también inhibe la CYP2D6 e induce la CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 y la glucuronosiltransferasa. El amprenavir es un inhibidor de la CYP3A4 menos potente que el ritonavir.

Se debe consultar la información completa sobre prescripción del ritonavir si se emplean dosis bajas de ritonavir para mejorar el perfil farmacocinético del amprenavir.

Asociaciones contraindicadas (véase Contraindicaciones): La formulación TELZER® no debe administrarse concomitantemente con medicamentos, cuyos intervalos terapéuticos sean estrechos, y sean sustratos del citocromo P-450 3A4 (CYP3A4). La co-administración puede producir una inhibición competitiva del metabolismo de estos medicamentos y crear un potencial de eventos adversos graves o potencialmente mortales, como arritmia cardiaca (por ejemplo, astemizol, terfenadina, cisaprida y pimozida), sedación prolongada o depresión respiratoria (por ejemplo, triazolam, midazolam, diazepam, flurazepam) o isquemia, o vasospasmo periférico (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) (véase Contraindicaciones). En el rubro Otros medicamentos, se mencionan los demás fármacos capaces de interactuar potencialmente, debido a la acción de la CYP3A4 en el metabolismo del amprenavir.

La rifampicina reduce el ABC plasmático de amprenavir en aproximadamente 82%. La formulación TELZER® no debe administrarse concomitantemente con rifampici-
na, debido a que se esperaría una gran disminución en las concentraciones plasmáticas de amprenavir (véase Contraindicaciones).

Asociaciones adicionales, precauciones para su uso:

Agentes antirretrovirales:

Inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa:

Efavirenz: Se ha observado que el efavirenz disminuye la Cmáx, el AUC, y la Cmín,ss del amprenavir en 40%, aproximadamente, en los adultos. No es posible hacer recomendaciones de dosificación para la coadministración de TELZER® y efavirenz.

La administración concomitante de efavirenz (600 mg una vez al día) con el régimen de TELZER® y ritonavir de una vez al día (1,400 mg de TELZER® una vez al día y 200 mg de ritonavir una vez al día) disminuyó el ABC plasmático de amprenavir en 13% y la Cmín en 36%. Un aumento realizado en la dosis de ritonavir a 300 mg, administrados una vez al día, mantuvo las concentraciones plasmáticas de amprenavir. Al co-administrar efavirenz (600 mg una vez al día) con el régimen de TELZER® y ritonavir de dos veces al día (700 mg de TELZER® dos veces al día y 100 mg de ritonavir dos veces al día), las concentraciones plasmáticas de amprenavir no mostraron cambios significativos.

Nevirapina: Al administrar concomitantemente TELZER® (1,400 mg administrados dos veces al día) con nevirapi-
na (200 mg administrados dos veces al día), se produjo una disminución en el ABC, la Cmáx y la Cmín de amprenavir del 33%, 25% y 35%, respectivamente. El ABC, la Cmáx y la Cmín de nevirapina sufrieron un aumento del 29%, 25% y 34%, respectivamente. No es posible hacer recomendaciones de dosificación para la co-administración de TELZER® y nevirapina. Se recomienda tener precaución al emplear estos medicamentos de manera concomitante, ya que TELZER® podría perder eficacia debido a las concentraciones plasmáticas disminuidas y potencialmente subterapéuticas.

Cuando TELZER® se combina con ritonavir, el efecto de la nevirapina se compensa parcialmente por el efecto farmacocinético de refuerzo del ritonavir. El ABC y la Cmín de amprenavir sufrieron un decremento del 11% y 19%, respectivamente, mientras que la Cmáx permaneció inalterada al administrar concomitantemente TELZER® (700 mg administrados dos veces al día) más ritonavir (100 mg administrados dos veces al día) con nevirapi­na (200 mg administrados dos veces al día). El ABC, la Cmáx y la Cmín de nevirapina sufrieron un aumento del 14%, 13% y 22%, respectivamente. Por tanto, si se administra nevirapina en combinación con TELZER® (700 mg administrados dos veces al día) más ritonavir (100 mg administrados dos veces al día), no es necesario realizar ajustes en la dosificación. Aún no se estudia el régimen de dosificación de TELZER® con ritonavir administrados una vez al día.

