La pluma multidosis para administración subcutánea contiene:

Interferón alfa-2b.......................................18, 30 ó 60 M.U.I.

Vehículo, c.b.p. 1.2 ml.

INTRON-A® es una formulación estéril de interferón alfa-2b altamente purificado, producido mediante tecnología de ADN recombinante. El interferón alfa-2b recombinante es una proteína soluble en agua, con peso molecular aproximado de 19,300 daltons. El interferón alfa-2b es obtenido de un clon de Escherichia coli que contiene un plásmido híbrido con el gen de inter­ferón alfa-2b de leucocitos humanos. La actividad de INTRON-A® se expresa en forma de unidades internacionales (U.I.), donde 1 mg de la proteína de interferón alfa-2b corresponde a 2.6 x 108 U.I. Las unidades internacionales se determinan por comparación de la actividad de interferón alfa-2b recombinante con la actividad de preparación de referencia internacional del interferón de leucocitos humanos establecido por la Organización Mundial de la Salud.

INTRON-A® Solución inyectable libre de albúmina sérica humana, es una solución clara e incolora. Cada vial de INTRON-A® Solución inyectable contiene 3 millones de U.I./0.5 ml, 5 millones de U.I./0.5 ml, 10 millones de U.I./1 ml, 18 millones de U.I./3 ml ó 25 millones de U.I./2.5 ml.

Ingredientes inactivos: Fosfato dibásico de sodio, fosfato monobásico de sodio, edetato disódico, cloruro de sodio, m-cresol, polisorbato 80 y agua para inyección.

INTRON-A® Pluma multidosis está disponible en 3 diferentes concentraciones en un cartucho de vidrio que contiene 1.2 ml de solución inyectable, proporcionando: 6 dosis de 3 millones U.I. para un total disponible de 18 millones de U.I., 6 dosis de 5 millones U.I. para un total disponible de 30 millones de U.I. ó 6 dosis de 10 millones U.I. para un total disponible de 60 millones U.I. de interferón alfa-2b recombinante.

Ingredientes inactivos: Fosfato dibásico de sodio, fosfato monobásico de sodio, edetato disódico, cloruro de sodio, m-cresol, polisorbato 80 y agua para inyección.

Acciones: El interferón alfa-2b recombinante presentó efectos antiproliferativos en estudios preclínicos en que se emplearon tanto sistemas de cultivos celulares como xenoinjertos tumorales humanos en animales, y demostró actividad inmunomoduladora significativa in vitro. El interferón alfa-2b recombinante también inhibe la replicación viral in vitro e in vivo.

Los interferones ejercen sus actividades celulares al unirse a receptores específicos de membrana en superficie celular. Los resultados de varios estudios sugieren que una vez unido a membrana celular, el interferón inicia una secuencia compleja de acontecimientos intracelulares que incluyen inducción de ciertas enzimas.

Se piensa que este proceso es responsable, al menos en parte, de diversas respuestas celulares a interferón, incluyendo inhibición de replicación viral en células infec­tadas por virus, supresión de proliferación celular y actividades inmunomodulantes, como incremento de actividad fagocítica de macrófagos y citotoxicidad específica de linfocitos para células blanco. Todas o alguna de estas actividades contribuyen a efectos terapéuticos del interferón.

La actividad antiviral in vitro del interferón alfa contra los virus de hepatitis se ha demostrado mediante inhibición del ADN del virus de la hepatitis B en una línea celular de hepatoblastoma humano (HB 611), y en su habilidad para eliminar la infección persistente de hepatitis A en cultivos celulares de fibroblastos de pulmón de embrión humano. Se sabe que los interferones son especie-específicos.

Administración sistémica. INTRON-A® está indicado en las siguientes enfermedades:

Hepatitis crónica C: Administrado solo (monoterapia) o en combinación con ribavirina, INTRON-A® está indicado para reducir la actividad de la enfermedad en pacientes adultos con hepatitis crónica C, que presentan niveles elevados de enzimas hepáticas sin descompensación hepática.

Los estudios realizados en estos pacientes demuestran que el tratamiento con INTRON-A® puede lograr la normalización de las concentraciones séricas de ALAT, depuración sérica del RNA-VHC y mejoría en la histología hepática.

La experiencia clínica actual en pacientes que man­tienen el tratamiento con INTRON-A® durante 12 a 18 meses indica que en una proporción mayor de pacientes demostró una respuesta sostenida después de un trata­miento más prolongado, en comparación con aquellos pacientes que suspendieron el tratamiento después de 6 meses.

Debe realizarse biopsia hepática para establecer el diagnóstico de hepatitis crónica.

Los siguientes criterios fueron empleados en estudios clínicos, y pueden ser considerados antes de tratar con INTRON-A® a pacientes con hepatitis crónica C:

• Ausencia de historia de encefalopatía hepática, hemorragia por várices esofágicas, ascitis u otros signos de descompensación clínica.

• Bilirrubina £ 2 mg/dl.

• Albúmina estable o dentro de límites normales.

• Tiempo de protrombina < 3 segundos prolongado.

• Leucocitos ³ 3,000/mm³.

• Plaquetas ³ 70,000/mm³.

• Creatinina sérica normal o casi normal.

Hepatitis B crónica: Para el tratamiento de pacientes adultos y niños (> 1 año) con enfermedad hepática compensada, que son seropositivos para HBsAg durante por lo menos seis meses y que tienen datos de replicación del VHB (son seropositivos para HBeAg) con concentraciones elevadas de ALAT.

Antes de iniciar tratamiento con INTRON-A® se reco­mienda realizar una biopsia hepática para establecer la presencia de hepatitis crónica y la extensión de la lesión hepática.

Los siguientes criterios fueron empleados en estudios clíni­cos, los cuales pueden ser considerados antes de tratar a pacientes con hepatitis crónica B, con INTRON-A®:

• Ausencia de historia de encefalopatía hepática, hemorragia por várices esofágicas, ascitis u otros ­signos de descompensación clínica.

