Diccionario de Especialidades Farmacéuticas.

Definición de Medicinas, Substancias Activas, Presentación e Indicaciones


SYMBYAX


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ELI LILLY Y COMPAÑÍA DE MÉXICO, S.A. DE C.V.
 
Calz. de Tlalpan Núm. 2024, Col. Campestre Churubusco, Deleg. Coyoacán, 04200, México, D.F.
Tels.: 5484-3900, 5484-3800 y 5484-3600 - Lada sin costo: 01-800-021-4636



SYMBYAX 

Cápsulas

FLUOXETINA
OLANZAPINA

DESCRIPCION:
SYMBYAX. Tratamiento de episodios depresivos asociados con trastorno bipolar. Capsulas. ELI LILLY


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada cápsula contiene:

Olanzapina 6 mg/clorhidrato
de fluoxetina
equivalente a    25 mg
de fluoxetina

Olanzapina 6 mg/clorhidrato
de fluoxetina
equivalente a    50 mg
de fluoxetina

Olanzapina 12 mg/clorhidrato
de fluoxetina
equivalente a    25 mg
de fluoxetina

Olanzapina 12 mg/clorhidrato
de fluoxetina
equivalente a    50 mg
de fluoxetina

Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.


DESCRIPCION

Olanzapina es un agente antipsi­cótico. La fluoxetina es un agente antidepresivo.

La combinación de olanzapina/fluoxetina está disponible en cápsulas para administración oral con las siguientes concentraciones:




INDICACIONES TERAPÉUTICAS

SYMBYAX* está indicado para el tratamiento de los episodios depresivos asociados con el trastorno bipolar.

SYMBYAX* está indicado para el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento (trastorno depresivo mayor que en el episodio actual no ha respondido a dos diferentes antidepresivos a dosis y duración adecuadas).


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Propiedades farmacodinámicas:

Olanzapina: Es un agente antipsicótico que demuestra poseer un perfil farmacológico amplio en un número de sistemas de receptores.

En los estudios preclínicos la olanzapina mostró afinidades por receptores serotoninérgicos 5-HT2A/C, 5 HT3, 5HT6; dopaminérgicos D1, D2, D3, D4, D5; muscarínicos M1-M5; a1 adrenérgicos e histaminérgicos H1.

Fluoxetina: Es un inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina, su probable mecanismo de acción.

La fluoxetina prácticamente no tiene afinidad por otros receptores como los a1-, a2- y ß-adrenérgicos; serotoninér-gicos, dopaminérgicos, histaminérgicos1, muscarínicos; y GABA.

Propiedades farmacocinéticas: La administración de fluoxetina con olanzapina causó un pequeño incremento en la Cmáx y un pequeño decremento en la depu­ración de la olanzapina.

Estos cambios no fueron considerados clínicamente significativos. Las concentraciones en estado estable de olanzapina y fluoxetina dadas en combinación fueron comparables a las de los componentes individuales. Por lo tanto, es de esperarse que las propiedades farmacocinéticas de los componentes individuales ejemplifiquen la farmacocinética global de la combinación.

Absorción y biodisponibilidad:

Olanzapina: La olanzapina es bien absorbida después de su administración oral, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas entre las 5 y 8 horas. La absorción no es afectada por los alimentos.

Fluoxetina: Se absorbe bien después de su administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 6 y 8 horas. Se alcanzan concentraciones estables en plasma después de su administración por varias semanas.

Las concentraciones estables en plasma después de su administración por tiempo prolongado son similares a las concentraciones observadas a las 4 ó 5 semanas.

Distribución:

Olanzapina: La unión a proteínas plasmáticas de la olanzapina fue de aproximadamente 93% sobre el rango de concentración de alrededor de 7 hasta aproxima­damente 1,000 ng/ml.

La olanzapina se une predominantemente a albúmina y a la glicoproteína-a1-ácida.

Fluoxetina: Se une ampliamente a las proteínas plasmáticas. La fluoxetina se distribuye ampliamente.