Delavirdina: Al administrarse concomitantemente con amprenavir, el ABC, la Cmáx y la Cmín de delavirdina sufrieron una disminución del 61%, 47% y 88%, respectivamente. El ABC, la Cmáx y la Cmín de amprenavir sufrieron un aumento del 130%, 40% y 125%, respectivamente. Debido a las considerables reducciones en las concentraciones de delavirdina, no se recomienda la administración concomitante de TELZER® y delavirdina (véase Precauciones generales).

No es posible hacer recomendaciones de dosificación para la co-administración de TELZER® y delavirdina. Se recomienda tener cuidado al emplear estos medicamentos en forma concomitantemente, ya que puede presentarse una disminución en la eficacia de la delavirdina, debido a las concentraciones plasmáticas reducidas y potencialmente subterapéuticas.

Inhibidores nucleosídicos/de nucleótido de la transcriptasa inversa: No se considera necesario realizar ajustes en la dosificación cuando se coadministran los siguientes agentes antirretrovirales con TELZER®: zidovudina, didanosina, estavudina, lamivudina, abacavir y tenofovir.

Inhibidores de la proteasa: No es posible hacer recomendaciones de dosificación para el uso de TELZER®
en combinación con otros inhibidores de la proteasa, distintos del ritonavir. En las siguientes secciones se presentan los datos disponibles sobre interacciones.

Ritonavir: Se debe reducir la dosis de TELZER® cuando se administre en combinación con ritonavir (véase Dosis y vía de administración). Además, consúltese la información completa sobre prescripción del ritonavir para obtener información adicional sobre interacciones medicamentosas.

Lopinavir/ritonavir: La Cmáx, el ABC y la Cmín de lopinavir no mostraron cambio alguno (en comparación con los valores observados cuando se administraron 400 mg/100 mg de lopinavir/ritonavir, dos veces al día, por dos semanas) cuando se administró la combinación de lopinavir/ritonavir (533 mg/133 mg administrados dos veces al día por dos semanas) con TELZER® (1,400 mg administrados dos veces al día por dos semanas). La Cmáx, el ABC y la Cmín de amprenavir disminuyeron en 13%, 26% y 42%, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos al administrar una dosis de 700 mg/100 mg de TELZER®/ritonavir, dos veces al día, por dos semanas.

Aún no se establecen las dosis adecuadas de la combinación, respecto a la seguridad y eficacia.

Indinavir: Se administró amprenavir (750 u 800 mg tres veces al día), durante dos semanas, a pacientes que recibieron indinavir en forma concomitante (800 mg administrados tres veces al día en ayunas). La Cmáx, el ABC y la Cmín de amprenavir en estado estacionario sufrieron un aumento de 18%, 33%, y 25%, respectivamente. En comparación con datos históricos, la Cmáx, el ABC y la Cmín de indinavir en estado estacionario disminuyeron en 22%, 38% y 27%, respectivamente.

Saquinavir: Se administró amprenavir (750 u 800 mg tres veces al día) durante dos semanas a pacientes que recibieron saquinavir en forma concomitante (800 mg administrados tres veces al día, en estado posprandial). La Cmáx, el ABC y la Cmín de amprenavir en estado estacionario disminuyeron en 37%, 32% y 14%, respectivamente. En comparación con datos históricos, la Cmáx, el ABC y la Cmín de saquinavir en estado estacionario aumentó en 21%, disminuyó en 19% y disminuyó en 48%, respectivamente.

Nelfinavir: Se administró amprenavir (750 u 800 mg tres veces al día) durante dos semanas a pacientes que recibieron nelfinavir en forma concomitante (750 mg tres veces al día, en estado posprandial). La Cmáx y la Cmín de amprenavir en estado estacionario disminuyó en 14% y aumentó en 189%, respectivamente. En comparación con datos históricos, la Cmáx, el ABC y la Cmín de nelfinavir en estado estacionario aumentaron en 12%, 15% y 14%, respectivamente.

Antibióticos/antimicóticos:

Eritromicina: No se han llevado a cabo estudios farmacocinéticos con fosamprenavir en combinación con eritromicina, sin embargo, es posible que aumenten las concentraciones plasmáticas de ambos medicamentos al coadministrarse.

Ketoconazol/itraconazol: El amprenavir aumenta las concentraciones plasmáticas de ketoconazol, por lo cual sería de esperarse que aumentara las concentraciones de itraconazol.

No se recomienda emplear dosis elevadas de ketoconazol e itraconazol (mayores de 200 mg/día), al coadministrarse con TELZER®, sin evaluar el riesgo y los beneficios.