• Bilirrubina normal.

• Albúmina estable o en límites normales.

• Tiempo de protrombina:

Adultos: Prolongado < 3 segundos.

Niños: Prolongado £ 2 segundos.

• Leucocitos ³ 4,000/mm³.

• Plaquetas:

Adultos: ³ 100,000/mm³.

Niños: ³ 150,000/mm³.

Hepatitis crónica delta: Tratamiento de pacientes con hepatitis crónica delta.

Papilomatosis laríngea: Tratamiento de pacientes con papilomatosis laríngea.

Leucemia de células velludas: Tratamiento de pacientes con leucemia de células ­velludas.

Leucemia mieloide crónica: Tratamiento de pacientes con leucemia mieloide crónica (leucemia granulocítica crónica, LMC). Administrada sola (monoterapia) o en combinación con citara­bina (Ara-C). INTRON-A® está indicado para el tratamiento de pacientes con leucemia mielógena crónica.

Trombocitosis asociada a LMC: La trombocitosis se asocia frecuentemente a LMC. INTRON-A® se ha usado con evidencia de respuesta en pacientes con trombocitosis asociada a LMC.

Mieloma múltiple: Como tratamiento de mantenimiento en pacientes que lograron remisión objetiva con terapia de inducción y pacientes que han recaído.

Linfoma no Hodgkin: Como tratamiento de linfoma folicular limítrofe de alto grado (estadios III o IV) en conjunto con quimioterapia apropiada, como el ­régimen CHOP.

Sarcoma de Kaposi relacionado con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA): Tratamiento de pacientes sin historia de infección oportunista y con un recuento de CD4 > 250/mm³.

Carcinoma de células renales: Tratamiento de cáncer renal avanzado.

Tumor carcinoide metastásico (tumores endocrinos pancreáticos): Tratamiento de pacientes con tumores carcinoides metastásicos.

Melanoma maligno: Como tratamiento adyuvante de pacientes adultos con melanoma maligno que después de cirugía están libres de enfermedad, pero en riesgo de recurrencia.

Después de la administración I.M. o S.C. se detectan concentraciones séricas máximas entre 3 y 12 horas después de la aplicación. La vida media es aproximadamente de 3 horas y después de 16 horas de la administración no se detecta en suero. Datos de estudios preclínicos sugieren que el riñón es el sitio principal de degradación del interferón alfa-2b.

La historia de hipersensibilidad al interferón alfa-2b recombinante o a cualquier otro de los componentes de INTRON-A® contraindica su uso.

Pacientes con trastorno renal severo o depuración de creatinina < 50 ml/min, no deben ser tratados con INTRON-A®.

INTRON-A® Solución inyectable/Pluma multidosis contiene m-cresol como conservador, algunos pacientes pueden experimentar reacciones alérgicas a este ingrediente.

En raras ocasiones se han observado reacciones agudas de hipersensibilidad serias (ejemplo, urticaria, angioedema, broncoconstricción y anafilaxia) durante el tratamiento con INTRON-A®. Si ocurriese alguna de estas reacciones, el medicamento deberá suspenderse e instituirse inmediatamente el tratamiento médico adecuado. Los exantemas transitorios no requieren la interrupción del tratamiento.

INTRON-A® debe ser empleado con precaución en pacientes con condiciones médicas debilitantes, como aquellos con historia pulmonar (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva) o diabetes mellitus con tendencia a cetoacidosis. Se deberá tener especial ­atención en pacientes con trastornos de coagulación (como tromboflebitis, embolismo pul­monar) o mielosupresión ­grave.

La administración de INTRON-A® en combinación con agentes quimioterapéuticos puede aumentar el riesgo de toxicidad tanto en gravedad como en duración, esto puede poner en peligro la vida como resultado de la administración concomitante del fármaco. Los ­eventos adversos informados más comúnmente, que potencialmente pueden ser muy graves, incluyen: mucositis, diarrea, neutropenia, deterioro renal y alteraciones hidro­electro­líticas. Debido al riesgo de una mayor to­xicidad, se requieren ajustes cuidadosos de la dosis de INTRON-A® y de los agentes quimio­terapéuticos que se administren concomitantemente.

Aunque la fiebre puede estar asociada al síndrome semejante a influenza que se ha informado comunmente durante el tratamiento con interferón, deberán investigarse y descartarse otras causas de fiebre persistente.

INTRON-A® no debe administrarse a pacientes con hepatitis crónica con función hepática descompensada, a pacientes con hepatitis autoinmune ni a los pacientes inmunodeprimidos que hayan recibido trasplante de órganos, ya que el tratamiento con INTRON-A® puede empeorar la enfermedad hepática de estos individuos.

En raras ocasiones se ha observado hepatotoxicidad que llega a causar la muerte. Por lo tanto, cualquier paciente que desarrolle alteraciones del funcionamiento hepático durante el tratamiento con INTRON-A® debe ser vigilado estrechamente y suspender el tratamiento si progresan los signos y síntomas.

INTRON-A® no debe utilizarse en pacientes con enfermedad hepática descompensada. Los pacientes con hepatitis B crónica que presenten evidencia de insuficiencia hepática (como disminución del nivel de albúmina sérica o prolongación del tiempo de protrombina), no obstante que reúnan los criterios para recibir el tratamiento, pueden tener mayor riesgo de descompensación clínica si ocurre una elevación de las aminotransferasas durante el tratamiento. Al considerar a estos pacientes para recibir tratamiento con INTRON-A® deben evaluarse riesgos potenciales contra posibles beneficios del tratamiento.

La información preliminar disponible indica que el tratamiento con interferón alfa-2b está asociado a un incremento en la tasa de rechazo al trasplante cuando se usa en pacientes con trasplante de hígado y riñón.