Metabolismo y eliminación:

Olanzapina: El metabolito circulante más importante es el 10-N-glucurónido que teóricamente no atraviesa la barrera hematoencefálica.

Las isoformas CYP1A2 y CYP2D6 del citocromo P-450 contribuyen a la formación de los metabolitos N-desmetil y 2-hidroximetil.

La actividad farmacológica predominante es de la olan­zapina original.

Las concentraciones plasmáticas de olanzapina fueron lineales y proporcionales a la dosis en los estudios que examinaron las dosis desde 1 hasta 20 mg.

Después de su administración oral a individuos sanos, la vida media de eliminación terminal promedio fue de 33 horas (21 a 34 horas para el 5 al 95° percentil) y la depuración plasmática promedio de olanzapina fue de 26 I/h (12 a 47 l/h para el 5 al 95° percentil).

Aproximadamente 57% de la olanzapina radiomarcada es excretada en la orina, principalmente como metabolitos.

Fluoxetina: Es ampliamente metabolizada en el hígado a norfluoxetina y a un número de otros metabolitos, no identificados que son excretados en la orina.

La vida media de eliminación de la fluoxetina es de 4 a 6 días y la de su metabolito activo es de 4 a 16 días.

Poblaciones especiales: La farmacocinética de la olanzapina varió con relación al tabaquismo, sexo, y edad. El cuadro siguiente resume esos efectos:




Aunque el tabaquismo, el género y en menor grado la edad pueden afectar la vida media y la depuración de olanzapina, la magnitud del impacto de esos factores es pequeña en comparación con la variabilidad general entre individuos.

No hubo diferencias significativas en el promedio de la vida media de eliminación o en la depuración plasmá­tica de olanzapina o fluoxetina en pacientes con insuficiencia renal severa en comparación con sujetos con función renal normal.

Las vidas medias de eliminación tanto de la fluoxetina como de la norfluoxetina estuvieron prolongadas en pacientes cirróticos comparados con individuos con función hepática normal.


CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad: La combinación de olanzapina/fluoxetina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida al producto o a alguno de los componentes del mismo.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs): La combinación de olanzapina/fluoxetina no debe usarse en combinación con un inhibidor de la monoaminooxidasa. La combinación de olanzapina/fluoxetina no debe usarse dentro de un mínimo de 14 días después de suspender el tratamiento con un IMAO.

Cuando menos se deberán esperar 5 semanas después de suspender la combinación de olanzapina/fluoxetina para poder iniciar tratamiento con un IMAO.

Si la combinación de olanzapina/fluoxetina se ha prescrito en forma crónica y/o a dosis elevadas, deberá considerarse un intervalo más largo.

Se han reportado casos graves y fatales de síndrome serotoninérgico (los cuales asemejan y pueden ser diagnosticados como síndrome neuroléptico maligno) en pacientes tratados con fluoxetina y un IMAO en un tiempo menor al que se recomienda esperar para el uso consecutivo de ambos fármacos.


PRECAUCIONES GENERALES

Hiperglucemia y diabetes mellitus: Existe un incremento en la prevalencia de diabetes en pacientes con esquizofrenia.

Al igual que sucede con algunos otros antipsicóticos, aunque rara vez, se han reportado hiperglucemia, exacerbación de diabetes preexistente, cetoacidosis y coma diabético.

No se ha establecido ninguna relación de causalidad entre esos eventos y los antipsicóticos. Se recomienda una vigilancia clínica adecuada en pacientes diabéticos y en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de diabetes.

Eventos adversos cerebrovasculares (EACV) inclu­yendo accidente vascular cerebral en pacientes ancianos con demencia: Se han reportado eventos adversos cerebrovasculares (por ejemplo, accidente vascular cerebral o ataque de isquemia transitoria) incluyendo muertes, en estudios de olanzapina en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demen­cia.

En estudios controlados con placebo, hubo una mayor incidencia de EACV en pacientes tratados con olan­zapina comparados con pacientes que recibieron placebo (1.3% vs 0.4%, respectivamente).