Rifampicina: La rifampicina es un potente inductor de la CYP3A4. La administración concomitante con amprenavir produce una reducción de la Cmín y el ABC del amprenavir en 92% y 82%, respectivamente. No se debe emplear rifampicina en forma concomitante con TELZER® (véase Contraindicaciones)

Rifabutina: La co-administración de amprenavir con rifabutina produce un aumento del 200% en las concentraciones plasmáticas de rifabutina (ABC), así como un aumento en la incidencia de eventos adversos relacionados con la rifabutina. Se recomienda hacer una reducción en la dosificación de rifabutina de cuando menos el 50% de la dosis recomendada, cuando se administre con TEL­ZER®. Al coadministrar ritonavir, sería de esperarse que se produjera un mayor aumento en las concentraciones de rifabutina. Al administrar este medicamento junto con TELZER® y ritonavir, se recomienda hacer una reducción en la dosificación de rifabutina de cuando menos 75% de la dosis recomendada. Es posible que se requiera realizar una reducción adicional de la dosificación.

Otros medicamentos:

Antiácidos: El ABC y la Cmáx de amprenavir disminuyeron en 18% y 35%, respectivamente, mientras que la Cmín (C12) aumentó en 14%, cuando se coadministró una dosis única de 1,400 mg de TELZER® con una dosis única de 30 ml de antiácido en suspensión (equivalente a 2.75 g de hidróxido de aluminio y 1.8 g de hidróxido de magnesio). No se considera necesario realizar ajustes en la dosificación de alguno de los respectivos medicamentos, cuando se administran concomitantemente.

Antagonista del receptor H2 de la histamina: Las concentraciones séricas de amprenavir podrían verse reducidas con el uso concomitante de antagonistas del receptor H2 de la histamina (por ejemplo, ranitidina y cimetidina). La administración concomitante de ranitidina (dosis única de 300 mg) con TELZER® (dosis única de 1,400 mg) redujo el ABC plasmático de amprenavir en 30% y la Cmáx en 51%, mientras que la Cmín (C12) de amprenavir permaneció inalterada. No se considera necesario realizar ajustes en la dosificación de alguno de los respectivos medicamentos, cuando se administran concomitantemente.

Inhibidores de la bomba de protones: La administración concomitante de esomeprazol (20 mg una vez al día) con TELZER® (700 mg dos veces al día) en combinación con ritonavir (100 mg dos veces al día), durante un periodo de 14 días, no produjo alteraciones plasmáticas en el ABC, Cmáx, o Cmín de amprenavir, ni en el ABC o Cmáx de esomeprazol, pero se observó una demora de 1 hora en la Tmáx de esomeprazol.

No se considera necesario ajustar la dosificación de alguno de los medicamentos mencionados, al administrarlos de manera concurrente.

Para algunas sustancias capaces de ocasionar eventos adversos graves o potencialmente mortales, como la amioda-
rona, quinidina, lidocaína (por ruta sistémica), antidepresivos tricíclicos y warfarina (vigilar la RIN), se dispone de una vigilancia de la concentración plasmática. Para estos medicamentos, la vigilancia de la concentración debe ser capaz de reducir el potencial de que se presenten problemas de seguridad resultantes del uso concomitante con TELZER®.

Las medicaciones que se listan a continuación son ejemplos de sustratos, inhibidores o inductores de la CYP3A4 que podrían interactuar con la formulación TELZER®, al emplearlos concomitantemente. Esta lista no es exhaustiva. Se desconoce la importancia clínica de estas interacciones potenciales, ya que no se ha estudiado. Por tanto, se debe vigilar a los pacientes en cuanto a indicios de toxicidad asociada con tales fármacos, cuando se emplean en combinación con TELZER®.

Fármacos anticonvulsivos: La administración concomitante de agentes anticonvulsivos conocidos como inductores enzimáticos (fenitoína, fenobarbital y carbamazepina) es capaz de ocasionar una reducción en las concentraciones plasmáticas de amprenavir.

Benzodiazepinas: Existe la posibilidad de que las concentraciones séricas de alprazolam, clorazepato, midazolam y triazolam sufran aumentos, hecho que podría aumentar su actividad (véase Contraindicaciones).

Antagonistas del calcio: Existe la posibilidad de que las concentraciones séricas de amlodipino, diltiazem, felodipino, isradipino, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nisoldipino y verapamilo sufran aumentos, hecho que podría aumentar su actividad y toxicidad.