Debe mantenerse una hidratación adecuada en los pacientes que reciben tratamiento con INTRON-A® debido a que se ha obser­vado hipotensión relacionada a depleción de líquidos, en algunos casos. Puede ser necesaria la restitución de líquidos.

Los pacientes con historia de enfermedad cardiaca (por ejemplo, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto del miocardio y/o arritmias previas o actuales) o sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA que requieran tratamiento con INTRON-A® deben ser vigilados de manera estrecha. Raramente se ha reportado cardiomiopatía reversible transitoria en pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA, tratados con INTRON-A®. En aquellos pacientes con anormalidades cardiacas preexistentes se les debe practicar electrocardiograma previo y durante el tratamiento. Las arritmias cardiacas (especialmente las supraventriculares) ocurren raramente y parecen estar en correlación con condiciones preexistentes y tratamiento previo con agentes cardiotóxicos. Estos eventos generalmente responden a la terapia convencional, pero puede ser necesaria la suspensión de INTRON-A®.

En raras ocasiones se han observado infiltrados pulmonares, neumonitis y neumonía (incluyendo fatalidad) en pacientes tratados con INTRON-A®. La etiología no ha sido establecida. Cualquier paciente que desarrolle fiebre, tos, disnea o cualquier síntoma respiratorio, debe tener una placa de tórax. Si la radiografía muestra infiltrados pulmonares o si existe evidencia de alteración de la función respiratoria, el paciente deberá ser vigilado estrechamente y, de ser necesario, debe suspenderse el tratamiento con interferón alfa. Estas complicaciones han sido informadas con mayor frecuencia en pacientes con hepatitis crónica C tratados con interferón alfa, también ha ocurrido en pacientes con enfermedades oncológicas tratados con interferón alfa. La interrupción oportuna de la administración de interferón junto con la administración de corticosteroides puede estar asociada a la resolución de las alteraciones pulmonares. Por otra parte, estos síntomas han sido informados con ma­yor frecuencia cuando se administra shosaikoto, una medicina herbolaria china, concomitantemente con interferón alfa.

Los pacientes con afección psiquiátrica preexistente, especialmente depresión o antecedentes de enfermedad psiquiátrica grave, no deben ser tratados con INTRON-A®.

Si se observan efectos graves sobre el sistema nervioso central, particularmente depresión, el tratamiento con INTRON-A® debe suspenderse. En algunos pacientes tratados con INTRON-A® se han observado efectos sobre el sistema nervioso central, manifestados como depresión, confusión y otras alteraciones mentales; rara vez, ideas suicidas, suicidio, intento suicida y conducta agresiva. Estos efectos adversos han ocurrido en pacientes tratados con dosis recomendadas, así como en pacientes que han recibido las dosis más elevadas de INTRON-A®. En algunos pacientes, generalmente ancianos, tratados con dosis elevadas se han observado obnubilación importante y coma. Estos efectos son ge­neralmente rever­sibles, pero en algunos pacientes la resolución completa se presenta hasta 3 semanas después. Muy rara vez se han presentado convulsiones con dosis altas de INTRON-A®. Si el paciente desarrolla problemas siquiátricos, incluyendo depresión clínica, se recomienda que el paciente sea vigilado ­estrechamente debido a la seriedad potencial de este efecto ­indeseable. Si la intervención siquiátrica y/o la reducción de la ­dosis no controlan los síntomas siquiátricos, se debe considerar descontinuar el tratamiento.

Muy rara vez se han descrito trastornos oftalmológico, incluyendo hemorragias retinianas, exudados algodonosos y obstrucción venosa o arterial retiniana en algunos pacientes tratados con interferón alfa (véase Reacciones secundarias y adversas). Todos los pacientes deben tener una evaluación oftalmológica basal. Cualquier paciente que refiera síntomas oculares, incluyendo disminución en la agudeza o en los campos visuales, deberá tener una evaluación oftalmológica pronta. Debido a que estos eventos oculares pueden ocurrir en conjunto con otros estados de enfermedad, se recomienda evaluación visual periódica durante el tratamiento con INTRON-A® en pacientes con trastornos que pueden estar asociados con retinopatía, como diabetes mellitus e hipertensión. La descontinuación del tratamiento con INTRON-A® debe considerarse en pacientes que desarrollan nuevos síntomas o agravamiento de trastornos oftalmológicos.

En presencia de disfunción tiroidea, el tratamiento con INTRON-A® puede iniciarse o continuarse únicamente si los niveles de TSH se mantienen en el rango normal. La disfunción tiroidea que ocurre durante la administración de INTRON-A® no desaparece al suspender el medicamento.

Se ha observado hipertrigliceridemia, agravamiento de la hipertrigliceridemia, en ocasiones severa, por lo que se recomienda vigilancia de los niveles de lípidos.

Debido a reportes de exacerbación de psoriasis preexistente y sarcoidosis, el uso de INTRON-A® en pacientes con psoriasis o sarcoidosis se recomienda sólo si los posibles beneficios justifican los riesgos potenciales.

En pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA, el tratamiento con INTRON-A® no debe administrarse en presencia de enfermedad visceral rápidamente progresiva. Con excepción de zidovudina, existen pocos datos de la combinación de INTRON-A® con inhibidores de la transcriptasa reversa. Pacientes que re­ciben zidovudina concomitante tienen una mayor incidencia de neuropatía que la esperada con zidovudina sola. Se desconocen los efectos de INTRON-A® combinado con otros fármacos para el tratamiento de enfermedad relacionada con SIDA.

Se ha reportado el desarrollo de diferentes tipos de autoanticuerpos durante el tratamiento con interferones alfa. Las manifestaciones clínicas de enfermedades autoinmunes durante el tratamiento con interferón pueden presentarse más frecuentemente en los pacientes predispuestos al desarrollo de este tipo de ­padecimientos.