Todos los pacientes que experimentaron un evento cerebrovascular tenían factores de riesgo preexistentes que se conoce están asociados con un mayor riesgo de EACV (por ejemplo, antecedentes de un EACV previo o ataque de isquemia transitoria, hipertensión, tabaquismo) y presentaban condiciones médicas y/o recibían medicamentos concomitantes que tenían una asociación temporal con EACV.

La combinación de olanzapina/fluoxetina no está aprobada para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia.

Actividad anticolinérgica: Se han observado eventos anticolinérgicos con la combinación de olanzapina/fluoxetina durante los estudios clínicos. Sin embargo, dado que la experiencia clínica con la combinación de olanzapina/fluoxetina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se recomienda precaución al prescribirla en pacientes con hipertrofia de próstata, íleo paralítico, glaucoma de ángulo cerrado, o condiciones similares, con importancia clínica.

Actividad sobre el sistema nervioso central (SNC): Dado los efectos primarios de la combinación de olanzapina/fluoxetina sobre el SNC, se deberá tener precaución adicional cuando se administre en combinación con otros fármacos con acción central, incluyendo al al­cohol.

Antagonismo dopaminérgico: Al igual que otros medicamentos que contienen antipsicóticos, el componente de olanzapina de la combinación de olanzapina/fluoxetina muestra antagonismo dopaminérgico in vitro, y puede antagonizar los efectos de la levodopa y de los agonistas dopaminérgicos.

Hiponatremia: Se han reportado varios casos de hiponatremia con la combinación de olanzapina/fluoxetina. Con la administración de fluoxetina el riesgo es mayor en pacientes de edad avanzada y en pacientes que estaban tomando diuréticos o que tenían depleción de volumen por cualquier otra causa.

Convulsiones: La combinación de olanzapina/fluoxetina se debe utilizar con precaución en aquellos pacientes que tienen antecedentes de convulsiones, o que están sujetos a factores que pueden disminuir el um­bral convulsivo.

Las condiciones que disminuyen el um­bral convul­sivo pueden ser más prevalentes en pacientes ancianos.

Elevaciones de transaminasas: Al igual que con olanzapina, se han observado elevaciones transitorias y asintomáticas de las transaminasas hepáticas [TGP (ALAT), TGO (ASAT) y GGT] y de la fosfatasa alcalina con la combinación de olanzapina/fluoxetina.

Aunque raros, se han recibido reportes de hepatitis con la olanzapina después de iniciada su comercialización. Muy rara vez se han reportado casos de lesión hepática colestásica o mixta con olanzapína durante el periodo de comercialización.

Se deberá tener precaución en pacientes con insuficiencia hepática, con condiciones preexistentes asociadas con reserva hepática funcional limitada y que estén siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos.

La evaluación periódica de las transaminasas se recomienda en pacientes con enfermedad hepática importante.

Efectos sobre la capacidad para conducir y manejar maquinaria: Al igual que sucede con otros medicamentos con acción sobre el sistema nervioso central, la combinación de olanzapina/fluoxetina tiene el potencial de alterar el juicio, pensamiento o las habilidades motoras.

Se debe aconsejar a los pacientes que extremen las medidas de precaución al manejar maquinaria, incluyendo vehículos de motor, mientras están en tratamiento con la combinación de olanzapina/fluoxetina hasta que estén seguros que el medicamento no los afecta en forma adversa.

Riesgo de suicidio: La posibilidad de un intento de suicidio es inherente a la depresión y puede persistir hasta que se alcance una remisión importante. Al igual que con otros medicamentos con acción farmacológica similar (antidepresivos), casos aislados de ideación suicida y comportamiento suicida se han reportado durante la terapia con fluoxetina o en forma temprana después de la suspensión del tratamiento.

Aunque no se ha establecido el papel causal de fluoxetina en la inducción de dichos eventos, algunos análisis de estudios de  antidepresivos en trastornos psiquiátricos, encontraron un incremento del riesgo de ideación suicida y/o comportamientos suicidas en pacientes pediátricos y en adultos jóvenes (< 25 años de edad) en comparación con placebo.

