Diccionario de Especialidades Farmacéuticas.

Definición de Medicinas, Substancias Activas, Presentación e Indicaciones


KIVEXA


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GLAXOSMITHKLINE MÉXICO, S.A. DE C.V.
 
Calz. México-Xochimilco Núm. 4900, Col. San Lorenzo Huipulco, Deleg. Tlalpan, 14370, México, D.F.
Tel.: 5483-5200 - Interior de la República: 01-800-705-1800

 
Subsidiaria de: Glaxo Holdings, Ltd. Londres, Inglaterra.
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KIVEXA 

Tabletas recubiertas

ABACAVIR
LAMIVUDINA

DESCRIPCION:
KIVEXA. Antirretroviral. Tabletas recubiertas. GLAXOSMITHKLINE


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada tableta contiene:

Sulfato de abacavir equivalente a....... 600 mg
de abacavir

Lamivudina.............................................. 300 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS
KIVEXA® es una combinación de dos análogos nucleósidos (abacavir y lamivudina). Está indicado en la terapia anti-retroviral combinada, para el tratamiento de la infección causada por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) en adultos y adolescentes mayores de 12 años.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Farmacocinética: Se ha demostrado que la tableta de KIVEXA® es bioequivalente al abacavir y la lamivudina administrados por separado. Esto fue demostrado en un estudio de bioequivalencia de dosis únicas, con intercambio cruzado de los tres grupos: de KIVEXA® (en ayunas) contra 2 tabletas de 300 mg de abacavir (una cada 12 h) más 2 tabletas de 150 mg de lamivudina, una cada 12 h (en ayunas) contra KIVEXA® administrada con una comida con alto contenido de grasa, en voluntarios sanos (N = 30).

En el estado de ayuno no hubo diferencias signifi­cativas en el grado de absorción de cada ingrediente, determinado por el área bajo la curva de la concentración-plasmática-tiempo (ABC) y la concentración máxi­ma (Cmáx). Tampoco se observaron efectos clínicamente signifi­cativos de los alimentos entre la administración de KIVEXA® en estado de ayuno o en estado posprandial. Estos re­sultados indican que KIVEXA® puede tomarse con o sin alimentos.

A continuación se describen las propiedades farmacocinéticas de la lamivudina y el abacavir.

Absorción: Después de la administración oral, el abaca­vir y la lamivudina son absorbidos en forma rápida y satisfactoria. La biodisponibilidad absoluta del abacavir y la lamivudina orales en los adultos es de 83 y 80-85%, respectivamente. El tiempo medio hasta las máximas concentraciones séricas (Tmáx) es de apro­ximadamente 1.5 y 1.0 horas para abacavir y lamivu­dina, respec­tivamente. Después de una sola dosis oral de 600 mg de abacavir, la Cmáx media es de 4.26 mcg/ml y el área bajo la curva del tiempo 0 extrapolado al infinito (ABC¥) es de 11.95 mcg•h/ml.

Después de la administración de dosis orales repetidas de 300 mg de lamivudina una vez al día durante siete días, los valores de las medias de la Cmáx en estado estable son de 2.04 mcg/ml y los del área bajo la curva de 24 horas (media ABC24) son de 8.87 mcg•h/ml, respectivamente.

Distribución: Los estudios de administración intravenosa con abacavir y lamivudina demostraron que el volumen aparente de distribución medio es de 0.8 y 1.3 l/kg, respectivamente. Los estudios de fijación a las proteínas plasmáticas in vitro indican que el abacavir sólo se fija en un grado bajo a moderado (~49%) a las proteínas plasmáticas humanas cuando se encuentra en concentraciones terapéuticas. La lamivudina exhibe una farmacocinética lineal en el intervalo posológico terapéutico así como un bajo grado de fijación a las proteínas plasmáticas (menos del 36%).

Esto indica una baja probabilidad de interacciones con otros medicamentos por desplazamiento de la fijación a las proteínas plasmáticas.

Los datos demuestran que abacavir y lamivudina penetran el sistema nervioso central (SNC) y llegan al líqui­do cefalorraquídeo (LCR). Los estudios con abacavir demuestran una relación de las ABC de las concentraciones en el LCR/plasma de entre 30 y 44%. Los valores observados de las concentraciones máximas son 9 veces mayores que la concentración inhibitoria media (CI50) del abacavir, de 0.08 mcg/ml o 0.26 micromol, cuando este antirretroviral se administra en dosis de 600 mg dos veces al día. La relación media de las concentraciones de lamivudina en el LCR/suero de 2 a 4 horas después de la administración oral fue de ­aproximadamente 12%. Se desconoce el grado verdadero de la ­penetración de lamivudina en el SNC y su relación con la eficacia clínica.

Metabolismo: El abacavir es metabolizado principal­mente por el hígado y menos de 2% de la dosis administrada es excretado por la vía renal, como compuesto intacto. Las principales vías de metabolismo en el hombre son por la vía del alcohol deshidrogenasa y por glucuronidación para producir el ácido 5"-carboxílico y 5"-glucurónido los cuales representan alrededor de 66% de la dosis administrada. Estos metabolitos son excretados en la orina.

El metabolismo de la lamivudina es una vía de eliminación poco importante. La lamivudina se elimina predominantemente en forma intacta por excreción renal. La probabilidad de interacciones metabólicas con la lamivudina es baja, debido a que sólo un pequeño porcenta­je (menos de 10%) experimenta metabolismo ­hepático.