Dexametasona: Es capaz de inducir a la CYP3A4 y disminuir las concentraciones plasmáticas de amprenavir.

Agentes contra la disfunción eréctil: Con base en los datos obtenidos sobre otros inhibidores de la proteasa, sería de esperarse que hubiera lugar a un aumento sustancial en las concentraciones plasmáticas de inhibidores de PDE5 (por ejemplo, sildenafil), cuando se coadministre con TELZER®, lo cual podría producir un aumento en la incidencia de eventos adversos asociados con inhibidores de PDE5. No se recomienda su uso concomitante (véase Precauciones generales)

Propionato de fluticasona (interacción con ritonavir): En un estudio clínico en el que se administraron cápsulas de 100 mg de ritonavir, dos veces al día, de manera concurrente con 200 µg de propionato de fluticasona intranasal (una vez al día), durante siete días en sujetos sanos, las concentraciones plasmáticas de propionato de fluticasona aumentaron significativamente, mientras que las concentraciones del cortisol intrínseco disminuyeron aproximadamente un 86%.

Se esperan mayores riesgos de experimentar eventos sistémicos al administrar propionato de fluticasona por inhalación oral.

Se han comunicado eventos sistémicos por corticoesteroides, incluyendo síndrome de Cushing e insuficiencia suprarrenal, en pacientes que reciben tratamiento con ritonavir y propionato de fluticasona, administrado por inhalación o vía intranasal; también es de esperarse que se produzca esta interacción con otros corticosteroides metabolizados a través del mecanismo de la subfamilia 3A del citocromo P-450 (véase Precauciones generales).

Por tanto, se debe evitar el uso concomitante de propionato de fluticasona y ritonavir, a menos que el beneficio potencial para el paciente exceda el riesgo de experimentar eventos corticosteroides sistémicos colaterales.

Halofantrina: Es posible que se produzca un aumento en las concentraciones plasmáticas de halofantrina al coadministrar este fármaco con TELZER®, lo cual podría ocasionar un aumento en la incidencia de eventos adversos asociados con la halofantrina, como por ejemplo, arritmias cardiacas. No se recomienda su uso concomitante (véase Precauciones generales).

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: Se espera que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, los cuales dependen ampliamente de la CYP3A4 para su metabolismo, como la lovastatina y la simvastatina, muestren un aumento muy manifiesto en las concentraciones plasmáticas cuando se coadministran con TELZER®. Como la elevada concentración de inhibidores de la HMG-CoA reductasa puede ocasionar miopatía, incluyendo rabdomiólisis, no se recomienda la combinación de estos medicamentos con TELZER®. Al administrar concomitantemente atorvastatina (10 mg administrados una vez al día durante 4 días) con TELZER® (1,400 mg administrados dos veces al día durante dos semanas), la Cmáx y el ABC de atorvastatina sufrieron un aumento del 304% y 130%, respectivamente, mientras que la Cmín experimentó un decremento del 10%. La Cmáx, el ABC y la Cmín de amprenavir sufrieron un decremento del 18%, 27% y 12%, respectivamente. Al emplearse concomitantemente con TELZER®, se deben administrar dosis de atorvastatina no superiores a 20 mg/día, instituyendo una vigilancia cuidadosa en cuanto a indicios de toxicidad ocasionada por atorvastatina. Se hacen las mismas recomendaciones cuando se administra atorvastatina junto con TELZER® y ritonavir. El metabolismo de la pravastatina y de la flu-
vastatina no depende de la CYP3A4, por lo cual no se esperaría que surgieran interacciones con los inhibidores de la proteasa. Si se indica llevar a cabo un tratamiento con algún inhibidor de la HMG-CoA reductasa, se reco-
mienda emplear pravastatina o fluvastatina (véase Precauciones generales).

Inmunodepresores: Existe la posibilidad de que las concentraciones plasmáticas de ciclosporina, rapamicina y tacrolimus sufran un aumento al coadministrarse con TELZER®. Por tanto, se recomienda instituir una vigilancia frecuente de la concentración terapéutica hasta que los niveles se hayan estabilizado.

Metadona: El amprenavir disminuye las concentraciones plasmáticas de la metadona. Por tanto, al coadministrar metadona con TELZER®, debe vigilarse estrechamente a los pacientes en busca de indicios del síndrome de abstinencia de opiáceos, con una vigilancia concurrente de las concentraciones plasmáticas de metadona.