La supervisión cercana de los pacientes de alto riesgo debe acompañar a la terapia con medicamentos. Los médicos deben recomendar a sus pacientes de todas edades que reporten cualquier pensamiento o sentimiento inquietante en cualquier momento.

En un análisis de estudios clínicos controlados en adultos con depresión mayor, los siguientes fueron factores de riesgo de suicidio tanto con placebo como con fluoxetina:

Antes del tratamiento: Mayor severidad de la depresión, presencia de pensamientos de muerte.

Durante el tratamiento: Empeoramiento de la depresión y desarrollo de insomnio.

El desarrollo de activación psicomotora severa (por ejemplo, agitación, acatisia, pánico) fue también un factor de riesgo durante el tratamiento con fluoxetina.

La presencia o surgimiento de dichas condiciones antes de o durante la terapia, sugiere considerar una vigilancia clínica más estrecha o modificar el tratamiento.

Eventos alérgicos y erupción cutánea: En los estudios clínicos con la combinación de olanzapina/fluoxetina, la incidencia global de eventos alérgicos en los pacientes tratados con dicha combinación fue similar a la de los pacientes tratados con fluoxetina. Erupción cutánea, eventos anafilactoides, y eventos sistémicos progresivos, en ocasiones graves, involucrando la piel, riñón, hígado, o pulmón, se han reportado en pacientes que estaban tomando fluoxetina.

La combinación de olanzapina/fluoxetina se debe interrumpir cuando se presente una erupción cutánea u otro fenómeno aparentemente alérgico para el que no se haya identificado otra etiología posible.

Síndrome neuroléptico maligno (SNM): El SNM, un síndrome complejo potencialmente fatal, se ha reportado en asociación con medicamentos antipsicóticos. Las manifestaciones clínicas del SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado mental y evidencia de inestabilidad del sistema nervioso autónomo (pulso o presión arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y arritmias cardiacas). Los signos adicionales pueden incluir elevación de la creatin fosfocinasa, mioglobinuria, (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda.

Las manifestaciones clínicas del SNM o la aparición de fiebre elevada sin manifestaciones clínicas del SNM obligan a la interrupción de todos los fármacos antipsicóticos.

Discinesia tardía (DT): La incidencia de movimientos discinéticos en los pacientes tratados con la combinación de olanzapina/fluoxetina fue poco frecuente. Sin embargo; debido a que el riesgo de discinesia tardía aumenta con la exposición a los medicamentos antipsicóticos por largo plazo, se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento en caso de que aparezcan signos o síntomas de discinesia tardia en un paciente.

Estos síntomas pueden empeorar con el tiempo o incluso aparecer después de la suspensión del tratamiento.

Experiencias de seguridad en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia: En pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia, no se ha establecido la eficacia de la combinación de olanzapina/fluoxetina.

En estudios clínicos controlados con placebo de pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia, la incidencia de muerte en pacientes tratados con olanzapina fue significativamente mayor que en los pacientes que recibieron placebo (3.5% vs 1.5% respectivamente).

Los factores de riesgo que pueden predisponer a esta población de pacientes a un incremento en la mortalidad cuando se tratan con olanzapina incluyen edad mayor a 80 años, sedación, uso concomitante de benzodiazepinas, o presencia de condiciones pulmonares (por ejemplo, neumonía con o sin aspiración).


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo: No existen estudios adecuados ni bien controlados con la combinación de olanzapina/fluoxetina en mujeres embarazadas.

Las pacientes deben ser advertidas para que notifiquen a su médico si quedan embara­zadas o si tienen intención de embarazarse mientras están en tratamiento con la combinación de olanzapina/fluoxetina. Debido a la limitada experiencia en humanos, este fármaco sólo se debe utilizar durante el embarazo cuando los posibles beneficios justifiquen el posible riesgo para el feto.