Se realizaron estudios sobre el factor neutralizante del interferón (anticuerpos neutralizantes) en muestras de suero de pacientes que recibieron INTRON-A® en estudios clínicos patrocinados por Schering-Plough. La incidencia de actividad neutralizante que se desarrolla en pacientes con cáncer tratados sistémicamente es de aproximadamente 3%, mientras que en los pacientes con hepatitis crónica es de 6.2% sin que se haya observado pérdida de la respuesta terapéutica debida a los bajos títulos. Los títulos son bajos en la mayoría de los casos y regularmente no se han asociado con pérdida de la respuesta o cualquier otro fenómeno auto­inmune.

Se detectaron anticuerpos antiinterferón en 9% de pacientes pediátricos que recibieron interferón alfa-2b como tratamiento de hepatitis B crónica, a dosis de 6 millones de U.I./m² tres veces a la semana. Los títulos detectados fueron bajos y la aparición de los anticuerpos antiinterferón aparentemente no afectó la seguridad y eficacia del INTRON-A®.

Uso pediátrico: Se han administrado con seguridad dosis hasta de 10 millones de U.I./m² a niños de un año de edad y mayores, con hepatitis B crónica.

INTRON-A® ha demostrado ­tener efectos abortivos en Macaca mulata (monos ­rhesus) con 90 y 180 veces la dosis recomendada intramuscular o subcutánea de 2 millones U.I./m². Aunque se ha observado aborto con todas las dosis (7.5 millones, 15 millones y 30 millones U.I./kg), sólo fue estadísticamente significativo con un grupo control con dosis medias y ­altas (correspondientes a 90 y 180 veces la dosis recomendada subcutánea o intramuscular de 2 millones U.I./m²). Se desconoce si dosis mayores de otras formas de interferón alfa y beta producen efectos anovulatorios o abortos en los monos rhesus. No existen estudios en mujeres embarazadas. INTRON-A® deberá usarse en el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Se desconoce si los componentes de este fármaco se ex­cretan en la leche materna. Debido al riesgo potencial de producir reacciones adversas con INTRON-A® en los lactantes, se deberá valorar descontinuar la lactancia o descontinuar el fármaco, tomando en cuenta la importancia de éste para la madre.

La reacción adversa más frecuente es un síndrome parecido a la gripe, caracterizado por fiebre, fatiga, cefalea y mialgias. La fiebre y la fatiga fueron reversibles dentro de las 72 horas siguientes a la interrupción o suspensión del tratamiento y estuvieron relacionadas con la dosis. La fiebre se asocia al síndrome tipo influenza (flu-like) que se ha reportado en los pacientes en tratamiento con interferón; sin embargo, se recomienda descartar otras causas de fiebre. Otros efectos adversos comunes son rigidez/escalofríos, anore­xia y náusea.

Efectos menos comunes incluyen vómito, diarrea, artralgias, astenia, somnolencia, vértigo, sequedad de boca, alopecia, síntomas flu-like (inespecíficos), dolor de espalda, dolor musculosquelético, depresión, intento de suicidio, ideación suicida, malestar general, aumento de la sudación, alteración del gusto, irritabilidad, insomnio, confusión, alteraciones en la concentración e hipotensión.

Las reacciones adversas reportadas rara vez incluyen: Dolor abdominal, dolor en el cuadrante superior derecho, rash (por ejemplo, eritematoso o maculopapular), nerviosismo, trastorno en el sitio de inyección, parestesia, infección viral, herpes simple, piel seca, eritema, prurito, conjuntivitis, dolor ocular, visión borrosa/anormal, trastornos de las glándulas lagrimales, ansiedad, labilidad emocional, psicosis incluyendo alucinaciones, conducta agresiva, agitación, epistaxis, migraña, congestión nasal, sinusitis, rinitis, tos, faringitis, trastorno en los mecanismos de resistencia (por ejemplo, resistencia alterada a la infección; raramente estos efectos han puesto en peligro la vida o han sido fatales), trastornos respiratorios, infiltrados pulmonares, neumonitis y neumonía, convulsiones, alteraciones de la conciencia, disminución de peso, edema facial, disnea, dispepsia, dolor torácico, taquicardia, hipertensión, aumento de apetito, disminución de la libido, trastornos menstruales (por ejemplo, amenorrea, menorragia), hipoestesia, perversión del gusto, glositis, estomatitis, heces de consistencia disminuida, constipación, ­sangrado gingival, calambres en las piernas, isquemia periférica, neuropatía y polineuropatía, rabdomiólisis (algunas veces seria), trastorno auditivo, vértigo, hiperuricemia e insuficiencia renal. Raramente se ha observado hipertiroidismo o hipotiroidismo. Raramente se ha observado hepatotoxicidad, incluyendo algunas reacciones fa­tales.

Raramente se han observado hemorragias, retinopatías (incluyendo edema de mácula) exudados algodonosos y obstrucción de la vena o arteria central de la retina, disminución de la agudeza visual o de los campos visuales, neuritis óptica y papiledema, en pacientes tratados con interferón alfa, incluyendo INTRON-A® (véase Precauciones generales).

Después de la comercialización de INTRON-A®, se han observado raramente casos de síndrome nefrótico, falla renal, agravamiento de la diabetes mellitus, diabetes mellitus, hiperglucemia, pancreatitis, hipertrigliceridemia, isquemia cardiaca, infarto del miocardio, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis tópica ipidérmica.

Las reacciones adversas cardiovasculares, particularmente arritmia, se correlacionan aparentemente con enfermedad cardiovascular preexistente y tratamiento cardiotóxico anterior. En raras ocasiones se ha informado cardiomiopatía transitoria reversible en pacientes sin evidencia de enfermedad cardiaca previa.