Paroxetina: Las concentraciones plasmáticas de paroxetina podrían disminuir significativamente al administrar este fármaco de manera concomitante con TELZER® y ritonavir. Cualquier ajuste realizado en la dosis de paroxetina deberá basarse en el efecto clínico producido (tolerabilidad y eficacia).

Esteroides: La co-administración de 700 mg de TELZER® dos veces al día + 100 mg de ritonavir dos veces al día, con Brevinor (0.035 mg de etinilestradiol (EE)/0.5 mg de noretisterona (NE)) una vez al día, disminuyó el ABC(0-t) y la Cmáx en plasma del EE en 37% y 28%, respectivamente, y disminuyó el ABC(0-t), la Cmáx y la Ct en plasma de la NE en 34%, 38% y 26%, respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos (PK) de las concentraciones plasmáticas de amprenavir en estado estacionario no se vieron afectadas significativamente por la co-administración de Brevinor; sin embargo, el ABC(0-t) y la Cmáx del ritonavir fueron 45% y 63% superiores, respectivamente, en comparación con los datos históricos en mujeres que recibieron monoterapia con TELZER®/ritonavir. Además de disminuir la exposición a los anticonceptivos hormonales, la co-administración de TELZER® con ritonavir y Brevinor produjo aumentos clínicamente significativos en las concentraciones de aminotransferasas hepáticas de algunos sujetos sanos. Por tanto, se recomienda utilizar métodos anticonceptivos no hormonales alternos en mujeres con potencial de procreación (véase Precauciones generales).

Hierba de San Juan o hipérico: Es posible que haya una reducción en las concentraciones séricas de amprenavir al emplear concomitantemente la preparación herbal de la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (véase Precauciones generales).


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

Existe la posibilidad de que los pacientes con hepatitis B o C subyacente, o que presenten elevaciones muy manifiestas en las concentraciones de aminotransferasas aun antes del tratamiento, se encuentren en mayor riesgo de desarrollar aumentos en las concentraciones de aminotransferasas. Antes de iniciar la terapia, y a intervalos periódicos durante el tratamiento, deberán realizarse pruebas de laboratorio adecuadas.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

En estudios a largo plazo de carcinogenicidad, se administró fosamprenavir oral durante un periodo de hasta 104 semanas, a dosis de 250, 400 ó 600 mg/kg/día en ratones, y 300, 825 ó 2,250 mg/kg/día en ratas. A estos regímenes posológi-
cos, los grados de exposición representaron 0.2 a 0.3 veces (ratones), y 0.3 a 0.7 veces (ratas) de aquellos observados en humanos que reciben 1,400 mg de TELZER®, una vez al día, más 200 mg de ritonavir una vez al día. En los estudios de carcinogenicidad, los grados de exposición representaron 0.1 a 0.3 veces (ratones), y 0.3 a 0.6 veces (ratas), de los observados en humanos que reciben 700 mg de TELZER® más 100 mg de ritonavir, dos veces al día. En todos los regímenes posológicos, se observó un aumento en el riesgo para desarrollar adenomas y carcinomas hepatocelulares en ratones machos; asimismo, se observó un aumento en el riesgo para desarrollar adenomas hepatocelulares y de células foliculares tiroideas en ratas machos, en todos los regímenes posológicos, y en ratas hembras a 835 y 2,250 mg/kg/día. En los humanos, es incierta la relevancia de los hallazgos hepatocelulares observados en los roedores; sin embargo, no hay indicios obtenidos de estudios clínicos o del uso comercial que sugieran que estos hallazgos sean clínicamente significativos. Los estudios realizados con dosis repetidas de fosamprenavir en ratas produjeron efectos resultantes de la inducción enzimática, la cual predispone a que las ratas, pero no los humanos, desarrollen neoplasias tiroideas. Además, en las ratas sólo se observó un aumento en el riesgo para desarrollar hiperplasia de células intersticiales a dosis de 825 y 2,250 mg/kg/día, y un aumento en el riesgo para desarrollar adenocarcinomas en el endometrio uterino a dosis de 2,250 mg/kg/día. La incidencia de los hallazgos endometriales fue ligeramente superior a la de los controles concurrentes, pero estuvo en el rango basal en las ratas hembras. En los humanos, es incierta la relevancia de los hallazgos de adenocarcinomas en el endometrio uterino de ratas; sin embargo, no hay indicios obtenidos de estudios clínicos o del uso comercial que sugieran que estos hallazgos sean clínicamente significativos.