Datos de un número importante de exposiciones a fluoxetina durante el embarazo en humanos no indicaron la aparición de eventos adversos sobre el embarazo o sobre la salud del feto o el recién nacido; sin embargo, se debe tener precaución, particularmente al final del embarazo, ya que aunque rara vez, se han reportado síntomas de abstinencia transitorios (inquietud transitoria, dificultad para alimentarse, taquipnea, irritabilidad) en neonatos de madres que utilizaron el medicamento hasta el término de su embarazo.

El clorhidrato de fluoxetina puede ser utilizado durante el embarazo si los beneficios justifican los riesgos potenciales.

Trabajo de parto y parto: El efecto de la combinación de olanzapina/fluoxetina sobre el trabajo de parto y parto en humanos no se conoce.

Lactancia: Se debe aconsejar a las pacientes en tratamiento con la combinación de olanzapina/fluoxetina el no amamantar a sus hijos.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

Los siguientes efectos incluyen aquellos observados especí­ficamente con la combinación de olanzapina/fluoxe­tina y aquellos observados previamente con las monoterapias de olanzapina o fluoxetina.













Efectos adversos en poblaciones especiales:

Demencia: Efectos adversos muy frecuentes (³ 10%) asociados con el uso de olanzapina en estudios clínicos en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia fueron marcha anormal y caídas.

Efectos adversos frecuentes (< 10% y ³ 1%) asociados con el uso de olanzapina en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia fueron incontinencia urinaria y neumonía.

Enfermedad de Parkinson: En los estudios clínicos con olanzapina en pacientes con psicosis inducida por medicamentos (agonistas dopaminérgicos) asociada con enfermedad de Parkinson, se reportó muy frecuentemente, y con mayor frecuencia que con placebo, el empeoramiento de la sintomatología del Parkinson.

También se reportaron alucinaciones muy frecuentemente y con una frecuencia mayor a la del placebo.

En estos estudios, se requirió que los pacientes estuvieran estables con la menor dosis efectiva posible de los medicamentos antiparkinsonianos (agonistas dopaminérgicos) antes del inicio del estudio, y permanecer con los mismos medicamentos anti­parkinsonianos a las mismas dosis a lo largo de los estudios.

La olanzapina se inició a dosis de 2.5 mgldía, con ajustes hasta un máximo de 15 mg/día con base en el juicio del investigador.

Hallazgos adicionales observados:

Prolactina: Como con otros medicamentos que an­ta­go­nizan a los receptores de dopamina D2, la combinación de olanzapina/fluoxetina eleva los niveles de prolac­tina, y persiste una modesta elevación durante la administración; sin embargo, las manifestaciones clínicas posiblemente asociadas (por ejemplo, galactorrea y creci­miento mamario) fueron observadas con poca frecuencia.

Datos espontáneos: Ninguno.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Medicamentos con acción a nivel del sistema nervioso central: Se han observado cambios en los niveles sanguíneos de fenitoína, carbamazepina, haloperidol, clozapina, diazepam, alprazolam, litio, imipramina, desipramina; incluyendo en algunos casos manifestaciones clínicas de toxicidad en pacientes que toman fluoxetina.

Se debe considerar el utilizar regímenes de dosificación, conservadores de los medicamentos concomitantes y vigilancia del estado clínico en los pacientes que reciban la combinación de olanzapina/fluoxetina. El uso concomitante de otros medicamentos con actividad serotoninérgica (ISRNS, ISRS, triptanos o tramadol) puede ocasionar síndrome serotoninérgico.

CYP1A2: El metabolismo de la olanzapina puede verse afectado por los inhibidores o inductores de las isoformas del citocromo P-450, específicamente con actividad CYP1A2.

La depuración de olanzapina se incrementó con el tabaquismo y la coadministración de carbamazepina. El tabaquismo y la carbamazepina inducen la actividad del CYP1A2. Los inhibidores potentes conocidos de la actividad del CYP1A2 pueden disminuir la depuración de olanzapina. La olanzapina no es un inhibidor potente de la actividad del CYP1A2.

La farmacocinética de la teofilina, un medicamento metabolizado principalmente por el CYP1A2, no se ve alterada por la olanzapina.