Eliminación: La vida media promedio del abacavir es de aproximadamente 1.5 horas. Después de la administración de dosis orales repetidas de 300 mg de abacavir dos veces al día, no hay acumulación significativa del abacavir. La eliminación del abacavir tiene lugar por metabolismo hepático con excreción subsecuente de sus metabolitos principalmente en la orina.

Los metabolitos y el abacavir intacto representan alrededor de 83% de la dosis eliminado en la orina. El resto es eliminado en las heces.

La vida media de eliminación observada de la lamivu­dina es de 5 a 7 horas. El aclaramiento sistémico medio de la lamivudina es de aproximadamente 0.32 L/h/kg, predominantemente por aclaramiento renal (más de 70%) a través del sistema de transporte catiónico orgánico.

Poblaciones especiales de pacientes:

Pacientes con insuficiencia hepática: Se han obtenido datos farmacocinéticos del abacavir y lamivudina en forma individual. El abacavir es metabolizado principalmente por el hígado. Los parámetros farmacocinéticos del abacavir han sido estudiados en pacientes con deterioro hepático leve (calificación de Child-Pugh de 5 a 6). Los resultados demostraron que hubo un aumento medio de 1.89 veces en el ABC de abacavir y de 1.58 veces en la vida media del abacavir. Las ABC de los metabolitos no fueron modificadas por la enfermedad hepática.

Sin embargo, las velocidades de formación y eliminación de los metabolitos disminuyeron.

Es probable que se requiera reducir la dosis de abacavir en los pacientes con insuficiencia hepática leve. Por lo tanto, para tratar a estos pacientes debería administrarse la presentación separada de abacavir (Ziagenavir®). Los parámetros farmacocinéticos del abacavir no han sido estudiados en pacientes con deterioro hepático moderado o severo.

Se espera que las concentraciones plasmáticas del abacavir sean variables y con aumentos sustanciales en estos pacientes. Por lo tanto, KIVEXA® está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada y severa.

Los datos obtenidos acerca de lamivudina en pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa demuestran que los parámetros farmacocinéticos no son afectados significativamente por la falla hepática.

Pacientes con insuficiencia renal: Se han obtenido datos farmacocinéticos del abacavir y la lamivudina en forma individual. El abacavir es metabolizado principalmente por el hígado y alrededor de 2% del abacavir es excretado en forma intacta en la orina.

La farmacocinética del abacavir en los pacientes con enfermedad renal es semejante a la de los pacientes con función renal normal.

Los estudios con lamivudina demuestran que las concentraciones plasmáticas (ABC) son más altas en los pacientes con disfunción renal, debido al aclaramiento disminuido. Es necesario reducir la dosis para los pacientes con una depuración de creatinina de menos de 50 ml/minuto; por lo tanto, para tratar a estos pacientes debería usarse la presentación separada de lamivudina (3TC®).

Experiencia clínica: El abacavir y la lamivudina se han utilizado en combinación, en pacientes experimentados o que inician el tratamiento anti-retroviral. KIVEXA® se puede combinar con agentes de la misma clase (INTR) o de diferentes clases (INNTR e IPs).

Las tabletas con abacavir y lamivudina en la misma formu­lación, han mostrado ser bioequivalentes al abacavir y a la lamivudina administrados por separado. La eficacia clí­nica de la combinación anti-retroviral administrada una o dos veces al día ha sido confirmada por los estudios que aparecen a continuación:

El estudio CNA 30024 se efectuó en pacientes vírgenes a tratamiento, que se aleatorizaron para recibir abacavir 300 mg dos veces al día o zidovudina 300 mg dos veces al día, ambos en combinación con 150 mg de lamivudina dos veces al día y 600 mg de efavirenz diariamente. El tratamiento duró 48 semanas en un diseño doble ciego. En la población intento de tratamiento (ITT) del grupo tratado con abacavir, el 70% de los pacientes, en comparación con el 69% de los pacientes, alcanzaron la respuesta terapéutica medida por el RNA del VIH 1 en sangre, de < 50 copias/ml a la semana 48. Cuando se estratificaron los pacientes en función de la carga viral > o < de 100,000 copias/ml, se observó que el grupo tratado con abacavir mostró un resultado no inferior cuando se comparó con el grupo tratado con zidovudina, considerando los subgrupos por las cargas virales basales.

Este estudio confirmó la no inferioridad de un régimen que incluye lamivudina y abacavir, comparado con el más ampliamente utilizado de zidovudina-lamivudina. El régimen de tratamiento de una vez al día, se ­investigó en un estudio doble ciego controlado (CNA 30021) en el que los pacientes recibieron abacavir 600 mg al día o 300 mg dos veces al día, ambos en combinación con lamivudina 150 mg dos veces al día o 300 mg al día. Ambos grupos también recibieron efavirenz 600 mg una vez al día. Los pacientes se estratificaron en función de menores que o iguales a 100,000 copias virales/ml, la duración del tratamiento en diseño doble ciego, fue de 48 semanas.






El grupo de abacavir una vez al día mostró no ser inferior cuando se comparó con el grupo tratado dos veces al día, en el grupo en general y en los subgrupos por carga viral basal. La incidencia de eventos adversos fue similar en ambos grupos.

El análisis genotípico efectuado en los casos de fracaso virológico (confirmado por ARN del VIH mayor de 50 copias/ml), mostró baja aparición de resistencia en los dos grupos de tratamiento: uno = 10% y dos = 8% veces al día respectivamente.

