Diccionario de Especialidades Farmacéuticas.

Definición de Medicinas, Substancias Activas, Presentación e Indicaciones


STOCRIN


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STOCRIN 

Cápsulas
Comprimidos

EFAVIRENZ

DESCRIPCION:
STOCRIN. Antiviral. Capsulas, Comprimidos. MERCK SHARP & DOHME


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

STOCRIN está disponible en:

•  Cápsulas para administración por vía oral que contienen 50 ó 200 mg de efavirenz.

•  Comprimidos para administración por vía oral que contienen 50, 200 ó 600 mg de efavirenz.

Química: STOCRIN es un inhibidor selectivo no nucleósido, de transcriptasa reversa del virus de la inmunodeficiencia humana del tipo 1 (VIH-1).

El nombre químico del efavirenz es (S)-6-cloro-4-(ciclopropiletinil)-1,4-dihidro-4-(trifluorometil)-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona.

Su fórmula empírica es C14H9CIF3NO2 y su fórmula estructural es:

 





El efavirenz es un polvo cristalino blanco a ligeramente rosado, y tiene un peso molecular de 315.68. Es prácticamente insoluble en agua (< 10 µg/ml).


INDICACIONES TERAPÉUTICAS

STOCRIN está indicado en el tratamiento antiviral combinado de adultos, adolescentes y niños infectados con el VIH-1.


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Mecanismo de acción: El efavirenz es un inhibidor selectivo no nucleósido de la transcriptasa reversa del virus de la inmunodeficiencia humana del tipo 1 (VIH-1). Es un inhibidor no competitivo de transcriptasa reversa del VIH-1 respecto a la plantilla de transcripción, el "primer" o los trifosfatos de nucleósido, con un pequeño componente de inhibición competitiva.

La transcriptasa rever­sa del VIH-2 y las ADN-polimerasas celulares a, ß, g y d humanas no son inhibidas por concentraciones de efavi­renz mucho mayores que las que se alcanzan en la práctica clínica.

Farmacocinética:

Absorción: En voluntarios no infectados se obtuvieron concentraciones plasmáticas máximas de efavirenz de
1.6 a 9.1 µM cinco horas después de dosis orales únicas de 100 mg a 1,600 mg.

Se observaron aumentos de la Cmáx y del ABC relacionados con la dosis de hasta 1,600 mg; esos aumentos fueron menos que proporcionales, lo cual sugiere una disminución de la absorción al aumentar la dosis.

Al administrar dosis múltiples, el tiempo trans­currido hasta alcanzar la concentración máxima en el plasma
(tres a cinco horas) no cambió, y se llegó a las concentraciones en estado de equilibrio en seis a siete días.

En pacientes infectados con el VIH, los promedios de Cmáx, Cmín y ABC en el estado de equilibrio fueron linea­les con las dosis diarias de 200, 400 y 600 mg.

En 35 pacientes que recibieron 600 mg de STOCRIN una vez al día, en el estado de equilibrio la Cmáx fue de 12.9 µM, la Cmín fue de 5.6 µM, y el ABC fue de 184 µM•h.

En voluntarios adultos no infectados, la Cmáx y ABC de una dosis de 240 mg de la solución oral de STOCRIN fueron 78% y 97%, respectivamente, de los valores medidos cuando STOCRIN fue administrado como una cápsula de gelatina dura de 200 mg.

Efecto de los alimentos sobre la absorción por vía oral: La biodisponibilidad de una sola dosis de
600 mg de efavirenz en voluntarios no infectados fue aumentada 22% y 17%, respectivamente, tras una comida de alto o normal contenido de grasa, en relación con la biodisponibilidad de una dosis de 600 mg administrada bajo las mismas condiciones de ayuno. STOCRIN puede administrarse con o sin alimentos.

Distribución: El efavirenz se une en gran proporción (99.5-99.75%) a las proteínas plasmáticas humanas, principalmente a la albúmina. En nueve pacientes infectados con el VIH que recibieron 200 a 600 mg de STOCRIN una vez al día durante un mes por lo menos, las concentraciones de efavirenz en el líquido cefalorraquídeo variaron entre 0.26 y 1.19% (promedio, 0.69%) de las respectivas concentraciones en el plasma. Esas proporciones son apro­ximadamente tres veces mayores que la fracción de efavi­renz libre en el plasma que no se une a las proteínas.

Metabolismo: Los estudios en humanos y los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos han demostrado que el efavirenz es metabolizado principalmente por el sistema del citocromo P-450; éste lo descompone en metabolitos hidroxilados, que después son transformados en glucurónidos.

Esos metabolitos son esencialmente inactivos contra el VIH-1. Los estudios in vitro sugieren que la CYP3A4 y la CYP2B6 son las principales isoenzimas que metabolizan el efavirenz. Estudios in vitro han mostrado que el efavirenz inhibe las iso­en­zimas P-450 2C9, 2C19 y 3A4 con valores Ki (8.5 a 17 µM) que están dentro del rango de las concentraciones observadas de efavirenz en el plasma. En los estudios in vitro, el efavirenz no inhibió la CYP2E1, e inhibió la CYP2D6 y la CYP1A2 (Ki de 82 a 160 µM) sólo a concentraciones mucho mayores que las que se alcanzan en la práctica clínica.

Se ha mostrado que el efavirenz induce las enzimas P-450, por lo que induce su propio metabolismo.

Las dosis múltiples de 200-400 mg diarios durante diez días ocasionaron una acumulación 22-42% menor que la prevista y una semivida terminal de 40-55 horas, más corta que la de 52-76 horas observada con una dosis única.

Se prevé que el grado de inducción de la CYP3A4 será similar con las dosis de efavirenz de 400 mg y de 600 mg, basándose en los estudios de interacción farmacocinética en los que las dosis diarias de 400 mg y 600 mg de efavi­renz combinado con indinavir no disminuyeron el ABC de indinavir más que la dosis de 200 mg.

Eliminación: El efavirenz tiene una semivida terminal relativamente larga de 52 a 76 horas después de dosis únicas y de 40 a 55 horas después de dosis múltiples. Se recuperó en la orina 14 a 34% de una dosis de efavirenz marcado con un radioisótopo, y menos de 1% de la dosis fue excretada con la orina como efavirenz intacto.

Características de los pacientes:

Deterioro hepático: No se ha estudiado suficientemente la farmacocinética del efavirenz en pacientes con deterioro hepático (véase Precauciones generales).

Deterioro renal: No se ha estudiado la farmacocinética del efavirenz en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, como menos de 1% del efavirenz es excreta­do sin cambio en la orina, la influencia del deterioro renal en la eliminación del efavirenz debe ser mínima.

Sexo y raza: La farmacocinética del efavirenz ha resultado similar en hombres y en mujeres y en las distintas razas estudiadas.