Las alteraciones de laboratorio clínicamente significativas ocurren con mayor frecuencia con dosis mayores de 10 millones de U.I. al día e incluyen disminución de la cuenta de granulocitos y leucocitos, disminución de los niveles de hemoglobina y de plaquetas, incrementos en la fosfatasa alcalina, deshidrogenasa láctica, crea­tinina sérica, nitrógeno ureico sérico y de los ni­veles de TSH. Se ha observado au­mento de los niveles séricos de ALAT/ASAT (TGP/TGO) en algunos pacientes sin hepatitis, así como en algunos pacientes con hepatitis crónica B, coincidentes con la depuración de DNAp viral.

Muy raramente INTRON-A® utilizado solo o en combinación con ribavirina puede estar asociado con anemia aplásica.

Pediátricos: Los eventos adversos en niños tratados para la hepatitis B crónica fueron similares a los reportados para los adultos. De éstos, los que se reportaron más frecuentemente fueron los síntomas parecidos a los del catarro común y trastornos gastrointestinales (como vómito y dolor abdominal). De manera similar, también se reportó neutropenia y trombocitopenia. Como se esperaba, en este grupo se reportó frecuentemente irritabilidad. Ninguno de estos eventos pusieron en peligro la vida; la mayoría fueron de intensidad moderada a grave, y se resolvieron tras la reducción de la dosis o la suspensión del fármaco.

En la población pediátrica (1-17 años) tratada con INTRON-A® se observó un retraso en la tasa de crecimiento. El patrón en la tasa de crecimiento se normalizó después de suspendido el tratamiento.

Las alteraciones de laboratorio observadas en los pacientes pediátricos fueron comparables con las observadas en adultos.

El acetaminofén (paracetamol) se ha utili­zado con éxito para aliviar los síntomas semejantes a la gripe que pueden ocurrir con el tratamiento con INTRON-A®. La dosis recomendada es de 500 mg a 1 g administrados 30 minutos antes de la aplicación de INTRON-A®. La dosis máxima de paracetamol es de 1 g cuatro veces al día.

Los narcóticos, hipnó­ticos o sedantes deberán administrarse con precaución cuando se usen concomitantemente con INTRON-A®.

Las interacciones entre INTRON-A® y otros fármacos no han sido completamente evaluadas. Debe tenerse especial cuidado cuando se administre INTRON-A® en combinación con otros agentes mielo­supresores.

Puede ocurrir un efecto adverso sinérgico en la cuenta de leucocitos cuando se administra INTRON-A® junto con zidovudina. Los pacientes que reciben los dos fármacos concomitan­temente presentan una mayor incidencia dosis-dependiente de neutropenia que la esperada cuando se administra zidovudi­na sola.

Antes y periódicamente durante la administración de INTRON-A® deben practicarse pruebas hematológicas de rutina (citología hemática completa, plaquetas, electrólitos, enzimas hepáticas, bilirrubinas, albúmina, proteínas y creatinina séricas). En pacientes con antecedentes de disfunción tiroidea, los niveles de TSH deben estar en límites normales antes de iniciar el tratamiento; cualquier paciente que desarrolle síntomas relacionados con una posible disfunción tiroidea durante la terapia con INTRON-A® deberá someterse a una evaluación completa de la función tiroidea.

En los pacientes tratados por hepatitis, el programa de pruebas recomendado es a las semanas 1, 2, 4, 8,12, 16 y cada dos meses posteriormente, durante todo el tratamiento. Si los valores de ALAT aumentaran (³ 2 veces el valor basal) durante el tratamiento con INTRON-A®, se puede continuar la administración del mismo a menos que se observen signos o síntomas de insuficiencia hepática. Durante la exacerbación de ALAT se deben realizar pruebas de función hepática (tiempo de protrombina, ALAT, fosfatasa alcalina, albúmina y bilirrubinas) con intervalos de dos semanas.

El interferón puede afectar la fertilidad. En estudios en primates se han observado alteraciones en el ciclo menstrual. En mu­jeres tratadas con interferón leucocitario humano se ha descrito disminución en la concentración sérica de estradiol y de progesterona. Por lo tanto, las mujeres fértiles no deben recibir INTRON-A® a menos que usen métodos anticonceptivos eficaces durante el periodo de tratamiento. INTRON-A® debe usarse con cautela en hombres fértiles.

Los estudios de mutagenicidad no han demostrado efectos adversos. En primates, las dosis muy elevadas ­pueden tener efecto abortivo.

INTRON-A® puede administrarse utilizando jeringas de vidrio esterilizadas o jeringas desechables de plástico. Para la administración subcutánea se recomienda utilizar aguja del número 27.

Los fármacos parenterales deben inspeccionarse en busca de partículas en suspensión o alteraciones en la coloración de la solución antes de administrarse.

INTRON-A® Solución inyectable es transparente e in­colora.

Los pacientes pueden autoadministrarse las dosis de mantenimiento cuando se administra por vía subcutánea, a criterio del médico.

Los pacientes con cuentas plaquetarias menores de 50,000/mm³ no deben recibir INTRON-A® intramuscular; en estos pacientes se prefiere la administración subcutánea.

Si durante la administración de INTRON-A® se presentan efectos adversos, la dosis puede modificarse (reducción de 50%) o descontinuarse temporalmente hasta la desaparición de los mismos. Si se desarrolla intolerabilidad persistente o recurrente después de ajustar la dosis, o progresión de la enfermedad, debe suspenderse la administración de INTRON-A®.

Administración de INTRON-A® Solución inyectable libre de albúmina sérica humana: Se inyecta directamente después de retirar la dosis apropiada del vial con una jeringa estéril.

INTRON-A® Solución inyectable no se recomienda para la administración intralesional. INTRON-A® Solución inyectable no se recomienda para la administración intravesical.