El tamaño de la muestra de este análisis no fue muy adecuado, ya que solo se efectuó en los casos de > 500 copias ARN viral, por lo que este reporte no es concluyente en cuanto a la aparición de mutaciones y su re­lación con el régimen de tratamiento: una o dos veces al día.

La mutación más frecuentemente asociada a resistencia a los INTR fue la localizada en el aminoácido 184 (M184V o M184I). La segunda más frecuente fue la L74V. Las mutaciones Y115F y K65R fueron raras.

Farmacodinamia:

Código de Clasificación Anatómica Terapéutica (ATC): Grupo farmacoterapéutico-inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR)-Código de la ATC: J05A F30.

Mecanismo de acción: El abacavir y la lamivudina son INTRs, y son inhibidores potentes y selectivos de los virus de la inmunodeficiencia humana tipos 1 y 2. Tanto abacavir como lamivudina son metabolizados secuencialmente por las cinasas intracelulares a los trifosfatos respectivos (TFs) que son las partes activas. El TF de lamivudina y el TF de carbovir (la forma trifosfato activa del abacavir) son sustratos e inhibidores competitivos de la transcriptasa reversa (TR) del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Sin embargo, su principal actividad antiviral la ejerce mediante la incorporación de la forma monofosfato en la cadena del ácido desoxirribonucleico (ADN) viral, lo cual resulta en terminación de la cadena. Los trifosfatos de abacavir y lamivudina exhiben significativamente menos afinidad por las ADN-polimerasas de las células huésped.

En un estudio de 20 pacientes infectados con VIH que recibieron 300 mg de abacavir dos veces al día, con sólo una dosis de 300 mg tomada antes del periodo de muestreo de las 24 horas, la media geométrica de la vida media intracelular del trifosfato de carbovir en estado estable fue de 20.6 horas, en comparación con la ­media geométrica de la vida media plasmática del abacavir en este estudio de 2.6 horas.

Se espera una cinética intracelular semejante con la administración de 600 mg de abacavir una vez al día. En los pacientes que estaban recibiendo 300 mg de lamivudina una vez al día, la vida media intracelular termi­nal del TF de lamivudina exhibió una prolongación de 16-19 horas, en comparación con la vida media de la lamivudina plasmática de 5-7 horas. Estos datos apoyan el uso de 300 mg de lamivudina y 600 mg de abacavir una vez al día para el tratamiento de los pacientes infectados con el VIH. Además, la eficacia de esta combinación administrada una vez al día ha sido demostrada en un estudio clínico pivote (CNA 30021).

Efectos farmacodinámicos: Se ha demostrado que la lamivudina tiene un alto grado de sinergismo con la zidovudina, al inhibir la replicación del VIH en cultivo de células. El abacavir exhibe sinergismo in vitro en combinación con el amprenavir, la nevirapina y la zidovudina. Se ha demostrado que es aditivo en combi­nación con la didanosina, zalcitabina, estavudina y ­lamivudina.

La resistencia del VIH-1 a la lamivudina implica el desarrollo de una mutación del aminoácido M184V cerca­no al sitio de actividad de la TR viral. Esta variante surge tanto in vitro como en los pacientes infectados con el VIH-1 tratados con terapia antirretroviral que conten­ga lamivudina. Las mutaciones M184V exhiben susceptibilidad considerablemente disminuida a la lamivudina así como disminución de su capacidad replicativa viral in vitro. Los estudios in vitro indican que los aislamientos de virus resistentes a la zidovudina pueden volverse sensibles a este antirretroviral cuando adquieren simultáneamente resistencia a la lamivudina. Sin embargo, la relevancia clínica de esos hallazgos todavía no ha sido bien definida.

Se han seleccionado in vitro aislamientos del VIH-1 resistentes al abacavir y están asociados con cambios genotípicos específicos en la región de los codones (codones M184V, K65R, L74V y Y115F) de la transcriptasa reversa (TR). La resistencia viral al abacavir se ­desarrolla en forma relativamente lenta in vitro e in vivo, y requiere varias mutaciones para alcanzar un aumento de ocho veces de la concentración inhibitoria media (CI50) sobre el virus de tipo silvestre, el cual podría ser un nivel clínicamente relevante.

Los aislamientos virales resistentes al abacavir también pueden exhibir sensibilidad disminuida a lamivudina, zalcitabina, tenofovir, emtricitabina y/o didanosina, pero siguen conservando su susceptibilidad a la zidovudina y estavudina.

Es improbable que llegue a presentarse resistencia cruzada entre el abacavir o la lamivudina y los antirretrovirales de otras clases; por ejemplo, inhibidores de la proteasa (IPs) o inhibidores no nucléosidos de la transcriptasa reversa (INNTRs).

Se ha demostrado reducción de la susceptibilidad al abacavir en los aislamientos clínicos de pacientes con replicación viral no controlada, que habían sido ­tratados previamente con otros inhibidores nucléosidos y eran resistentes a los mismos. Es improbable que los aislamientos virales (clínicos) con tres o más mutaciones asociadas con los INTR sean susceptibles al abacavir. La resistencia cruzada conferida por la mutación M184V de la TR está limitada a la clase de agentes antirretrovi­rales designados como inhibidores nucléosidos. La zido­vudina, estavudina, abacavir y tenofovir mantienen su actividad antirretroviral contra los virus tipo VIH-1 que sólo albergan la mutación M184V.


CONTRAINDICACIONES
KIVEXA® está contraindi­cado en pacientes con hipersensibilidad conocida al abaca­vir o lamivudina, o a cualquiera de los exci­pientes.