Pacientes de edad avanzada: Los estudios clínicos con STOCRIN no han incluido suficientes sujetos de 65 años o más para determinar si éstos responden de manera diferente que los sujetos de menos edad.

Pacientes pediátricos: STOCRIN no ha sido estudiado en pacientes pediátricos menores de 3 años o con un peso menor a los 13 kg. En un estudio clínico en 57 pacientes pediátricos, el tipo y la frecuencia de los eventos adversos fue generalmente similar al observado en pacientes adultos excepto por una mayor incidencia de erupciones cutáneas de nueva aparición en niños (46%) (véase Reacciones secundarias y adversas). La farmacocinética del efavirenz en pacientes pediátricos fue similar a la de los adultos. El equivalente a una dosis de 600 mg de STOCRIN fue proporcionada en cápsulas duras (dosis ajustada a partir del peso corporal calculado con base en el peso) a 49 pacientes pediátricos. En el estado de equilibrio la Cmáx fue de 14.2 µM, la Cmín fue de 5.6 µM, y el ABC fue de 218 µM•h. En 17 pacientes pediátricos que recibieron una solución oral similar a la formulación comercializada ajustada con base en el tamaño corporal para que fuera equivalente al de la dosis de la cápsula de 600 mg para adultos, el estado de equilibrio de la Cmáx fue de 11.8 µM, la Cmín fue de 5.2 µM, y el ABC fue de 188 µM•h.

Farmacodinamia:

Sensibilidad del VIH in vitro: No se ha determinado la importancia clínica de la sensibilidad in vitro del VIH-1 al efavirenz.

La actividad antiviral in vitro del efavirenz fue evaluada en linajes de células linfoblastoides, en células mononucleares de la sangre periférica, y en cultivos de macrófagos/monocitos enriquecidos a partir de dichas células mononucleares. Las concentraciones de efavirenz que inhibieron 90-95% (CI90-95) las cepas naturales adaptadas al laboratorio y las aisladas de casos clínicos variaron entre 1.7 y £ 25 nM.

La potencia del efa­virenz contra variantes con mutaciones S48T, V108I, V179D, Y181C y P236L o contra variantes con sustituciones de aminoácidos en el gen de la proteasa fue similar a la observada contra las cepas naturales. Se observó una ligera resistencia (me­nos de nueve veces mayor) en las variantes que tenían las mutaciones A98G, K101E, V106A, Y188C o G190A.

Las mutaciones puntuales (en un solo par de bases) que ocasionaron la mayor resistencia apreciable a la inhibición por el efavirenz in vitro fueron la L100I (resistencia 17 a 22 veces mayor) y la K103N (resistencia 18 a 33 veces mayor).

Las siguientes variantes con mutaciones en múltiples pares de bases que codifican trans­cripta­sas reversas con una o más sustituciones de aminoácidos mostraron los aumentos de resistencia al efavirenz in vitro que se indican en comparación con el virus natural: S48T + G190S (resistencia 97 veces mayor), Y181C + K103N (133 veces mayor), G190A + K103N (130 veces mayor), Y188L (140 a 500 veces mayor), K101E + K103N (500 veces mayor), y L100I + K103N (> 1,000 veces ­mayor).

El efavirenz mostró actividad sinérgica en cultivos celulares en combinación con los inhibidores nucleósidos de transcrip­ta­sa reversa de zidovudina (ZDV) o didanosina (ddl), o con el inhibidor de proteasa indi­navir.

Resistencia a los medicamentos: La potencia del efavirenz en cultivos celulares contra variantes del VIH con mutaciones S48T, V108I, V179D, Y181C y P236L o ­contra variantes con sustituciones de aminoácidos en el gen de la proteasa fue similar a la observada contra las cepas naturales del virus. Las sustituciones únicas que ocasionaron la mayor resistencia al efavirenz en cultivos celulares fueron un cambio de leucina por isoleucina en la posición 100 (L100I, resistencia 17 a 22 veces mayor) y un cambio de leucina por asparagina en la posición 103 (K103N, resistencia 18 a 33 veces ­mayor).

Se observó una disminución de la sensibilidad a menos de la centésima parte en las variantes del VIH que expresaron la sustitución K103N, además de otras sustituciones de aminoácidos en la transcriptasa reversa.

La K103N fue la sustitución en la transcriptasa reversa que se observó con más frecuencia en los virus aisla­dos de pacientes que experimentaron un rebote significativo de la carga viral durante los estudios clínicos con efavirenz combinado con indinavir o con zi­do­vudina + lamivudina.

También se observaron sustitu­cio­nes en las posiciones de la transcriptasa reversa 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ó 225, pero fueron menos frecuentes y en muchos casos sólo en combinación con la K103N. El patrón de sustituciones de aminoácidos en la transcriptasa reversa asociadas con la resistencia al efavirenz fue independiente de los otros medicamentos antivirales usados en combinación con el efavirenz.

Resistencia cruzada: Los perfiles de resistencia cruzada a efavirenz, nevirapina y delavirdina en cultivos de células demostraron que la sustitución K103N provoca pérdida de la sensibilidad a los tres inhibidores no nucleósidos de transcriptasa reversa.

Dos de los tres virus resistentes a la delavirdina examinados que habían sido aislados de pacientes, tenían resistencia cru­zada al efavirenz y contenían la sustitución K103N. El tercero de esos virus, que contenía una sustitución en la posición 236 de la transcriptasa reversa, no tenía resistencia cruzada al efavirenz.

Se evaluó la sensibilidad a los inhibido­res no nucleósidos de transcriptasa reversa de las cepas virales aisladas de las células mononucleares de la sangre periférica de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos del efavirenz que presentaron sig­nos de fracaso terapéutico (rebote de la carga viral).

Trece virus que habían sido resistentes al efavirenz también fueron resisten­tes a la nevirapina y a la ­delavirdi­na. Se halló que cinco de esos virus resistentes a los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa reversa tenían la sustitución K103N o una sustitución de valina por isoleucina en la posición 108 (V108I) en la trans­criptasa reversa. Tres de las cepas en las que fracasó el tratamiento con efavirenz que se ensayaron siguieron siendo sensibles al efavirenz en los cultivos de células y también fueron sensibles a la nevirapina y a la dela­virdina.

La posibilidad de resistencia cruzada entre el efavirenz y los inhibidores de proteasa es baja, debido a que actúan sobre enzimas diferentes. La posibilidad de resistencia cruzada entre el efavirenz y los inhibidores nucleósidos de transcriptasa reversa también es baja, debido a que son diferentes tanto los puntos de unión en los que actúan como sus mecanismos de ­acción.


CONTRAINDICACIONES

STOCRIN está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa a cualquiera de sus componentes.