Preparación de INTRON-A® Solución inyectable para infusión intravenosa: La infusión debe prepararse inmediatamente antes de usar. Se puede usar cualquier tamaño de vial para medir la dosis necesaria, pero la concentración final de interferón en solución salina normal no debe ser inferior a los 0.3 millones de U.I./ml en solución salina normal estéril. La dosis apropiada debe entonces extraerse del o de los viales, agregarse a 50 ml de solución salina normal en una bolsa de PVC o en frasco de vidrio para uso intravenoso, y administrarse en un intervalo de 20 minutos.

La mezcla mantiene la estabilidad al menos por 24 horas cuando se guarda a temperatura de 2°C a 25°C.

Ningún otro fármaco puede infundirse concomitantemente con INTRON-A® Solución inyectable.

Administración de INTRON-A® Pluma multidosis solución para inyección: INTRON-A® Pluma multidosis contiene un cartucho previamente preparado con dosis múltiples para la administración subcutánea. La pluma está diseñada para administrar dosis fijas a través de un mecanismo sencillo.

Las agujas en el cartón deben usarse solamente con INTRON-A® Pluma multidosis. Cada vez que se use la pluma para administrar una dosis, se debe usar una agu­ja nueva. INTRON-A® Pluma multidosis ha sido diseñada para uso individual.

INTRON-A® Pluma multidosis debe estar a temperatura ambiente (15°C a 25°C) antes de ser administrada. Se debe retirar la pluma del refrigerador aproximadamente 30 minutos antes de la administración para permitir que la solución de inyección alcance temperatura ambiente (15°C a 25°C). Cada pluma está destinada para un periodo de uso máximo de cuatro semanas y después debe desecharse. Para cada dosis se debe usar una aguja nueva. Después de cada uso, deseche la aguja en un lugar seguro y regrese la pluma al refrigerador inmediatamente. En caso de que inadvertidamente se deje el fármaco a temperatura ambiente (15°C a 25°C), se permite que perma­nezca expuesto a esta temperatura durante un máximo total de 48 horas (dos días) por el periodo de cuatro semanas de uso.

Hepatitis C crónica: La dosis recomendada es de 3 millones de U.I. tres veces por semana (en días alternos) administrada por vía subcutánea. La mayoría de los pacientes que responden muestran mejoría de los niveles de ALAT dentro de las semanas 12 a 16 del tratamiento. En aquellos pacientes en que la normalización de ALAT se lleve a cabo dentro de las 16 semanas, el tratamiento con INTRON-A® deberá extenderse a 18-24 meses (72 a 96 semanas), para alcanzar una respuesta sostenida. En los pacientes que no responden a la normalización de ALAT después de 12 a 16 semanas de tratamiento, se de­berá considerar la suspensión del tratamiento con INTRON-A®.

Los pacientes que recaen después de tratamiento con INTRON-A® pueden ser nuevamente tratados con el mismo régimen de dosis con el cual respondieron previamente.

Terapia combinada con ribavirina: Si INTRON-A® va administrarse en combinación con ribavirina a pacientes con hepatitis crónica C, véase Dosis y vía de ­administración, Precauciones generales y Contraindicaciones, del tratamiento combinado.

Hepatitis B crónica: La dosis recomendada para adultos es de 30 a 35 millones de U.I. por semana, administrados por vía subcutánea o intramuscular, ya sea como 5 millones de U.I. diarios o 10 millones de U.I. tres veces por semana (en días alternos), por 16 a 24 semanas. Para la edad pediátrica (1 a 17 años), la dosis recomendada de INTRON-A® es de 3 millones de U.I./m² tres veces por semana (en días alternos), para la primera semana de tratamiento, seguido de un incremento escalonado hasta la dosis de 6 millones de U.I./m² tres veces por semana (dosis máxima de 10 millones de U.I. tres veces por semana), administrados por vía subcutánea, durante 16 a 24 semanas.





La dosis inicial de INTRON-A® deberá reanudarse hasta 100% cuando la cuenta de leucocitos, granulocitos y/o plaquetas vuelvan a los valores normales o basales.

Administración de INTRON-A® libre de albúmina: Puede ser administrado directamente después de tomar la dosis apropiada del vial con jeringa estéril.

Hepatitis crónica delta: INTRON-A® puede administrarse por vía subcutánea a dosis inicial de 5 MUI/m² tres veces por semana por al menos 3 ó 4 meses, aunque puede estar indicado un periodo mayor de tratamiento. La dosis puede ser ajustada de acuerdo a la tolerancia del paciente a la medicación.

Papilomatosis laríngea: La dosis sugerida de INTRON-A® es de 3 millones de U.I./m², administrados por vía subcutánea tres veces por semana (en días alternos), comenzando después de la extirpación quirúrgica (láser) del tejido tumoral. La dosis debe ajustarse de acuerdo con la tolerancia del paciente al medicamento. La respuesta al tratamiento puede necesitar más de seis meses de tratamiento.

Leucemia de células peludas: La dosis sugerida de INTRON-A® es de 2 millones de U.I./m² por vía subcutánea o intramuscular tres veces a la semana (en días alternos). La dosis puede ajustarse de acuerdo con la tolerancia del paciente. Los pacientes no esplenectomizados responden igual que los esplenectomizados, con una reducción similar en los requerimientos de transfusiones.

La normalización de una o más variables hematológicas usualmente inicia en los primeros dos meses de tratamiento. Mejoría de las tres variables (cuenta de granu­locitos, de plaquetas y nivel de hemoglobina) puede requerir seis meses o más de tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento se deben realizar determinaciones del nivel de hemo­globina, plaquetas, granulocitos y células peludas en sangre periférica y médula ósea. Estos parámetros deben vigilarse periódicamente durante el tratamiento a fin de determinar si existe respuesta al tratamiento. Si se observa respuesta, el tratamiento debe continuarse hasta que no se detecte mejoría adicional y los parámetros de laboratorio permanezcan esta­bles durante aproximadamente tres meses. Si no hay respues­ta al tratamiento despues de 6 meses, el tratamiento debe suspenderse. Este esquema de tratamiento debe continuarse a menos que la enfermedad progrese rápidamente o se observe intolerancia severa.