KIVEXA® está contraindicado en los pacientes con insuficiencia hepática moderada y severa.


PRECAUCIONES GENERALES
En esta sección se incluyen las advertencias y precauciones especiales aplicables tanto al abacavir como a lamivudina. No hay precauciones ni advertencias relevantes específicas que sólo sean aplicables a KIVEXA®.

Hipersensibilidad al abacavir (véase Reacciones secundarias y adversas).

En los estudios clínicos, aproximadamente 5% de los su­jetos que recibieron abacavir desarrollaron una reacción de hipersensibilidad, la cual ha resultado fatal en raras ocasiones.

Descripción: La reacción de hipersensibilidad se carac­teriza por la aparición de síntomas que indican compro­miso multiorgánico. La mayoría de los pacientes tienen fiebre y/o erupción cutánea como parte del síndrome. Algunos de los otros síntomas de hipersen­sibilidad pueden ser fatiga, malestar general, síntomas gastrointestinales, como náuseas, vómito, diarrea o dolor abdominal, y signos y síntomas respiratorios como disnea, dolor de garganta, tos y hallazgos anormales en las radiografías torácicas (predominantemente infiltrados, los cuales pueden ser localizados). Los síntomas de esta reacción de hipersensibilidad pueden presentarse en cualquier momento durante el tratamiento con abacavir, pero generalmente se presentan dentro de las seis primeras semanas de tratamiento.

Los síntomas empeoran con la continuación del tratamiento y pueden ser potencialmente mortales. Estos síntomas generalmente remiten con la discontinuación del abacavir.

Tratamiento: Los pacientes que desarrollen signos o síntomas de hipersensibilidad deben ponerse en contacto inmediatamente con su médico para obtener asesoramiento. Si se diagnostica una reacción de hipersensibilidad, KIVEXA® debe ser retirado de inmediato. KIVEXA®, o cualquier otro medicamento que contenga abacavir (Ziagenavir® o Trizivir®), nunca debe reinstaurarse después de una reacción de hipersensibilidad, pues podrían recurrir síntomas más severos en cuestión de horas e incluir hipotensión potencialmente mortal y muerte.

Para evitar un retardo en el diagnóstico y minimizar el riesgo de una reacción de hipersensibilidad potencialmente mortal, KIVEXA® debe ser retirado permanen­temente si no puede excluirse la hipersensibilidad, ­incluso cuando haya otros diagnósticos posibles (enfermedades respiratorias, enfermedad de tipo gripal, gastroenteritis o reacciones a otras medicaciones). KIVEXA®, o cualquier otro medicamento que contenga abacavir (Ziagenavir® o Trizivir®), no debe reinstaurarse aunque se presente una recurrencia de los síntomas después de la reprovocación con una o varias medicaciones alternativas.

En el paquete de KIVEXA® se incluye una tarjeta de alerta con información para el paciente acerca de esta reacción de hipersensibilidad.

Consideraciones especiales después de una interrupción del tratamiento con KIVEXA®: Si el tratamiento con KIVEXA® ha sido suspendido anteriormente y se está considerando la reinstauración de la terapia, la razón de la suspensión debe ser evaluada para asegurar que el paciente no haya tenido síntomas de una reacción de hipersensibilidad.

Si no puede excluirse una reacción de ­hipersensibilidad, no debe reiniciarse KIVEXA® ni cualquier otro medica­mento que contenga abacavir (Ziagenavir® o Trizivir®).

Se han reportado reacciones poco frecuentes de hi­persensibilidad después del reinicio de abacavir, la interrupción estuvo precedida por un solo síntoma clave de hipersensibilidad (erupción cutánea, fiebre, malestar general/fatiga, síntomas gastrointestinales o un ­síntoma respiratorio). Si se decide reiniciar KIVEXA® en estos pacientes, esto debe hacerse únicamente bajo supervisión médica directa.

En muy raras ocasiones se han reportado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han reinstaurado el tratamiento y que no habían tenido síntomas precedentes de una reacción de hipersensibilidad. Si se decide reiniciar KIVEXA®, esto sólo debe hacerse si el paciente u otras personas pueden tener fácil acceso a una atención médica apropiada.

Factores de riesgo: Los factores de riesgo para la RHS al abacavir han identificado consistentemente que el riesgo en la raza negra es la mitad del riesgo de los otros grupos étnicos combinados. Además el factor genético ligado a la RHS al abacavir se ha identificado en estudios farmacogenéticos, retrospectivos y de casos controlados. El HLA-B5701 fue más común entre los pacien­tes que tuvieron sospecha de RHS al abacavir en comparación con aquellos que no lo presentaron:





Esta asociación genética no ha sido evaluada en estudios clínicos prospectivos. El diagnóstico clínico de la RHS es la base para las decisiones clínicas. En consecuencia es importante descontinuar el abacavir y no reexponer a éste si la RHS no puede ser plenamente descartada, independientemente de la presencia o ausencia del alelo HLA-B5701

Información esencial para los pacientes: Los médicos que prescriban KIVEXA® deben asegurarse que los pacientes tengan pleno conocimiento acerca de la siguiente información sobre la reacción de hipersensibilidad:

– Los pacientes deben ser concientizados de la posibilidad de una reacción de hipersensibilidad al abacavir que podría resultar en una reacción potencialmen­te mortal o incluso la muerte.