CYP2D6: Debido a que la fluoxetina tiene el potencial de inhibir a la isoenzima del citocromo CYP2D6, el tratamiento con medicamentos que son metabolizados primordialmente por el sistema CYP2D6 y que tienen un índice terapéutico relativamente estrecho, debe iniciarse en el límite inferior del rango de dosificación si el paciente está recibiendo la combinación de olanzapina/fluoxetina en forma concomitante o si la ha tomado durante las 5 semanas anteriores. Si la combinaciónde olanzapina/fluoxetina se va a agregar al régimen de trata­miento de un paciente que ya está recibiendo un medicamento con dichas características, se debe conside­rar la necesidad de reducir la dosis del medicamento original.

Tratamiento electroconvulsivo (TEC): Han habido reportes raros de convulsiones prolongadas en pacientes tomando fluoxetina que estaban recibiendo tratamiento electroconvulsivo.

Etanol: Las concentraciones en estado estable de olanzapina no tuvieron efecto sobre la farmacocinética del etanol. Sin embargo; pueden ocurrir efectos aditivos farmacológicos como un incremento en la sedación o hipotensión ortostática cuando se ingieren etanol y la combi­nación de olanzapina/fluoxetina en forma concomitante.

Fluvoxamina: Un inhibidor del CYP1A2, disminuye la depuración de olanzapina. Esto origina un incremento promedio después de la administración de fluvoxamina de 54% en la concentración máxima de olanzapina en mujeres no fumadoras y de 77% en hombres fumadores. El incremento promedio en el AUC de olanzapina es 52 y 108% respectivamente. Se deben considerar dosis menores del componente olanzapina de la combinación de olanzapina/fluoxetina en pacientes que reciban tratamiento concomitante con fluvoxamina.

Vida media de eliminación: Lo prolongado de las vidas medias de fluoxetina y su metabolito principal, norfluoxetina, potencialmente pueden tener consecuencias cuando se prescriben medicamentos que puedan interactuar con alguno de ellos, después de la suspensión de la combinación de olanzapina/fluoxetina.

Unión a proteínas: La unión in vitro de la combinación de olanzapina/fluoxetina a las proteínas plasmáticas es similar a la de sus componentes individuales.

La interacción entre la combinación de olanzapina/fluoxetina y otros medicamentos que se unen fuertemen­te a las proteínas no se ha evaluado completamente.

Warfarina: Con poca frecuencia se han reportado alteraciones en el efecto anticoagulante (valores de laboratorio y/o signos y síntomas clínicos), sin un patrón consistente, pero que incluyeron incremento del sangrado, cuando se coadministraron fluoxetina y warfarina. Como se recomienda para el uso concomitante de warfarina y muchos otros medicamentos, la coagulación de los pacientes que reciban tratamiento con warfarina y a quiénes se inicie o suspenda la combinación de olanzapina/fluoxetina deberá ser vigilada estrechamente.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

Transaminasas: Al igual que con olanzapina, se han observado elevaciones transitorias y asintomáticas de las transaminasas hepáticas [TGP (ALAT), TGO (ASAT) y GGT] y de la fosfatasa alcalina con la combinación de olanzapina/fluoxetina (véase Precauciones generales).

Prolactina: Como con otros medicamentos que anta­­-go­nizan a los receptores de dopamina D2, la combinación de olanzapina/fluoxetina eleva los niveles de prolactina, y persiste una modesta elevación durante la adminis­tración.

Triglicéridos: En estudios clínicos en pacientes tratados con olanzapina con niveles aleatorios de triglicéridos < 150 mg/dl en la basal (n = 659), 0.5% de los pacientes mostró niveles de triglicéridos ³ 500 mg/dl en algún momento durante los estudios.

En los mismos estudios, los pacientes tratados con olanzapina (n = 1,185) tuvieron un incremento promedio de 20 mg/dl en los niveles de triglicéridos a partir de un valor basal de 175 mg/dl.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

Combinación de olanzapina/fluoxetina. No se realizaron estudios de carcinogenicidad, mutagenicidad o de fertilidad con la combinación de olanzapina/fluoxetina.