STOCRIN no se debe emplear al mismo tiempo que terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o derivados del cornezuelo del centeno, porque la competencia del efavirenz por el sistema enzimático CYP3A4 podría inhibir el metabolismo de esos medicamentos y causar reacciones adversas intensas y/o que pondrían en peligro la vida (por ejemplo, arritmias cardiacas, sedación prolongada o depresión respiratoria).

STOCRIN no se debe emplear al mismo tiempo con las dosis estándar de voriconazol, porque efavirenz disminuye significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol, en tanto que voriconazol, también aumenta significativamente las concentraciones plasmáticas de efavirenz (véase Interacciones medicamentosas y de otro género; para el uso de las dosis ajustadas de voriconazol con las dosis ajustadas de efavirenz, véase Interacciones medicamentosas y de otro género).


PRECAUCIONES GENERALES

No se debe usar STOCRIN como único medicamento para tratar la infección por el VIH, ni añadirlo como único agente a un tratamiento que haya resultado ineficaz.

Al prescribir medicamentos concomitantes con STOCRIN, los médicos deben consultar la información para prescribir correspondiente de cada fabricante.

Si se suspende la administración de cualquier medicamento antirretroviral de un tratamiento combi­nado por posible intolerancia, se debe considerar seriamente el suspender al mismo tiempo todos los medicamentos antirretrovirales, cuya administración se debe ­reanudar al mismo tiempo cuando hayan cesado los síntomas de intolerancia.

No son recomendables la mono­terapia intermitente ni la reanudación sucesiva de los agentes anti­rretrovirales, debido a una mayor posibilidad de selección de virus mutantes resistentes a ellos.

Se han observado malformaciones en fetos de animales tratados con efavirenz (véase Embarazo en Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia y Desarrollo fetal en Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad); por lo tanto, se debe evitar el embarazo en las mujeres que reciban STOCRIN. Siempre se deben usar métodos anticonceptivos de barrera en combinación con otros métodos (por ejemplo, anticonceptivos orales u otros anti­con­ceptivos hormo­nales) (véase Interacciones medicamen­tosas y de otro gé­nero).

Erupción cutánea: En los ensayos clínicos con STOCRIN se han reportado erupciones cutáneas leves a moderadas, que usualmente han cesado al continuar el tratamiento. La administración de antihistamínicos y/o corticosteroides apropiados puede mejorar la tolerabilidad y acelerar la desaparición de la erupción. En menos de 1% de los pacientes tratados con STOCRIN se ha repor­tado una erupción intensa asociada con ampollas, descamación húmeda o ulceración.

La incidencia de eritema multiforme o de síndrome de Stevens-Johnson fue de 0.14%. Se debe suspender la administración de STOCRIN en los pacientes que presenten erupción intensa asociada con ampollas, descamación, afección de las mucosas o fiebre. Si se suspende la administración de STOCRIN, también se debe considerar la suspensión de los otros agentes antirretrovirales, para evitar el desarrollo de virus resistentes a ellos (véase Reacciones secundarias y adversas).

Se reportó erupción cutánea en 26 de 57 niños (46%) tratados con STOCRIN, y fue severa en 3 pacientes (5%). Se debe considerar la profilaxis con los antihistamínicos adecuados antes de iniciar el tratamiento con STOCRIN en niños.

Síntomas psiquiátricos: Se han reportado experiencias adversas psiquiátricas en los pacientes tratados con efavirenz. Los pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátricos parecen estar en mayor riesgo de estas experiencias adversas psiquiátricas graves. También han habido reportes, después de la comercialización, de muerte por suicidio, ideas delirantes y conducta de tipo psicótico, aunque no se puede determinar una relación causal con el uso de efavirenz a partir de esos reportes. Se debe advertir a los pacientes que si experimentan esos síntomas ­deben avisar de inmediato a sus médicos para evaluar la posibilidad de que esos síntomas puedan estar relacionados con el uso de efavirenz, y de ser así, determinar si los riesgos de continuar con el tratamiento superan los beneficios. (Véase Reacciones secundarias y adversas).

Síntomas del sistema nervioso: En pacientes que reciben efavirenz 600 mg al día en estudios clínicos, síntomas que inclu­yen, pero no se limitan a, mareo, insomnio, somnolencia, disminución de la concentración y sueños anor­males se reportan frecuentemente como efectos indeseables. (Véase Reacciones secundarias y adversas). Los síntomas del sistema nervioso generalmente empiezan al primer o segundo día de tratamiento y generalmente se resuelven tras las primeras 2 a 4 semanas. Se debe ­avisar a los pacientes que, de presentarse, es probable que estos síntomas comunes se resuelvan al continuar el tratamiento y que no son pronósticos de la aparición posterior de ninguno de los síntomas psiquiátricos menos frecuentes.

Convulsiones: Se han observado raramente convulsiones en pacientes que reciben efavirenz, generalmente en pacientes con antecedentes ya conocidos de convulsiones. Los pacientes que están recibiendo al mismo tiempo anticonvulsivos que se metabolizan principalmente en el hígado, como la fenitoina, carbamazepina y fenobarbital, pueden requerir vigilancia periódica de sus niveles plasmáticos. En un estudio de interacción medicamentosa, las concentraciones plasmáticas de carbamazepina, se disminuyeron cuando se coadministró con efavirenz (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Se deben tomar precauciones con cualquier paciente con antecedentes de convulsiones.

Efecto del alimento: La administración de STOCRIN con alimentos puede aumentar la exposición a efavirenz y puede aumentar la frecuencia de efectos indeseables. Este efecto puede ser más evidente para los comprimidos que para las cápsulas. Se puede considerar tomar STOCRIN con el estómago vacío, preferentemente al acostarse.

Síndrome de reconstitución inmune: Se ha reportado síndrome de reconstitución inmune en pacientes tratados con tratamiento antirretroviral combinado, incluyendo STOCRIN. Durante la fase inicial de tratamiento, un paciente cuyo sistema inmune responde al tratamiento antirretroviral combinado puede desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas residuales o de evolución lenta, que puede requerir una nueva evaluación y tratamiento.

Grupos especiales de pacientes: Debido al exten­so me­tabolismo del efavirenz mediado por el citocromo P-450 y a la limitada experiencia clínica en pacientes con enfermedad hepática, se debe tener precaución al administrar STOCRIN a estos pacientes.

Los pacientes con hepatitis crónica B o C y tratados con tratamiento antirretroviral combinado están en un riesgo incrementado de presentar eventos adversos hepáticos severos y potencialmente fatales.

No se ha estudiado la farmacocinética del efavirenz en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, como menos de 1% de una dosis de efavirenz es excretado sin cambio con la orina, el efecto del deterioro renal en la eliminación del efavirenz debe ser mínimo.