Debe mencionarse que después de haber interrumpido el tratamiento con INTRON-A®, la reanudación del mismo ha producido respuestas en más del 90% de los pacientes.

Leucemia mieloide crónica:

Monoterapia: La dosis sugerida de INTRON-A® es de 4 a 5 millones de U.I./m², administrados diariamente por vía subcutánea. Tal vez se necesiten posologías en rangos de 0.5 a 10 millones de U.I./m²/día para mantener el control del recuento leucocitario. Cuando éste se haya controlado, debe administrarse la dosis máxima tolerada (4 a 10 millones de U.I./m² diariamente) para mantener la remisión hematológica. La administración de INTRON-A® debe suspenderse al cabo de 8 a 12 semanas de tratamiento si no se ha logrado al menos una remisión ­hemática parcial o una citorreducción clínicamente significativa.

Tratamiento combinado con citarabina (Ara-C): Cuando se administra como tratamiento combinado, iniciar con INTRON-A® 5 millones de U.I./m² administrados diariamente de forma subcutánea y dos semanas después adicionar citarabina (Ara-C) 20 mg/m² administrados diariamente subcutáneos por 10 días consecutivos al mes (hasta una dosis maxima de 40 mg diarios). Suspender el tratamiento con INTRON-A® si después de 8 a 12 semanas no se ha logrado por lo menos una remisión hematológica parcial o citorreducción clínicamente significativa.

Los estudios han demostrado una posibilidad mayor de respuesta al tratamiento con INTRON-A® en pacientes que se encuentran en la fase crónica de la enfermedad. El tratamiento debe iniciarse tan pronto como sea posible después del diagnóstico y continuarse hasta obtener una respuesta hemática completa o al menos por 18 meses. Los pacientes que responden, generalmente muestran una respuesta hemática dentro de los dos a tres meses de iniciado el tratamiento. Estos pacientes deben continuar siendo tratados hasta obtenerse una respuesta hemática completa, según se defina por recuento leucocitario 3.0 a 4.0 x 109/l. Todos los pacientes con respuesta hemática completa deben proseguir el tratamiento para poder lograr una respuesta citogenética, que en algunos de ellos tal vez no se observe hasta después de dos años de administración.

En el caso de pacientes con recuento leucocitario mayor a 50 x 109/l al momento del diagnóstico, el médico tal vez desee iniciar el tratamiento con hidroxiurea a la dosis normal y luego sustituirla con INTRON-A® cuando el recuento leucocitario se haya reducido a menos de 50 x 109/l.

Los pacientes con diagnóstico reciente de LMC Ph posi­tiva en fase crónica, también han sido tratados con una combinación de INTRON-A® e hidroxiurea. La administración de INTRON-A® se ha iniciado a dosis de 6 a 10 mi­llones de U.I. diariamente, administrados por vía subcutánea, agregándose hidroxiurea a dosis de 1.0 a 1.5 g dos veces al día si el recuento leucocitario inicial es > 10 x 109/l y continuando hasta que tal recuento baje a menos de 10 x 109/l. Posteriormente, la hidroxiurea se suspende y se ajusta la dosis de INTRON-A®, aumentándola o reduciéndola para mantener los recuentos de neutrófilos (polimorfonucleares en bandas y segmentados) entre 1.0 y 1.5 x 109/l y de plaquetas a > 75 x 109/l.

Trombocitosis asociada a LMC: La dosis recomendada para el control de trombocitosis asociada a LMC es la misma que la recomendada anteriormente para el tratamiento de LMC. La dosis se ajusta con el control de leucocitos y con el de cuenta plaquetaria.

Basados en la experiencia clínica acumulada hasta la fecha, aproximadamente un cuarto (26%) de los pacientes diagnosticados con LMC tienen trombocitosis concomi­tantemente, con una cuenta plaquetaria basal mayor de 500 x 109/l. El control de la cuenta plaquetaria se obtuvo en todos los pacientes en los primeros dos meses de tratamiento. En ningún momento las cuentas plaquetarias fueron < 80 x 109/l.

Mieloma múltiple: Como tratamiento de mantenimiento después de la fase de inducción con quimioterapia, INTRON-A® debe administrarse como monoterapia por vía subcutánea en dosis de 3 a 5 millones de U.I./m² tres veces por semana.

En los pacientes que han tenido recaídas después de quimioterapia o que presentan enfermedad refractaria a quimioterapia, es posible administrar INTRON-A® como monoterapia a dosis de 3 a 5 millones de U.I./m2 por vía subcutánea, tres veces a la semana.

Linfoma no Hodgkin de tipo folicular: INTRON-A® Solución inyectable puede administrarse por vía subcutánea, a una dosis de 5 millones de U.I. tres veces por semana (en días alternos) conjuntamente con la quimioterapia.

Sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA: Aún no se conoce la dosis óptima. Se ha demostrado eficacia a una dosis de 30 millones de U.I./m² administrada tres a cinco veces por semana, por vía subcutánea o intramuscu­lar. También se han usado dosis menores (de 10 a 12 millones de U.I./m²/día) sin que ocurriera una pérdida aparente de eficacia.

Cuando se observa estabilización de la enfermedad o respuesta al tratamiento, éste debe continuarse hasta que no haya más evidencia de tumor o hasta que se necesite suspenderlo a causa de infección oportunista grave o efecto adverso. El tratamiento con INTRON-A® se ha administrado con un régimen para pacientes ambulatorios.