Fluoxetina: No hubo evidencia de carcinogenicidad ni de mutagenicidad en los estudios in vivo en animales. No se observaron alteraciones de la fertilidad en animales adultos a dosis hasta de 12.5 mg/kg/día (aproximadamente 1.5 veces la MRHD) con base en mg por m2. En un estudio de toxicología juvenil en ratas CD, la administración de 30 mg/kg de clorhidrato de fluoxetina en los días post-natales del 21 al 90 produjo un incremento en la actividad sérica de la creatincinasa (CK) y de la aminotransferasa de aspartato (ASAT), lo cual se acompañó a nivel microscópico de degeneración de músculo esquelético, necrosis y regeneración.

Otros hallazgos en ratas a las que se administró 30 mg/kg incluyeron degeneración y necrosis de túbulos seminíferos de los testículos, vacuolación epitelial del epidídimo, así como inmadurez e inactividad del tracto reproductor femenino.

Las concentraciones plasmáticas alcanzadas en estos animales a 30 mg/kg fueron aproxi­madamente 5 a 8 veces (fluoxetina) y 18 a 20 veces (norfluoxetina) más elevadas que las concentraciones plasmáticas alcanzadas en pacientes pediátricos y a 10 mg/kg fueron 2 veces (fluoxetina) y 8 veces (norfluoxetina) más elevadas que las concentraciones plasmáticas alcanzadas en pacientes pediátricos.

Después de un periodo de recuperación de 11 semanas, las evaluaciones del semen en los machos que recibieron 30 mg/kg, indicaron una disminución de aproximadamente 30% en las concentraciones de espermatozoides, sin afectar su morfología o motilidad. La evaluación microscópica de los testículos y epidídimos en los machos que recibieron 30 mg/kg, indicaron que la degeneración testicular fue irreversible. Retrasos en la maduración sexual se presentaron en machos a 10 mg/kg y en machos y hembras a 30 mg/kg.

La importancia de estos hallazgos en humanos no se conoce. La longitud del fémur en las ratas con 30 mg/kg se incrementó en menor grado en comparación con las ratas control.

Olanzapina: Los hallazgos significativos en los estudios de carcinogenicidad con olanzapina se limitaron a un incremento en la incidencia de adenocarcinoma mamario en ratas y ratones hembra. Este es un hallazgo común en roedores tratados con agentes que incrementan la secreción de prolactina y no tiene ninguna importancia directa en humanos. La fertilidad se alteró en ratas hembra pero no en machos a dosis ³ 3 mg/kg.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Episodios depresivos asociados con trastorno bipolar: La combinación de olanzapina/fluoxetina deberá ser administrada una vez al día por la tarde, comenzando por lo general con la cápsula de 6/25 mg. Los ajustes de dosificación, si están indicados, deben hacerse de acuerdo con la eficacia y la tolerabilidad. La seguridad de las dosis superiores a 18/75 mg no ha sido evaluada en estudios clínicos.

Depresión resistente al tratamiento: La combinación de olanzapina/fluoxetina deberá ser administrada una vez al día por la tarde, comenzando por lo general con la cápsula de 6/25 mg.

Los ajustes de dosificación, si están indicados, deben hacerse de acuerdo con la eficacia y la tolerabilidad. La eficacia antidepresiva se demostró dentro de un rango de dosis de olanzapina de 6 a 18 mg y de 25 a 50 mg de fluoxetina.

Administración con alimentos: La combinación de olanzapina/fluoxetina puede ser administrada con o sin alimentos.

Uso en niños: La seguridad y efectividad en niños no han sido establecidas.