El número de pacientes de edad avanzada que se han evaluado en los estudios clínicos es insuficiente para determinar si esos pacientes responden al efavirenz de modo diferente que pacientes más jóvenes.

No se ha evaluado a STOCRIN en niños menores de 3 años o que pesen menos de 13 kg. Existe evidencia que indica que el efavirenz puede tener una alteración en su farmacocinética en niños muy jóvenes. Por esta razón, no se debe dar efavirenz a niños menores de 3 años de edad.

Empleo en niños: No se ha estudiado a STOCRIN en pacientes pediátricos menores de 3 años o que pesen menos de 13 kg.

Enzimas hepáticas: Se recomienda vigilar las enzimas hepáticas en los pacientes con antecedentes o sospecha de haber padecido infección por los virus de la hepatitis B o C y en los tratados con otros medicamentos asociados con toxicidad hepática. En los pacientes que presenten aumentos persistentes de las transaminasas séricas hasta más del quíntuplo del límite superior del rango normal, es necesario comparar el beneficio de continuar el tratamiento con STOCRIN con el riesgo aún desconocido de que éste tenga una toxicidad hepática significativa (véase Reacciones secundarias y adversas).

Lípidos: En los pacientes tratados con STOCRIN se de­ben vigilar las concentraciones de lípidos (véase Reacciones secundarias y adversas).

Efectos sobre la capacidad de conducir y usar má­quinas: STOCRIN puede causar mareo, dificultad para la concentración, y/o somnolencia. Se debe advertir a los pacientes que si experimentan estos síntomas deben evitar realizar tareas potencialmente riesgosas como conducir u operar maquinaria.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo: Debe evitarse el embarazo en mujeres tratadas con efavirenz. Métodos anticonceptivos de barrera deben ser utilizados junto con otros métodos anticonceptivos (por ejemplo, anticonceptivos orales u otros anticonceptivos hormonales). Las mujeres con posibilidad de estar embarazadas, deben realizarse una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento con efavirenz. No debe utilizarse efavirenz durante el embarazo, a menos que los beneficios a la madre, superen claramente los riesgos potenciales para el feto y no existan otras opciones de tratamiento apropiadas. Si una mujer está tomando efavirenz durante el primer trimestre del embarazo o se embaraza mientras está tomando efavirenz, debe ser informada acerca del daño potencial para el feto.

No existen estudios adecuados ni bien controlados de efavirenz en mujeres embarazadas. En la experiencia después de la comercialización, un registro antirretroviral de uso durante el embarazo, ha reportado que más de 200 embarazadas han sido expuestas a efavirenz en un esquema de tratamiento antirretroviral combinado durante el primer trimestre del embarazo; no ha habido reportes de algún patrón específico de malformación. De manera retrospectiva, en dicho registro, ha habido un pequeño número de reportes de defectos del tubo neural, incluyendo meningomielocele, pero no se ha establecido una relación causal.

Madres lactantes: No se sabe si efavirenz es excretado con la leche humana. Como los datos en animales sugieren que puede pasar a la leche materna, se recomienda que las madres que estén tomando efavirenz no amamanten. También se recomienda que las mujeres infectadas con el VIH no amamanten en ninguna circunstancia, para evitar la transmisión del VIH a los lactantes.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

El efavi­renz fue generalmente bien tolerado en los ensa-
yos clínicos.

Ha sido estudiado en más de 9,000 pacientes. En un subgrupo de 1,008 pacientes que recibieron 600 mg diarios de efavirenz en combinación con inhibidores de la proteasa y/o inhibidores nucleósidos de transcriptasa reversa, los efectos indeseables de intensidad mo­derada o mayor relacionados con el tratamiento que se reportaron con al menos una frecuencia de 5% o más de los pacientes fueron erupción cutánea (11.6%), mareo (8.5%), náusea (8.0%), cefalea (5.7%), y fatiga (5.5%).

La náusea fue reportada con mayor frecuencia en los grupos testigos. Los efectos indeseables más notables asociados con el efavirenz son erupción cutánea y síntomas del sistema nervioso. La administración de STOCRIN con alimentos puede aumentar la exposición a efavirenz y puede producir un aumento en la frecuencia de efectos indeseables (véase Precauciones gene­rales).

Otros efectos indeseables de importancia clínica menos frecuentes relacionados con el tratamiento reportados en todos los ensayos clínicos fueron reacción alérgica, coordinación anormal, ataxia, confusión, estupor, vértigo, vómito, diarrea, hepa­titis, disminución de la concentración, insomnio, an­siedad, sueños anormales, somnolencia, depresión, trastornos del pensamiento, agitación, amnesia, delirio, labilidad emocional, euforia, alucinaciones y ­psicosis. Otros efectos indeseables reportados después de la comercialización han sido neurosis, reacción para­noide, convulsiones, prurito, dolor abdominal, visión borrosa, ginecomastia, insuficiencia hepática, dermatitis fotoalérgica, pancreatitis, y redistribución/acumulación de grasa en áreas como nuca, pecho, abdomen y retroperitoneal.

Erupción cutánea: En los ensayos clínicos, 26% de los pacientes tratados con 600 mg de STOCRIN presentaron erupción cutánea, en comparación con 17% de los pacientes de los grupos testigos.

Se consideró que la erupción estaba relacionada con el tratamiento en 18% de los pacientes que recibieron STOCRIN, y fue intensa en menos de 1% de ellos.

Suspendieron el tratamiento a causa de la erupción 1.7% de los pacientes tratados con STOCRIN. La incidencia de eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson
fue de 0.14%.

Se reportó erupción cutánea en 26 de 57 niños (46%) tratados con efavirenz, y fue severa en 3 pacientes (5%). Se debe considerar la profilaxis con los antihistamínicos adecuados antes de iniciar el tratamiento con efavirenz en niños.

Las erupciones cutáneas suelen ser maculopapulares leves a moderadas, que ocurren en las dos primeras semanas de tratamiento con STOCRIN. En la ma­yoría de los casos, al continuar el tratamiento con STOCRIN la erupción cesa en un término de un mes.

Se puede reanudar la administración de STOCRIN en los pacientes a quienes se interrumpió debido a la erupción cutánea, y al reanudarla se recomienda administrar anti­histamínicos y/o corticos­teroides apropiados (véase Precauciones gene­rales).

El tipo y la frecuencia de los efectos indeseables en niños fue generalmente similar a los que se presentaron en pacientes adultos excepto la erupción cutánea, la cual se reportó con mayor frecuencia en niños y la mayoría de las veces fue de un grado mayor que en adultos.

La experiencia con STOCRIN en pacientes en los que se suspendió la administración de otros agentes antirretrovirales del grupo de los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa reversa es limitada.

Se trató con STOCRIN a 19 pacientes que habían de­jado de tomar nevirapina debido a erupción cutánea; nueve de ellos presentaron nuevamente una erup­ción leve a moderada, y dos suspendieron el tratamiento
con STOCRIN por esa causa.