Administración concomitante con zidovudina (AZT): En los estudios clínicos, los pacientes con SIDA y sarcoma de Kaposi recibieron INTRON-A® concomitante con AZT. En la mayoría de los casos, estos pacientes toleraron bien el régimen siguiente: INTRON-A® a dosis de 5 a 10 millones de U.I./m² diariamente, AZT a 100 mg cada cuatro horas. La toxicidad principal que limita la dosis es la neutropenia.

La dosis de INTRON-A® inicial puede ser de 3 a 5 millones de U.I./m² diariamente. Después de 2 a 4 semanas de tratamiento, dependiendo de la tolerancia del paciente, puede aumentarse la dosis de INTRON-A® a 5 millones de U.I./m² diariamente, hasta 10 millones de U.I./m² diariamente; la dosis de AZT puede aumentarse a 200 mg cada cuatro horas.

La dosis debe individualizarse con base en la respuesta del paciente y su tolerancia al tratamiento.

Adenocarcinoma renal:

Monoterapia: No se ha determinado la dosis y el programa de tratamiento óptimos. Se ha administrado INTRON-A® por vía intravenosa o subcutánea, a dosis de 3 a 30 millones de U.I./m² tres o cinco veces por semana o diariamente. Las tasas mayores de respuesta se lograron cuando se administró INTRON-A® por vía subcutánea a dosis de 3 a 10 millones de U.I./m² tres veces por semana.

En combinación con otros agentes terapéuticos, como interleucina-2: no se ha determinado la dosis óptima. Se ha administrado INTRON-A® por vía subcutánea a dosis de 3 a 20 millones de U.I./m² en combinación con interleucina 2.

En los estudios que comunicaron las tasas mayores de respuesta global, INTRON-A® se administró por vía subcutánea a dosis de 6 millones de U.I.m² tres veces por semana, ajustándose según se necesitara durante el tratamiento.

Tumores carcinoides metastásicos (tumores endocrinos pancreáticos): La actividad terapéutica de INTRON-A® fue demostrada en pacientes con tumores carcinoides metastásicos y síndrome carcinoide, des­pués de la administración de 3 a 4 millones de U.I./m² de INTRON-A® diariamente o en días alternos, por vía subcutánea, y posteriormente, de dosis subcutáneas tres veces por semana, comenzando con 2 millones de U.I./m² y aumentando a 3, 5, 7 y 10 millones de U.I./m² a intervalos de dos semanas, dependiendo de la toxicidad. Aunque no hubo una regresión objetiva del tumor, 20% de las pacientes presen­tó una reducción de 50% en las concentraciones de ácido 5-hidroxi-indolacético (A5-HIA) en la orina de 24 horas. Los pacientes que recibieron INTRON-A® por seis meses (2 millones de U.I./m² por día, por vía subcutánea durante los primeros tres días y luego, 5 millones de U.I./m² por vía subcutánea tres veces por semana) demostraron una tasa de respuesta objetiva de aproximadamente 50% con el tratamiento a largo plazo.

Los pacientes con tumores carcinoides malignos pueden desarrollar enfermedad autoinmune durante el tratamiento con INTRON-A®, especialmente cuando se encuentran presentes autoanticuerpos. Por consiguiente, los pacientes deben ser vigilados estrechamente durante el tratamiento para descubrir cualquier signo o síntoma de autoinmunidad.

Melanoma maligno: Como tratamiento de inducción, INTRON-A® Solución inyectable se administra por vía intravenosa a una dosis de 20 millones de U.I./m² diariamente, cinco días a la semana por cuatro semanas, seguido de 10 millones U.I./m² administrados por vía subcu­tánea tres veces a la semana (cada tercer día) durante 48 se­manas (INTRON-A® Solución inyectable o INTRON-A® Pluma multidosis).

Si aparecen reacciones adversas durante el tratamiento con INTRON-A®, especialmente si la cuenta de granu­locitos disminuye a < 500/mm³ o la TGO/TGP aumenta > 5 veces el límite normal superior, se debe suspender temporalmente el tratamiento hasta que desaparezca la reacción adversa. El tratamiento con INTRON-A® debe reiniciarse con 50% de la dosis previa. Si la ­intolerancia persiste después de ajustar la dosis o si la cuenta de granulocitos baja a < 250/mm³ o la TGO/TGP aumenta a > 10 x límite superior normal, se debe suspender INTRON-A®.

A pesar de que no se conoce la dosis óptima (mínima), los pacientes deben ser tratados con la dosis sugerida siguiendo las modificaciones necesarias en caso de toxicidad, a fin de obtener todo el beneficio clínico ­posible.

No existen reportes de sobredosis con INTRON-A® Solución inyectable, pero como es el caso para cualquier compuesto farmacológicamente activo, está indicado el tratamiento sintomático con vigilancia frecuente de los signos vitales y observación estrecha del paciente.

INTRON-A® Solución inyectable se presenta en caja con un frasco ámpula con 3, 5, 10, 18 ó 25 millones de U.I.

INTRON-A® Pluma multidosis con 1.2 ml conteniendo 18, 30 ó 60 millones de U.I., respectivamente.

Consérvese en refrigeración entre 2° y 8°C. No ­congelar.

INTRON-A® Solución inyectable, después de la primera aplicación, se conserva durante máximo 4 semanas en refrigeración entre 2°C y 8°C. Se deberá desechar cualquier solución con más de 4 semanas.

INTRON-A® Pluma multidosis para efectos de transporte puede almacenarse a temperatura ambiente no mayor de 30°C hasta por dos días.

Su venta requiere receta médica.
Literatura exclusiva para médicos.
No se deje al alcance de los niños.
No se emplee si la sustancia se oscurece o contiene precipitado.
Antes de utilizar el producto, léase el instructivo anexo.

INTRON-A® deberá ser administrado únicamente por médicos con experiencia en productos de biotecnología.

Si requiere más información, solicítela a la Dirección Médica al 5728-4422.





Reg. Núm. 251M94, SSA IV

EEAR-04390703914/RM2004