Poblaciones especiales: La dosis inicial más baja deberá ser considerada para los pacientes con una predisposición a reacciones de hipotensión, insuficiencia hepática, o pacientes que exhiben una combinación de factores (género femenino, edad geriátrica, no fumadores) que pueden hacer más lento el metabolismo de la combinación de olanzapina/fluoxetina.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

Síntomas: Se han reportado a Eli Lilly eventos adversos espontáneos que involucran sobredosis cuando fluoxetina ha sido coadministrada con olanzapina y con la combinación de fluoxetina con olanzapina. Una sobredosis con la terapia combinada se define como la ingestión confirmada o sospechada de > de 20 mg de olanzapina en combinación con una dosis > 80 mg de fluoxetina. Los eventos adversos asociados con estos reportes han variado e incluyen somnolencia (sedación), alteraciones del estado de conciencia (coma), función neurológica alterada (ataxia, confusión, convulsiones, disartria), arritmias, temblor esencial, agitación, psicosis aguda, hipotensión, letargo, hipertensión y agresividad.

Las muertes han sido confusas por la exposición a sustancias adicionales incluyendo alcohol, tioridazina, oxicodona y propoxifeno. Durante los estudios clínicos antes de la comercialización, 3 de 5 sujetos con sobredosis experimentaron síncope.

Olanzapina: Los síntomas que más frecuentemente se reportan con la sobredosis de olanzapina (incidencia ³ 10%) incluyen taquicardia, agitación/agresividad, disartria, diversos síntomas extrapiramidales y disminución en los niveles de conciencia que van de la sedación al coma.

Otras secuelas de importancia médica de la sobredosis con olanzapina incluyen delirio, convulsiones, probable síndrome neuroléptico maligno, depresión respirato­ria, aspiración, hipertensión o hipotensión, arritmias cardiacas, (< 2% de los casos de sobredosis) y falla cardio­pulmonar. Se han reportado muertes por casos agudos de sobredosis de olanzapina tan bajos como 450 mg, pero también se ha reportado sobrevida después de sobredosis aguda con 1,500 mg.

Fluoxetina: Los casos de sobredosis de fluoxetina sola habitualmente tienen una evolución leve. Los síntomas de sobredosis incluyen náusea, vómito, convulsiones, disfunción cardiovascular que varía desde arritmias asintomáticas hasta falla cardiaca, disfunción pulmonar y signos de alteración del SNC que varían de la exci­tación al coma.

Los reportes de muerte atribuida a sobredosis de fluoxetina sola han sido extremada­mente raros.

Manejo de la sobredosis: No hay un antídoto específico para la sobredosis con olanzapina/fluoxetina. No se recomienda la inducción del vómito. Otros pro­cedimientos estándar para el manejo de la sobredosis pueden estar indicados (lavado gástrico, administración de carbón activado).

La diuresis forzada, diálisis, hemoperfusión, y la transfusión de intercambio es poco probable que sean benéficas. Para el manejo de la sobredosis hay que considerar la posibilidad de que estén involucrados múltiples medicamentos.

El tratamiento sintomático y el monitoreo de la función de los órganos vitales deben ser instituidos de acuerdo con la presentación clínica, incluyendo el tratamiento del colapso circulatorio y la hipotensión y el soporte de la función respiratoria.

No se deben utilizar epinefrina, dopamina ni otros agentes simpaticomiméticos con acción beta-agonista dado que la estimu­lación beta puede empeorar la hipotensión.


PRESENTACIONES

SYMBYAX* Cápsulas con 6 mg de olanzapina y 25 mg de fluoxetina. Caja con 7 ó 14 cápsulas.

SYMBYAX* Cápsulas con 12 mg de olanzapina y 25 mg de fluoxetina. Caja con 7 ó 14 cápsulas.

SYMBYAX* Cápsulas con 6 mg de olanzapina y 50 mg de fluoxetina. Caja con 7 ó 14 cápsulas.

SYMBYAX* Cápsulas con 12 mg de olanzapina y 50 mg de fluoxetina. Caja con 7 ó 14 cápsulas.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco.


LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en embarazo y la lactancia. Literatura exclusiva para médicos.

Hecho en Puerto Rico por:

Lilly del Caribe, Inc.

Acondicionado y distribuido en México por:

ELI LILLY Y COMPAÑÍA DE MÉXICO,
S. A. de C. V.

Reg. Núm. 336M2004, SSA IV

HEAR-07330022120020/RM2007

CDS 15-Ene-2007



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