En un conjunto de ensayos in vitro e in vivo, el fosamprenavir no fue mutagénico ni genotóxico. Entre estos ensayos se incluyeron análisis de mutación inversa bacteriana (Ames), linfoma de ratón, micronúcleo de rata y aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos.

El fosamprenavir produjo intolerancia gastrointestinal y toxicidad en órganos blanco en el hígado de animales en los estudios toxicológicos preclínicos. En perros, se presentaron consistentemente salivación, vómito y altera-
ciones fecales (heces de suaves a líquidas) en todos los estudios de dosis repetidas con fosamprenavir, y derivaron en deshidratación y pérdida de electrólitos en varios animales. Se observó toxicidad hepática en ratas y
perros, y consistió en aumentos en las enzimas séricas relacionadas con el hígado, peso del hígado y hallazgos microscópicos, incluyendo necrosis de hepatocitos. Esta toxicidad hepática puede vigilarse y detectarse en pacientes con pruebas de química sérica para la actividad de ASAT, ALAT y fosfatasa alcalina. Sin embargo, los indicios obtenidos en humanos en cuanto a efectos hepáticos, se confinaron generalmente a pacientes coinfectados con hepatitis B y/o C.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Oral.

El tratamiento lo deben iniciar médicos con experiencia en el manejo de la infección por VIH. Las tabletas orales de fosamprenavir pueden administrarse con o sin alimentos.

Adultos (> 18 años): La administración de dosis bajas de ritonavir debe emplearse para reforzar el perfil farmacocinético del amprenavir. La dosis oral recomendada de fosamprenavir en combinación con ritonavir es como sigue:

Pacientes vírgenes a tratamiento: Administrar 2 tabletas de TELZER® (1,400 mg de fosamprenavir) una vez al día, con 200 mg de ritonavir una vez al día.

Administrar una tableta de TELZER® (700 mg de fosamprenavir) dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día.

Pacientes con tratamientos previos: Una tableta de TELZER® (700 mg de fosamprenavir) dos veces al día más ritonavir 100 mg dos veces al día.

La administración de TELZER® (fosamprenavir) con ritonavir una vez al día, no se recomienda en los pacientes previamente tratados con inhibidores de proteasa.

Invariablemente todos los esquemas deben combinarse con otros agentes ARV’s.

Dosis en diferentes grupos especiales:

Niños (menores de 12 años) y adolescentes (12 a 17 años): La seguridad y eficacia de TELZER® no han sido establecidas en estas poblaciones de pacientes.

Ancianos: Aún no se ha estudiado la farmacocinética de TELZER® en pacientes mayores de 65 años (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Insuficiencia renal: No se considera necesario ajustar la dosis de TELZER® en pacientes con insuficiencia renal (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Insuficiencia hepática: El fosamprenavir se transforma en el humano en amprenavir. La principal vía de eliminación del amprenavir es el metabolismo hepático. Hay datos limitados respecto al uso de fosamprenavir en pacientes con insuficiencia hepática. Consecuentemente, se debe usar fosamprenavir con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (véase Precauciones generales).

Con base en la farmacocinética del amprenavir en los casos de insuficiencia hepática, los pacientes con una ca-
lificación Child-Pugh de 5 a 8 deben recibir 700 mg de fosamprenavir dos veces al día (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

No deben usar TELZER® Tabletas los pacientes con insuficiencia hepática severa (calificación Child-Pugh en el rango de 9 a 12) porque no se puede reducir la dosis por debajo de 700 mg (véase Contraindicaciones).


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

No existe antídoto conocido para la formulación TELZER®. Se desconoce si la diálisis peritoneal o la hemodiálisis son capaces de eliminar el amprenavir. Si se presenta una sobredosificación, se deberá vigilar al paciente en cuanto a indicios de toxicidad (véase Reacciones secundarias y adversas) y aplicarse un tratamiento estándar de soporte, según sea necesario.


PRESENTACIÓN

Caja con frasco con 60 tabletas recubiertas de 700 mg.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consérvese a temperatura ambiente a no más 30°C y en lugar seco. Consérvese el frasco bien tapado. Protéjase de la luz.


LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Su venta requiere receta médica. No se deje al
alcance de los niños. Literatura exclusiva para
médicos. Este medicamento sólo debe
administrarse bajo estricta prescripcion médica
por un especialista en terapia antirretroviral.

GLAXOSMITHKLINE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 303M2005, SSA IV

CEAR-07330022070008/RM2007



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