– Los pacientes que desarrollen signos o síntomas posi­blemente vinculados con una reacción de hipersensibilidad deben ponerse en contacto con su médico inmediatamente.

– A los pacientes que sean hipersensibles al abacavir hay que recordarles que nunca deben tomar otra vez KIVEXA® ni ningún otro medicamento que contenga abacavir (ya sean Ziagenavir® o Trizivir®).

– Para evitar el reinicio de KIVEXA®, a los pacientes que hayan experimentado una reacción de hipersensibilidad se les debe solicitar devolver al médico o a la farmacia las tabletas restantes de KIVEXA®.

– A los pacientes que hayan suspendido KIVEXA® por cualquier razón, y particularmente por posibles reacciones adversas o enfermedad, debe recomendár­seles que se pongan en contacto con su médico antes de empezar a tomarlo otra vez.

– A cada paciente debe recordársele que lea el folleto anexo al envase del producto incluido en la caja de KIVEXA®. Debe recordárseles la importancia de sacar la tarjeta de alerta incluida en el paquete, y llevarla siempre consigo.

Acidosis láctica/hepatomegalia grave con esteatosis: Se han reportado acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosis, incluyendo casos mortales, con el uso de análogos nucléosidos antirretrovirales, ya sean solos o en combinación, como el abacavir y lamivudina. La mayoría de estos casos se ha presentado en mu­jeres.

Entre las características clínicas que pueden indicar el desarrollo de acidosis láctica se incluyen: debilidad generalizada, anorexia y pérdida de peso corpo­ral repentina e inexplicable, síntomas gastrointestinales y síntomas respiratorios (disnea y taquipnea).

Se debe proceder con precaución cuando se administre KIVEXA® a cualquier paciente y particularmente a aquellos con factores conocidos de riesgo de enfermedad hepática.

El tratamiento con KIVEXA® debe ser suspendido en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio que sugieran acidosis láctica o hepatoto­xicidad (que puede incluir hepatomegalia y esteatosis, aún en ausencia de elevaciones notables en los niveles de aminotransferasa).

Lipodistrofia: En algunos pacientes que recibían terapia antirretroviral en combinación se han observado, separadamente o en conjunto, redistribución/acumulación de la grasa corporal, incluyendo obesidad central, agrandamiento del tejido adiposo dorsocervical ­(joroba de búfalo), emaciación periférica, emaciación facial, ginecomastia, elevación de las concentraciones séricas de lípidos y sanguíneas de glucosa (véase Reacciones secundarias y adversas).

Aunque todos los miembros de las clases de productos medicinales designados como inhibidores de la proteasa (IP) e inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INTI) han estado asociados con uno o más de estos eventos adversos específicos, vinculados con un síndrome general comúnmente conocido como lipodistrofia, los datos indican que hay diferencias en el riesgo entre los miembros individuales de las respectivas clases terapéuticas.

Además, el síndrome de lipodistrofia tiene una etiología multifactorial; donde, por ejemplo, el estado de la enfermedad causada por el VIH, la edad avanzada y la duración del tratamiento antirretroviral, todos posiblemente jugando un rol sinérgico importante. Por el momento se desconocen las consecuencias a largo plazo de estos eventos.

El examen clínico debe incluir evalua­ción en busca de signos físicos de redistribución del tejido adiposo. Se debe considerar la medición de los lípidos séricos y la glucosa sanguínea. Los trastornos lipídicos deben ser manejados en la forma clínicamente apropiada.

Pacientes coinfectados con el virus de hepatitis B: El uso de lamivudina en estudios clínicos y en ­productos comercializados ha demostrado que algunos pacientes con enfermedad crónica causada por el virus de hepa­titis B (VHB) podrían experimentar evidencia clínica o de laboratorio de hepatitis recurrente al descon­tinuar la lamivudina, lo cual podría tener conse­cuencias más graves en los pacientes con enfermedad hepática descompensada.

Si KIVEXA® es suspendido en ­pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B, se deberá considerar el monitoreo periódico de las pruebas de la función hepática así como de los marcadores de la replicación del VHB.

Infecciones oportunistas: Los pacientes que reciben KIVEXA® o cualquier otro tratamiento antirretroviral todavía pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección causada por el VIH. Por lo tanto, los pacientes deben permanecer bajo una estrecha observación clínica de médicos experimentados en el tratamiento de estas enfermedades asociadas con el VIH.

Transmisión de la infección: Se les debe informar a los pacientes que el tratamiento antirretroviral actual, incluso con KIVEXA®, no ha demostrado evitar el riesgo de transmisión del VIH a otros por contacto sexual o contaminación de la sangre. Se deben seguir to­mando las precauciones apropiadas.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo: No se ha establecido la seguridad del uso de KIVEXA® durante el embarazo humano. La lamivudina y el abacavir han estado asociados con hallazgos en los estudios de reproducción animal. Por lo tanto, la administración de KIVEXA® durante el embarazo sólo debería considerarse si el beneficio para la madre es más importante que el posible riesgo para el feto.

Se han recibido reportes de elevaciones leves y transitorias de las concentraciones séricas de lactato, las cuales podrían deberse a disfunción mitocondrial, en los neona­tos y los lactantes expuestos a inhibidores nucléosidos de la transcriptasa reversa (INTR) in útero o peri partum.