Síntomas psiquiátricos: Se han reportado experiencias adversas psiquiátricas serias en pacientes tratados con efavirenz. En estudios controlados de 1,008 pacientes tratados con esquemas que contenían efavirenz durante un promedio de 1.6 años y 635 pacientes tratados con esquemas de control durante un promedio de 1.3 años, la frecuencia de eventos psiquiátricos graves específicos entre pacientes que recibieron efavirenz o esquema de control, respectivamente, fueron: depresión intensa (1.6%, 0.6%), ideación suicida (0.6%, 0.3%), intentos no fatales de suicidio (0.4%, 0%), conducta agresiva (0.4%, 0.3%), reacciones para­noides (0.4%, 0.3%) y reacciones maniacas (0.1%, 0%).

Los pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátricos parecen estar en mayor riesgo de estas experiencias adversas psiquiátricas graves, con la frecuencia de cada uno de los eventos antes mencionados fluctuando de 0.3% para reacciones maniacas a 2.0% para depresión grave e ideación suicida. También han habido reportes ocasionales, después de la comercialización de muerte por suicidio, ideas delirantes y conducta tipo psicótica, aunque no ha podido determinarse una relación causal con el uso de efavirenz.

Síntomas del sistema nervioso: Síntomas, incluyendo pero no limitados a mareos, insomnio, somnolencia, disminución de la capacidad de concentración, y sueños anor­males, son frecuentemente reportados como efectos colaterales en pacientes que reciben 600 mg diarios de STOCRIN en estudios clínicos. En estudios clínicos controlados en los que se administraron 600 mg diarios
de STOCRIN con otros agentes antirretrovira­les, 19.4% de los pacientes presentaron síntomas del sistema nervioso de intensidad moderada a intensa, en comparación con 9% de los que recibieron otros tratamientos.

Esos síntomas fueron intensos en 2.0% de los pacientes tratados con STOCRIN y en 1.3% de los que recibieron
los tratamientos de comparación, y obligaron a suspender el tratamiento en 2.1% de los pacientes que recibieron 600 mg diarios de STOCRIN.

Los síntomas del sistema nervioso suelen aparecer durante el primero o el segundo día de tratamiento, y generalmente cesan después de las primeras dos a cuatro semanas. En un estudio clínico, la incidencia mensual de síntomas del sistema nervioso de intensidad moderada o mayor entre las semanas 4 y 48 fue de 5%-9% en los pacientes tratados con esquemas que incluían efavirenz y de 3%-5% en los que recibieron el trata­miento testigo.

En un estudio en volun­tarios no infectados, un síntoma neurológico representativo tuvo un tiempo medio de aparición de una hora después de la administración de la dosis y una duración media de tres horas.

La administración de la dosis a la hora de acostarse mejora la tolerabilidad de esos síntomas, y se recomienda durante las primeras semanas del tratamiento y en los casos en que se sigan presentando los síntomas (véase Dosis y vía de administración).

No se ha comprobado que la disminución o el fraccionamiento de la dosis diaria proporcione algún beneficio, por lo que no se recomiendan.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

El efavirenz es un inductor de la enzima CYP3A4. Las concentraciones de otros compuestos que son sustratos de la CYP3A4 pueden disminuir cuando se coadministran con STOCRIN.

Fármacos antirretrovirales concomitantes:

Amprenavir: Cuando se administró amprenavir (1,200 mg cada 12 horas) al mismo tiempo que efavirenz (600 mg una vez al día) en pacientes infectados con el VIH, se observaron disminuciones en la Cmáx (33%), ABC (24%) y Cmín (43%).

Si bien, no se ha establecido la significancia clínica de la disminución en las concentraciones de amprenavir, debe tomarse en cuenta la magnitud de la interacción farmaco­cinética observada cuando se elija un esquema que contenga tanto efavirenz como amprenavir.

Fosamprenavir: Para administrarlo al mismo tiempo que fosamprenavir y ritonavir, se debe consultar la información para prescribir de fosamprenavir.

Atazanavir: La administración de efavirenz 600 mg al mismo tiempo que atazanavir, resultó en una disminución sustancial de la exposición a atazanavir, requiriendo de ajuste de dosis de atazanavir en combinación con ritonavir. Con base en una comparación con datos históricos, las concentraciones de efavirenz cuando se administra al mismo tiempo que atazanavir y dosis bajas de ritonavir, son similares a las de efavirenz solo.

Indinavir: Cuando se administró a voluntarios no infectados una dosis alta de indinavir (1,000 mg cada ocho horas) al mismo tiempo que efavirenz (600 mg una vez al día), el área bajo la curva (ABC) y la concentración máxima (Cmáx) de indinavir disminuyeron aproximadamente 33-46% y 5-29%, en comparación a cuando se administró indinavir a la dosis estándar (800 mg cada 8 horas). Se observaron diferentes similares en el ABC y el Cmáx de
indinavir cuando sujetos infectados con el VIH recibieron indinavir (1,000 mg cada 8 horas) con efavirenz (600 mg una vez al día) en comparación a la dosis de indinavir solo (800 mg cada 8 horas). No se conoce la dosis óptima de indinavir cuando se administra en combinación con efavirenz. Aumentar la dosis de indinavir a 1,000 mg cada 8 horas no compensa el aumento del metabolismo de indinavir debido al efavirenz.

Ritonavir: Cuando se estudió la administración concomitante de 600 mg de STOCRIN (una vez al día, al acostarse) y 500 mg de ritonavir (cada 12 horas) en voluntarios sanos, la combinación no fue bien tolerada y fueron más frecuentes las reacciones clínicas adversas (como mareo, náusea, parestesias) y las anormalidades de laboratorio (aumento de las enzimas hepá­ticas). Se recomienda vigilar las enzimas hepáticas cuando se use STOCRIN en combinación con ritonavir.

Saquinavir: Cuando se administró saquinavir (1,200 mg tres veces al día, en una formulación en cápsulas de gelatina blanda) al mismo tiempo que STOCRIN, el ABC y la Cmáx de saquinavir disminuyeron 62% y 45-50%, respectivamente. No se recomienda usar STOCRIN en combinación con saquinavir como único inhibidor de la pro­teasa.

Antibióticos:

Rifamicinas: La rifampina redujó el ABC del efavirenz en 26% y su Cmáx en 20% en 12 voluntarios no infectados. La dosis de STOCRIN debe aumentarse a 800 mg/día cuando se administra con rifampina. No se recomienda ajustar la dosis de rifampina cuando se administra con STOCRIN. En un estudio en voluntarios no infectados, efavirenz indujo una reducción en la Cmáx y ABC de rifabutina en 32% y 38% respectivamente y aumentó la depuración de rifabutina. La rifabutina no tuvo un efecto significativo en la farmacocinética de efavirenz.