Se desconoce la relevancia clínica de las elevaciones transitorias del lactato sérico. En muy raras oca­siones también se han reportado casos de retardo del desarrollo, convulsiones y otra enfermedad neurológica. Sin embargo, no se ha establecido una relación causal entre estos eventos y la exposición a INTR in útero o peri par­tum. Estos hallazgos no afectan las recomendaciones actuales de usar terapia antirretroviral en las mujeres embarazadas para evitar la transmisión vertical del VIH.

Lactancia: Los expertos en el área de la salud recomiendan que, donde sea posible, las mujeres infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no amamanten a sus hijos para evitar la transmisión del VIH. La lamivudina es excretada en la leche materna humana en concentraciones semejantes a las que se encuentran en el suero. Se espera que el abacavir también sea secretado en la leche humana, aunque esto no ha sido confirmado. Por lo tanto, se recomienda que las madres no amamanten mientras estén recibiendo tratamiento con KIVEXA®.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
KIVEXA® contiene abacavir y lamivudina, por lo tanto podrían esperarse los eventos adversos asociados con estos fármacos.

Hipersensibilidad al abacavir (véase también Precauciones generales). En los estudios clínicos, aproximadamente 5% de los sujetos que recibieron abacavir desarrollaron una reacción de hipersensibilidad, que resultó mortal en raras ocasiones. Esta reacción se carac­teriza por la aparición de síntomas sistémicos, que indican compromiso múltiple de órganos y sistemas del organismo.

Casi todos los pacientes que desarrollan reacciones de hipersensibilidad tendrán fiebre y/o erupción cutánea (generalmente máculopapular o urticarial) como parte del síndrome; sin embargo, estas reacciones se han presentado sin erupción cutánea o fiebre.

Los síntomas pueden presentarse en cualquier momento mientras se está siendo tratado con abacavir, pero gene­ralmente aparecen dentro de las seis primeras semanas de iniciación del tratamiento (tiempo mediano hasta el comienzo, 11 días).

A continuación se listan los signos y síntomas de esta reacción de hipersensibilidad. Los reportados en por lo menos 10% de los pacientes con una reacción de hipersensibilidad aparecen en negritas:

Piel: Erupción cutánea (generalmente maculopapular o urticarial).

Tracto gastrointestinal: Náuseas, vómito, diarrea, dolor abdominal, ulceración de la boca.

Vías respiratorias: Disnea, tos, dolor de garganta, síndrome de sufrimiento respiratorio del adulto, insuficiencia respiratoria.

Diversos: Fiebre, fatiga, malestar general, edema, linfadenopatía, hipotensión, conjuntivitis, anafilaxia.

Neurológicos/psiquiátricos: Cefalea, parestesia.

Hematológicos: Linfopenia.

Hígado/páncreas: Pruebas elevadas de la función hepática, insuficiencia hepática.

Musculosqueléticos: Mialgia, en raras ocasiones miólisis, artralgia, elevación de la creatinfosfocinasa.

Nefrología: Elevación de la creatinina, insuficiencia renal.

En algunos pacientes con hipersensibilidad inicialmente se pensó que tenían enfermedad respiratoria (neumonía, bronquitis, faringitis), una enfermedad de tipo gripal, gastroenteritis o reacciones a otras medicaciones. Este retardo en el diagnóstico de hipersensibilidad ha resultado en la continuación o el reinicio de ­abacavir, lo cual ha causado una reacción de hipersensibilidad más severa o incluso la muerte. Por lo tanto, el diagnós­tico de reacción de hipersensibilidad debería ser considerado cuidadosamente en los pacientes que se presentan con síntomas de estas enfermedades. Si no puede excluirse la reacción de hipersensibilidad, no debe reiniciarse KIVEXA® ni ningún otro medicamento que contenga abacavir (Ziagenavir® o Trizivir®).

Los síntomas relacionados con esta reacción de hipersensibilidad empeoran con la continuación del tratamiento, y generalmente remiten con la discontinuación del abacavir.

La restauración del abacavir después de una reacción de hipersensibilidad resulta en un pronto retor­no de los síntomas en cuestión de horas. Esta re­currencia de la reacción de hipersensibilidad puede ser más severa que la presentación inicial y puede incluir hipotensión potencialmente mortal y la muerte. Los pacientes que desarrollen esta reacción de hipersensibilidad deben retirar KIVEXA® y nunca deben ­exponerse con KIVEXA® o cualquier otro medicamento que contenga abacavir (Ziagenavir® o Trizivir®).

Han habido reportes poco frecuentes de reacciones de hi­persensibilidad después del reinicio de abacavir, ­donde la interrupción estuvo precedida por un solo síntoma clave de hipersensibilidad (erupción cutánea, fiebre, malestar general/fatiga, un síntoma gastrointestinal o un síntoma respiratorio).

En muy raras ocasiones se han reportado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han reinstaurado el tratamiento y que no habían tenido síntomas precedentes de una reacción de hipersensibilidad.

En lo que concierne a varios de los otros eventos adversos reportados, no está claro si están relacionados con la sustancia activa, con la amplia variedad de medicamentos utilizados en el tratamiento de la enfermedad causada por el VIH o si son resultado del proceso patológico subyacente.

Muchos de los eventos adversos listados se presentan comúnmente (náuseas, vómito, diarrea, fiebre, somnolencia, erupción cutánea) en pacientes con hiper­sensibilidad al abacavir. Por lo tanto, los pacientes con cualquiera de estos síntomas deberían ser evaluados cuidadosamente para determinar la posible presencia de esta reacción de hipersensibilidad. Si KIVEXA® ha sido suspendido en pacientes debido a que experimentaron uno de estos síntomas y se decide reiniciar el abacavir, esto sólo debe hacerse bajo supervisión médica directa (véase Precauciones generales).