Estos datos sugieren que la dosis diaria de rifabutina debe aumentarse en 50% cuando se administra con efavirenz y que la dosis de rifabutina puede duplicarse en esquemas en los que rifabutina se administra dos o tres veces a la semana en combinación con efavirenz.

Claritromicina: Al coadministrar 400 mg de STOCRIN una vez al día y 500 mg de claritromicina cada 12 horas durante siete días, el efavirenz tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de la claritromicina: el ABC y la Cmáx de la claritromicina disminuyeron 39% y 26%, respectivamente, mientras que el ABC y la Cmáx de su hidroximetabolito aumentaron 34% y 49%, respectivamente. No se sabe la importancia clínica de esos cambios en las concentraciones plasmáticas de la cla­ritromicina.

Durante la administración de STOCRIN y ­claritromicina, 46% de los voluntarios no infectados presentaron erupción cutánea.

No se recomienda ningún ajuste de la dosificación de STOCRIN cuando se coadministra con claritromicina, pero se debe ­considerar el uso de otros medicamentos en lugar de la claritromicina.

Antifúngicos:

Voriconazol: La administración de efavirenz (400 mg por vía oral una vez al día) al mismo tiempo que voriconazol (200 mg por vía oral cada 12 horas) en voluntarios sanos, resultó en una interacción de 2-vías. El ABC y la Cmáx de voriconazol disminuyeron 77 y 61%, respectivamente, mientras el ABC y la Cmáx de efavirenz, aumentó 48 y 38%, respectivamente. La administración al mismo tiempo de dosis estándar de efavirenz y voriconazol está contraindicada (véase Contraindicaciones).

Después de la administración de efavirenz (300 mg por vía oral una vez al día) al mismo tiempo que voriconazol (300 mg dos veces al día) en voluntarios sanos, el ABC y la Cmáx de voriconazol disminuyeron 55 y 36% respectivamente, en comparación con voriconazol 200 mg dos veces al día como monoterapia; la ABC de efavirenz fue equivalente pero la Cmáx disminuyó 14% comparado con efavirenz 600 mg una vez al día como monoterapia.

Después de la administración de efavirenz (300 mg por vía oral una vez al día) al mismo tiempo que voriconazol (400 mg dos veces al día) en voluntarios sanos, el ABC de voriconazol disminuyó 7% y la Cmáx aumentó 23% en comparación con voriconazol 200 mg dos veces al día como monoterapia. Estas diferencias no fueron consideradas clínicamente significativas. El ABC de efavirenz aumentó 17% y la Cmáx, fue equivalente en comparación con efavirenz 600 mg una vez al día como monoterapia.

Cuando se administra efavirenz al mismo tiempo que voriconazol, la dosis de mantenimiento de voriconazol debe incrementarse en 400 mg dos veces al día y la dosis de efavirenz debe reducirse 50%, por ejemplo, a
300 mg una vez al día. Cuando se detiene el tratamiento con voriconazol, se debe restablecer la dosis inicial de efavirenz.

Itraconazol: La coadministración de efavirenz (600 mg por vía oral una vez al día) con litraconazol (200 mg por vía oral cada 12 horas) en voluntarios no infectados disminuyó el estado de equilibrio del ABC, la Cmáx, y la Cmín de itraconazol en 39, 37 y 44%, respectivamente, y del hidroxiitraconazol en 37, 35 y 43%, respectivamente, comparado con la administración única de itraconazol. La farmacocinética de efavirenz no se vió afectada. Debido a que no se puede hacer una recomendación de dosis para itraconazol, se debe de considerar un tratamiento antifúngico alternativo.

Agentes reductores de lípidos: La administración de efavirenz al mismo tiempo que inhibidores de la HMG-CoA reductasa, atorvastatina, pravastatina, o simvastatina, ha demostrado disminuir la concentración plasmática de la estatina en voluntarios no infectados. Los niveles de colesterol deben ser vigilados periódicamente. Puede requerirse ajustes de la dosis de las estatinas.

Atorvastatina: La administración de efavirenz (600 mg por vía oral una vez al día) al mismo tiempo que atorvastatina (10 mg una vez al día) en voluntarios no infectados, disminuyó el estado estable del ABC y la Cmáx de atorvastatina 43 y 12%, respectivamente, de 2-hidroxi atorvastatina 35 y 13%, respectivamente, del 4-
hidroxi atorvastatina 4 y 47%, respectivamente, y del total de inhibidores activos de HMG-CoA reductasa 34 y 20%, respectivamente, en comparación a atorvastatina administrada sola.

Pravastatina: La administración de efavirenz (600 mg por vía oral una vez al día) al mismo tiempo que pravastatina (40 mg una vez al día) en voluntarios no infectados, disminuyó el estado estable del ABC y la Cmáx de pravastatina 40 y 18%, respectivamente, en comparación a pravastatina administrada sola.

Simvastatina: La administración de efavirenz (600 mg por vía oral una vez al día) al mismo tiempo que simvastatina (40 mg una vez al día) en voluntarios no infectados, disminuyó el estado estable del ABC y la Cmáx de simvastatina 69 y 78%, respectivamente, del ácido de simvastatina 58 y 51%, respectivamente, y
del total de inhibidores activos de HMG-CoA reductasa 60 y 70%, respectivamente, en comparación con simvastatina administrada sola.

La administración de efavirenz al mismo tiempo que atorvastatina, pravastatina, o simvastatina no afecta los valores del ABC y de la Cmáx de efavirenz. No es necesario ajustar al dosis de efavirenz.

Anticonvulsivos:

Carbamazepina: La administración de efavirenz (600 mg por vía oral una vez al día) al mismo tiempo que carbamazepina (400 mg una vez al día) en voluntarios no infectados, resultó en una interacción de dos vías. El ABC, la Cmáx y la Cmín de carbamazepina, disminuyó 27, 20 y 35% respectivamente, mientras que el ABC, la Cmáx y la Cmín de efavirenz, disminuyó 36, 21 y 47%, respectivamente. El ABC, la Cmáx y la Cmín del metabolito activo de carbamazepina epóxido permaneció sin cambio. Los niveles plasmáticos de carbamazepina deben vigilarse periódicamente. No existen datos de la administración de dosis altas al mismo tiempo que cualquier otro producto medicinal; por lo tanto, no puede hacerse una recomendación de dosis, y debe considerarse un anticonvulsivo alterno.

Otros anticonvulsivos: No hay datos disponibles de las interacciones de efavirenz con fenitoina, fenobarbital, u otros anticonvulsivos que son sustratos de la isozimas del CYP450. Cuando se administra efavirenz al mismo tiempo que estos agentes, existe la posibilidad de aumento o disminución de las concentraciones plasmáticas de cada agente; por lo tanto, puede requerirse la vigilancia periódica de los niveles plasmáticos. No se han realizado estudios se interacción específica con efavirenz y vigabatrín o gabapentina. No son de esperar interacciones clínicamente significativas, dado que vigabatrín y gabapentina son exclusivamente eliminados sin cambio en la orina y parecen ser incapaces de competir por las mismas enzimas metabólicas y la vía de eliminación de efavirenz.

Otras interacciones medicamentosas:

Anticonceptivos orales: Sólo se ha estudiado el componente etinilestradiol de los anticonceptivos orales. Tras la administración de una dosis única de etinilestradiol, el efavirenz aumentó 37% el ABC de éste. No se observaron cambios significativos en la Cmáx del etiniles­tradiol.

No se sabe la importancia clínica de ese efecto. No se observó ningún efecto de una dosis única de etinil­estra­diol sobre la Cmáx o el ABC del efavirenz. Debido a que no se ha determinado totalmente la interacción potencial entre el efavirenz y los anticonceptivos orales, se debe emplear un método anticonceptivo de barrera confiable además de los anticonceptivos orales.

Metadona: En un estudio de usuarios de drogas intravenosas infectados con VIH, la administración de efavirenz al mismo tiempo que metadona, disminuyó los niveles plasmáticos de metadona y produjo signos de síndrome de abstinencia por opiáceos. La dosis de metadona fue aumentada 22% en promedio para aliviar los síntomas del síndrome de abstinencia. Se debe vigilar a los pacientes y, en caso de presentar signos de síndrome de abstinencia, la dosis de metadona deberá aumentarse conforme sea necesario para aliviar los síntomas del síndrome de abstinencia.

Hierba de San Juan (Hypericum perforatum): Los pacientes que estén recibiendo efavirenz no deben consumir concomitantemente productos que contengan la ­hierba de San Juan (Hypericum perforatum) debido
a que puede esperarse que reduzca las concentraciones de efavirenz.

Este efecto se debe a una inducción del CYP3A4 y puede producir la pérdida del efecto terapéutico y el desarrollo de resistencia.

Antidepresivos: No hubo efectos clínicamente significativos en los parámetros farmacocinéticos cuando se administró paroxetina al mismo tiempo que efavirenz. No se requiere ajustar las dosis de efavirenz ni de paroxetina cuando se administran simultáneamente. La sertralina no modifica significativamente la farmacocinética de efavirenz. Efavirenz disminuyó la Cmáx, C24 y ABC de sertralina de 28.6% a 46.3%. La dosis de sertralina debe aumentarse cuando se administra con efavirenz para compensar la induc­ción del metabolismo de sertralina causada por efavirenz. Los incrementos en la dosis de la sertralina deben ser guiados por la respuesta clínica.

Cetirizina: La cetirizina no tuvo efecto clínicamente significativo en los parámetros farmacocinéticos del efavirenz. El efavirenz disminuyó la Cmáx de cetirizina en 24% pero no modificó el ABC de cetirizina.

No se espera que este cambio sea clínicamente signifi­cativo. No se requiere ajustar la dosis de efavirenz ni de cetirizina cuando los medicamentos se administran simultáneamente.

Lorazepam: Efavirenz aumentó la Cmáx y ABC del lorazepam en 16.3% y 7.3%, respectivamente. Es improbable que la interacción de efavirenz sobre el lorazepam sea clínicamente significativa. No se requiere ajustar la dosis de efavirenz ni de lorazepam cuando los medicamentos se administran simultáneamente.

Bloqueadores de los canales de calcio: La coadministración de efavirenz (600 mg por vía oral una vez al día) con diltiazem (240 mg por vía oral una vez al día) en voluntarios no infectados disminuyó el estado de equilibrio del ABC, la Cmáx y la Cmín de diltiazem en 69, 60 y 63%, respectivamente; del desacetil diltiazem en 75, 64 y 62%, respectivamente; y del N-monodesmetil diltiazem en 37, 28 y 37%, respectivamente, comparado con la administración única de diltiazem. Los ajustes en la dosis de diltiazem deben de guiarse por la respuesta clínica (véase la información para prescribir de diltiazem proporcionada por el fabricante.

Aunque los parámetros farmacocinéticos de efavirenz aumentaron levemente (11-16%), no se considera que estos cambios sean clínicamente significativos y, por lo tanto, no es necesario un ajuste en la dosis de efavirenz cuando se administra con diltiazem.

No se tiene información disponible de las interacciones potenciales de efavirenz con otros bloqueadores de los canales de calcio que sean sustrato de la enzima CYP3A4 (por ejemplo, verapamilo, felodipino, nifedipino, nicardipino).  Cuando se administra efavirenz concomitantemente con uno de estos fármacos, existe la posibilidad de una reducción en las concentraciones en el plasma del bloqueador del canal de calcio. Los ajustes en la dosis del bloqueador del canal de calcio deben guiarse por la respuesta clínica (véase la información para prescribir del bloqueador del canal de calcio proporcionada por el fabricante).

Interacción con la prueba de cannabinoides: El efavirenz no se une a los receptores de cannabinoides. Se han reportado resultados falsos-positivos de la prueba de cannabinoides en la orina en voluntarios no infec­tados. Esos resultados falsos-positivos se han observado únicamente con el ensayo de nivel múltiple del tetrahidro­canna­binol en la orina (Cedia Dau MultiLevel THC Assay), que se emplea como prueba de detección, y no con otros ensayos de cannabinoides, in­cluyendo los utilizados para confirmar los resultados positivos.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

Enzimas hepáticas: Se observaron aumentos de la ASAT y de la ALAT a más de cinco veces el límite superior del rango normal en 3% de 1,008 pacientes tratados con 600 mg de efavirenz. En los pacientes tratados con los esquemas testigos se observaron aumentos similares. De 156 pacientes tratados con 600 mg de efavirenz que eran seropositivos respecto a las hepatitis B y/o C, 7% presentaron aumentos de la ASAT y 8% aumentos de la ALAT a más de cinco veces el límite superior del rango normal, mientras que de 91 pacientes seropositivos respecto a las hepatitis B y/o C tratados con los esquemas testigos, en 5% aumentó la ASAT y en 4% aumentó la ALAT hasta esos niveles. La gamma-glutamiltransferasa (GGT) aumentó a más del quíntuplo del límite superior del rango normal en 4% de todos los pacientes tratados con 600 mg de efavirenz y en 10% de los pacientes seroposi­tivos respecto a las hepatitis B o C. En los pacientes que recibieron los esquemas testigos la incidencia de los aumentos de la GGT hasta esos niveles fue de 1.5-2%, independien­temente de su estado serológico respecto a las hepatitis B o C.