Eventos adversos posteriores al registro: Además de los eventos adversos mencionados con base en los datos de los estudios clínicos, del uso después del registro de abacavir y lamivudina se han identificado los siguientes eventos adversos que se presentan en la tabla que aparece a continuación. Estos eventos han sido elegidos para inclusión debido a una posible relación causal con el abacavir y/o la lamivudina.






Se ha observado redistribución/acumulación del tejido adiposo corporal en algunos pacientes que estaban recibiendo terapia antirretroviral de combinación (véase Precau­ciones generales). La frecuencia de este evento depende de varios factores, entre los cuales figura la combinación particular de fármacos antirretrovirales. Acidosis láctica (véanse Precauciones generales).


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
Como KIVEXA® contiene abacavir y lamivudina, todas las interacciones que puedan haberse identificado con estos agentes individualmente pueden presentarse con KIVEXA®.

Los estudios clínicos han demostrado que no hay interacciones clínicamente significativas entre el abacavir y lamivudina. El abacavir y la lamivudina no son metabolizados significativamente por las enzimas del citocromo P-450 (como CYP 3A4, CYP 2C9 o CYP 2D6) ni tampoco inhiben o inducen este sistema enzimático.

Por lo tanto, hay poco potencial de interacciones con productos antirretrovirales como inhibidores de la proteasa, análogos no nucléosidos y otros medicamentos metabolizados por las principales enzimas del ­citocromo P-450.

La probabilidad de interacciones metabólicas con lamivudina es baja debido a la limitación de su ­metabolismo y la fijación a las proteínas plasmáticas, y a su aclaramiento renal casi completo. La lamivudina es eliminada predominantemente por secreción catiónica orgánica activa. Se deberá considerar la posibilidad de interacciones con medicamentos medicinales administrados en forma concurrente, particularmente cuando su vía principal de eliminación sea la renal.

Interacciones relacionadas con el abacavir:

Etanol: El metabolismo del abacavir es alterado por la administración concomitante de etanol, lo cual resulta en un aumento del área bajo la curva (ABC) de abacavir de aproximadamente 41%. Tomando en cuenta el perfil de seguridad del abacavir, estos hallazgos no se consideran clínicamente significativos. El abacavir no tiene efectos sobre el metabolismo del etanol.

Metadona: En un estudio farmacocinético, la coad­ministración de 600 mg de abacavir dos veces al día con metadona demostró una reducción de 35% de la concentración máxima (Cmáx) del abacavir y una prolongación de una hora en el tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmáx), pero el ABC permaneció inalterada. Los cambios en los parámetros farmacocinéticos del abacavir no se consideran clínicamente relevantes. En este estudio, el abacavir aumentó en 22% la eliminación sistémica media de la metadona. Este cambio no se considera clínicamente relevante para la mayoría de los pacientes; sin embargo, ocasionalmente podría requerirse reajuste de la dosis de metadona.

Interacciones relacionadas con la lamivudina:

Trimetoprima: La administración de 160/800 mg de tri­metoprima/sulfametoxazol (co-trimoxazol) produce un aumento de 40% en la exposición a la lamivudina, atribuible al componente trimetoprima. Sin embargo, a me­nos que el paciente tenga deterioro renal, no es necesa­rio ajustar la dosis de lamivudina (véase Dosis y vía de administración). La lamivudina no tiene efectos sobre los parámetros farmacocinéticos de la trimetoprima o el sulfametoxazol. No se ha estudiado el efecto de la coadministración de lamivudina con dosis más altas de co-trimoxazol usadas para el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis carinii y la toxoplasmosis.

Zalcitabina: Cuando los dos medicamentos se usan en forma concurrente, la lamivudina podría inhibir la fosforilación intracelular de la zalcitabina. Por lo tanto, no se recomienda el uso de KIVEXA® en combinación con zalcitabina.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
Deben vigilarse la biometría hemática, las pruebas de función hepática, especialmente las enzimas ALAT y la ASAT , así como la CPK y los azoados séricos.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
No hay datos disponibles sobre los efectos de la combinación de abacavir y lamivudina en animales.

Mutagenicidad y carcinogenicidad: Ni el abacavir ni la lamivudina fueron mutagénicos en las pruebas bacterianas, pero como varios análogos nucléosidos exhiben actividad en las pruebas de células de mamífero in vitro como en ensayo en el linfoma de ratón. Esto concuerda con la actividad conocida de otros análogos nucléosidos.

Los estudios de carcinogenicidad con administración oral de abacavir en ratones y ratas, mostraron un aumento en la frecuencia de los tumores malignos y no malignos.

Los tumores malignos se presentaron en la glándula prepucial de los machos y la glándula clitoral de las hembras de ambas especies y en el hígado, la vejiga urinaria, los ganglios linfáticos.

La mayoría de estos tumores se presentaron con la dosis más alta de abacavir de 330 mg/kg/día en los ­ratones y 600 mg/kg/día en las ratas. Estos niveles posológicos fueron equivalentes a 24 y a 33 veces la exposición sistémica prevista en los humanos. La excepción fue el tumor de la glán­dula prepucial que se presentó con una dosis de 110 mg/kg. Ésta equivale a seis veces la exposición sistémica prevista en los humanos.

No hay una contraparte estructural de esta glándula en los humanos. Aunque se desconoce el potencial carcinogénico en los humanos, estos datos sugieren que el beneficio clínico potencial es más importante que el riesgo carcinogénico para los humanos.