Los aumentos aislados de la GGT entre los pacien­tes que recibieron efavirenz pueden reflejar una in­ducción enzimática no asociada con toxicidad hepática (véase Enzimas hepáticas en Precauciones generales).

Lípidos: Se han observado aumentos de 10-20% del colesterol total en algunos voluntarios no infectados a los que se les administró efavirenz. También se observa­ron, desde el inicio, aumentos de aproximadamente 20% en el coles­terol total y 25% en el colesterol de HDL en pacientes que no ­estaban en ayunas tratados con efavirenz + ZDV + 3TC, y de aproximadamente 40% y 35%, respectivamente, en pacientes tratados con efavirenz + IDV. No se definieron bien los efectos del efavirenz sobre los triglicéridos y las LDL.

En otro estudio, los aumentos, desde el inicio, de colesterol total, colesterol de HDL, colesterol de LDL, y triglicéridos de 21, 24, 18 y 23%, respectivamente, fueron observados en pacientes tratados con efavirenz + ZDV + 3TC por 48 semanas.

Se desconoce la importancia clínica de esos resultados (véase Precauciones ­generales).


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

Toxicología animal:

Carcinogénesis: Los estudios de carcinogenicidad muestran un aumento en la incidencia de tumores hepáticos y pulmonares en ratones hembras, pero no en ratones machos. Cuando se les administró efavirenz, no hubo aumento en la incidencia de cualquier tumor en ratones machos y hembras. Se cree que los tumores hepáticos obedecen probablemente al efecto de inducir enzimas del efavirenz; sin embargo, la causa de ese aumento en la incidencia de tumores hepáticos y pulmonares se desconoce, así como su relevancia para el humano.

Mutagénesis: El efavirenz no fue mutagénico ni genotó­xico en las pruebas de genotoxicidad in vitro e in vivo que incluyeron ensayos de mutación bacteriana en S. typhi­mu­rium y E. coli, de mutación en mamíferos en células de ovario de hámster chino, de ­aberración cromosómica en linfocitos de sangre periférica humana o en células de ovario de hámster chino, y un ensayo de micronúcleos in vivo en médula ósea de ratón.

Reproducción: El efavirenz no afectó el apareamiento ni la fertilidad de las ratas machos y hembras ni el esper­­ma o las crías de las ratas machos, ni la conducta reproduc­tora de las crías de las ratas hembras que lo recibieron.

Como consecuencia de la rápida depuración del efavirenz en las ratas, las exposiciones sistémicas al medicamento a las dosis empleadas en estos estudios fueron equivalentes o menores que las producidas en los humanos por las dosis terapéuticas de efavirenz.

Desarrollo fetal: En un estudio actual de la toxicidad sobre el desarrollo fetal, se han observado malformaciones en tres de 20 fetos o recién nacidos de monas Cyno­molgus tratadas con efavirenz. Las monas embarazadas recibieron 60 mg/kg/día de efavirenz, una dosificación que produjo concentra­ciones del medicamento en el plasma similares a las producidas en humanos con 600 mg diarios. Un feto presentó anencefalia y anoftalmía unilateral con agrandamiento secundario de la lengua, otro microftalmía, y el tercero paladar hendido (véase Precauciones ­generales).

No se observaron malformaciones en los fetos produ­cidos por las ratas tratadas con efavirenz, aunque en las que recibieron 200 mg/kg/día aumentaron las reabsorcio­nes fetales. Con esa dosificación de ­efavirenz, las concentraciones plasmáticas máximas y las ABCs en las ratas embarazadas fueron equivalentes a las obtenidas en humanos con 600 mg de efavirenz una vez al día. El efavi­renz no fue teratogénico ni embriotóxico cuando se administró a conejas embarazadas a razón de 75 mg/kg/día, una dosis que produjo concentraciones plasmáticas máximas similares y ABCs de aproximadamente la mitad de las obtenidas en humanos con 600 mg una vez al día.

Se ha comprobado que el efavirenz atraviesa la barre­ra placentaria en las ratas, las conejas y las monas Cynomol­gus. En estos animales, las concentraciones de efa­vi­renz en la sangre fueron similares en los fetos y en las madres.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Adultos: La dosificación recomendada de STOCRIN en combinación con un inhibidor de la proteasa y/o inhibido­res nucleósidos de transcriptasa reversa es de 600 mg por vía oral, una vez al día. STOCRIN se ­puede tomar con o sin alimentos, como prefiera el ­paciente.

Adolescentes (17 años y menores) y niños: La dosi­ficación recomendada de STOCRIN en combinación con un inhibidor de la proteasa y/o inhibidores nucleósidos de trans­criptasa reversa para los pacientes de 17 años y menores se describe en la tabla 1. STOCRIN sólo se debe administrar a niños que sean capaces de deglutir las cápsulas o los comprimidos. STOCRIN no ha sido estudiado adecuadamente en niños menores de tres años o que pesen menos de 13 kg.







Para mejorar la tolerabilidad de los efectos colaterales sobre el sistema nervioso, se recomienda tomar la dosis al acostarse durante las primeras dos a cuatro semanas del tratamiento, y en los casos en que se sigan presentando dichos efectos (véase Reacciones secundarias y ad­versas).

Tratamiento antirretroviral concomitante:

STO­CRIN se debe administrar combinado con otros medicamentos antirretrovirales (véase Interacciones medicamen­tosas y de otro género).

 


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

Algunos pacientes que tomaron accidentalmente 600 mg dos veces al día reportaron aumento de los síntomas del sistema nervioso.

Un paciente presentó contracciones musculares involuntarias.

El tratamiento de la sobredosificación de STOCRIN debe consistir en medidas generales de sostén, incluyendo la vigilancia de los ­signos vitales y del estado clínico del paciente. Se puede administrar carbón activado para ayudar a eliminar el medicamento que aún no se ha absor­bido.

No hay ningún antídoto específico contra la sobredosificación de STOCRIN.

Como el efavirenz se une en gran proporción a las proteínas plasmáticas, es improbable que la diálisis lo extraiga en cantidad significativa de la sangre.


PRESENTACIONES

Frasco con 30 comprimidos de 600 mg.

Frasco con 30 comprimidos de 50 mg.

Frasco con 90 comprimidos de 200 mg.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Las cápsulas de STOCRIN se deben conservar a temperatura ambiente a no más de 30°C en lugar seco.

Los comprimidos de STOCRIN se deben conservar a temperatura ambiente a no más de 30°C en lugar seco.


LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

MERCK SHARP & DOHME DE MÉXICO,
S. A. de C. V.

STOCRIN es marca registrada de Merck & Co., Inc.,
Whitehouse Station, N.J., U.S.A.

Elaborado con base en WPC-STO-MF-032007

Regs. Núms. 501M98 y 427M2001, SSA

IEAR-07330022070065/RM2007



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