La lamivudina no ha demostrado actividad genotóxica en los estudios in vivo con dosis que produjeron concentraciones plasmáticas hasta de 30 a 40 veces más altas que las concentraciones plasmáticas clínicas. Los resultados de los estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratas y ratones no mostraron ningún potencial carcinogénico.

Toxicidad de dosis repetidas: Después de la administración de abacavir durante dos años en ratones y ratas se observó degeneración miocárdica leve en el corazón. Las exposiciones sistémicas fueron equivalentes a 7-24 veces la exposición sistémica prevista en los humanos. No se ha determinado la relevancia clínica de este hallazgo.

Toxicología reproductiva: En los estudios de toxicidad reproductiva en animales, se demostró que el abaca­vir y la lamivudina atraviesan la placenta.

El abacavir sólo demostró toxicidad para los embriones y fetos en desarrollo en ratas tratadas con dosis maternalmente tóxicas de 500 mg/kg/día y mayores.

Esta dosis equivale a 33 veces la exposición tera­péutica humana basada en el ABC. Los hallazgos consistieron en edema, variaciones y malformaciones fetales, resorciones, disminución del peso corporal fetal y aumento de los alumbramientos de productos mortinatos. La dosis con la que no hubo efectos sobre el desarrollo pre o post-natal fue de 160 mg/kg/día. Esta dosis equivale a una exposición aproximadamente 10 veces mayor que la de los humanos. No se observaron hallazgos semejantes en conejos.

La lamivudina no fue teratogénica en los estudios en animales, pero hubo indicaciones de un aumento de las muertes embrionarias en una fase temprana de la gestación en conejas en las que el tratamiento produjo niveles de exposición comparables a los alcanzados en el hombre. Sin embargo, no hubo evidencia de pérdida embrionaria en las ratas en las que el tratamiento produjo niveles de exposición de aproximadamente 33 veces la exposición clínica (con base en la Cmáx). Los estudios de fertilidad en ratas han demostrado que ni el abacavir ni la lamivudina tuvieron efectos sobre la fertilidad de los machos o las hembras.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Oral. La terapia la debe iniciar un médico con experiencia en el manejo de la infección por VIH/SIDA.

KIVEXA® no deberá administrarse a adultos o adolescentes que pesen menos de 40 kg porque es una tableta con concentraciones fijas de los ingredientes y en consecuencia no puede reducirse la dosis de alguno de ellos. KIVEXA® puede tomarse con o sin alimentos.

KIVEXA® se presenta en tabletas con ambos in­gredientes y por lo tanto no debe prescribirse para pacientes que requieran ajuste de la dosis de alguno de ellos, como aquellos con depuración de creatinina de menos de 50 ml/minuto o con deterioro hepático leve. En los ­casos en que se requiera retiro o ajuste de la dosis, se ­deberán administrar los medicamentos separados de abacavir (Ziagenavir®) o lamivudina (3TC®). En estos casos el médico deberá consultar la información para prescribir de cada uno de estos medicamentos.

Adultos y adolescentes: La dosis recomendada de KIVEXA® en adultos y adolescentes es de una tableta una vez al día.

Niños: KIVEXA® no se recomienda para el tratamiento de niños menores de 12 años pues no puede hacerse el ajuste necesario de la dosis. Los médicos deberán consultar la información para prescribir de la lamivudina y del abacavir.

Pacientes de edad avanzada: Los parámetros farma­cocinéticos del abacavir y lamivudina no han sido estudiados en pacientes mayores de 65 años. Cuando se traten pacientes de edad avanzada, se debe tomar en cuenta la mayor frecuencia de deterioro de la ­función hepática, renal y cardiaca, así como los medicamentos o las enfermedades concomitantes.

Insuficiencia renal: Aunque no es necesario ajustar la dosis de abacavir en los pacientes con deterioro renal, si se requiere reducir la dosis de lamivudina debido al decremento de su eliminación. Por lo tanto, no se recomienda el uso de KIVEXA® en pacientes con una depuración de creatinina de menos de 50 ml/minuto (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Insuficiencia hepática: Es probable que se requiera una reducción de la dosis de abacavir para los pa­cientes con deterioro hepático leve. Como no es posible ­reducir la dosis con KIVEXA®, cuando esto se considere necesario, deberá usarse la formulación individual de abacavir. Se enfatiza que KIVEXA® está contraindicado en pacientes con deterioro hepático moderado y severo (véase Farmacocinética y farmacodinamia).


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

Síntomas y signos: Aparte de los mencionados como efectos adversos, no se han identificado síntomas o signos específicos después de la sobredosificación aguda con abacavir o lamivudina.

Tratamiento: En caso de sobredosis el paciente debe ser monitoreado para determinar la posible evidencia de toxicidad, y deben aplicarse las medidas convencionales de apoyo que sean necesarias. Como la lamivudina es dializable, podría usarse hemodiálisis continua en el tratamiento de la sobredosis, aunque esto no se ha estudiado. No se sabe si el abacavir puede ser eliminado por diálisis peritoneal o hemodiálisis.


PRESENTACIÓN
Caja con frasco o blister con 30 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
Literatura exclusiva para médicos.
Este medicamento sólo debe administrarse bajo estricta prescripción médica
por un especialista en terapia antirretroviral.

GLAXOSMITHKLINE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 479M2005, SSA IV
IEAR-06330022070138/RM2006



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