Diccionario de Especialidades Farmacéuticas.

Definición de Medicinas, Substancias Activas, Presentación e Indicaciones


ZIENT


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SCHERING-PLOUGH, S.A. DE C.V.
 
Av. 16 de Septiembre Núm. 301,Col. Xaltocan, Deleg. Xochimilco 16090 México D.F.
Tel.: 5728-4444



ZIENT 

Tabletas

EZETIMIBA

DESCRIPCION:
ZIENT. Hipocolesterolemiante oral. Tabletas. SCHERING-PLOUGH


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada TABLETA contiene:
Ezetimiba ............................ 10 mg
Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

ZIENT® (ezetimiba) pertenece a una nueva clase de compuestos reductores de los lípidos que inhiben selectiva­mente la absorción intestinal de colesterol y de esteroles vegetales relacionados con él.

El nombre químico de ZIENT® (ezetimiba) es 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3-(4-fluorofenil)-3(S)-hidroxipropil]-4(S)-(4-hidroxifenil)-2-acetidinona.

Su fórmula empírica es C24H21F2NO3, tiene un peso molecular de 409.4, y su fórmula estructural es:



 

La ezetimiba es un polvo cristalino blanco, libremente soluble a muy soluble en etanol, metanol y acetona e inso­luble en agua. Tiene un punto de fusión de unos 163°C, y es estable a la temperatura ambiente

Ingredientes activos: Cada tableta de ZIENT® para administración vía oral contiene 10 mg de ezetimiba.

Ingredientes inactivos: Cada tableta con 10 mg contiene croscarmelosa, monohidrato de lactosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, polividona y laurilsulfato de sodio.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Hipercolesterolemia primaria: Administrado con un inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA (estatina) o solo, ZIENT® está indicada como tratamiento adjunto a la dieta para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total, colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (Apo B) y triglicéridos y para aumentar el colesterol de las lipopro­teínas de alta densidad (C-HDL) en los pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar).

ZIENT® administrado en combinación con fenofibrato está indicado como tratamiento adjunto a la dieta para reducir el colesterol total, C-LDL, Apo B y el colesterol no-HDL en pacientes con hiperlipidemia mixta.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica: Ad­ministrado con una estatina, ZIENT® está indicada para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total y de C-LDL en los pacientes con hipercoleste­rolemia familiar homocigótica, los cuales pueden recibir también tratamientos adjuntos (por ejemplo, LDL-aféresis).

Sitosterolemia homocigótica (fitosterolemia): ZIENT® está indicada para disminuir las concentraciones elevadas de sitosterol y de campesterol en los pacientes con sitosterolemia familiar homocigótica.


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Farmacocinética:

Absorción: Tras su administración vía oral, la ezetimiba es absorbida rápidamente y transformada extensamente por conjugación en un glucurónido fenólico on actividad farmacológica (glucurónido de ezetimiba). El glucurónido de ezetimiba alcanza en promedio concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) en una a dos horas, y la ezetimiba en cuatro a doce horas.

No se puede determinar la biodisponibilidad absoluta de ezeti­miba, por ser ésta prácticamente insoluble en medios acuosos apropiados para ser inyectados.

La administración concomitante de alimentos (altos en grasas o sin grasas) no tuvo ningún efecto sobre la biodisponibilidad de la ezetimiba administrada por vía oral en forma de tabletas de ZIENT® con 10 mg.

ZIENT® se puede administrar con o sin alimentos.

Distribución: Se unen a las proteínas plasmáticas humanas 99.7% de la ezetimiba y 88 a 92% del glucurónido de la ezetimiba.

Metabolismo: La ezetimiba es metabolizada principalmente en el intestino delgado y en el hígado por conjugación con el ácido glucurónico (una reacción de fase II), y después es excretada con la bilis.

En todas las especies estudiadas se ha observado un metabolismo oxidativo mínimo (una reacción de fase I).

La ezetimiba y el glucurónido de ezetimiba son las principales formas del medicamento que se detectan en el plasma; constituyen 10 a 20% y 80 a 90%, respectivamente, del total en el plasma.

Ambas formas son eliminadas lentamente del plasma, con indicios de un reciclamiento enterohe­pático significativo. La vida media de ezetimiba y de su glucu­rónido es de 22 horas aproximadamente.

Eliminación: Tras la administración oral de 20 mg de 14C-ezetimiba, la ezetimiba total representó aproximadamente 93% de la radiactividad total en el plasma. En un periodo de diez días se recuperó aproximadamente 78% de la radiactividad en las heces y 11% en la orina. A las 48 horas, no hubo radiactividad detectable en el plasma.

Características en grupos especiales de pa­cientes:

Niños: La absorción y el metabolismo de ezetimiba son similares en los niños, los adolescentes (10 a 18 años) y los adultos. Basándose en la ezetimiba total, no hay diferencias farmacocinéticas entre los adolescentes y los adultos. No hay datos farmacocinéticos disponibles en niños menores de 10 años.

La experiencia clínica en pacientes de 9 a 17 años se ha limitado a pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica o con sitosterolemia.

Pacientes de edad avanzada: Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son aproximadamente el doble en los pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) que en pacientes más jóvenes (de 18 a 45 años). La disminución del C-LDL y el perfil de seguridad son similares en los pacientes de edad avanzada y en los pacientes jóvenes, por lo que no es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los de edad avanzada.

Insuficiencia hepática: Después de una sola dosis de 10 mg de ezetimiba, el promedio del Área Bajo la ­Curva (ABC) de ezetimiba total fue aproximadamente 1.7 veces mayor en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 ó 6) que en los sujetos sanos. En un estudio con dosis múltiples (10 mg diarios) durante 14 días en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9), el promedio de ABC de ezetimiba total fue aproximadamente cuatro veces mayor los días 1 y 14 que en los sujetos sanos. No es necesario ajustar la dosifi­cación en los pacientes con insuficiencia hepática leve. Debido a que se desconocen los efectos de la exposición aumentada a la ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9), no se recomienda tratar con ezetimiba a esos pacientes (véase Precauciones generales).

Insuficiencia renal: En ocho pacientes con enfermedad renal grave (promedio de depuración de la creatinina £ 30 ml/min), después de una sola dosis de 10 mg de ezetimiba el promedio de ABC de ezetimiba total fue aproximadamente de 1.5 veces mayor que en nueve sujetos sanos (n = 9).

Ese resultado no se considera clínicamente importante. No es necesario ajustar la dosificación en los pacientes con deterioro renal.

En otro paciente de ese estudio (con trasplante renal y recibiendo varios medicamentos, incluyendo ciclospo­rina), la exposición a la ezetimiba total fue 12 veces mayor.

Sexo: Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son ligeramente mayores (menos de 20%) en las mujeres que en los hombres.

La disminución del C-LDL y el perfil de seguridad son similares en los hombres y en las mujeres tratados con ezetimiba, por lo que no es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación según el sexo del paciente.

Raza: Basándose en un meta-análisis de estudios farmacocinéticos, no hubo diferencias farmacocinéticas entre las personas de raza negra y las de raza blanca.

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: ZIENT® es activo y potente por vía oral con un mecanismo de acción único, diferente de otras clases de compuestos reductores de colesterol [v.gr. estatinas, secuestradores de ácido biliar (resinas) y derivados del ácido fíbrico].

Ezetimiba se localiza en el borde en cepillo del intestino delgado e inhibe la absorción de colesterol, llevando a una reducción en el aporte de colesterol al hígado. Esto produce una reducción en el depósito de colesterol hepático y un incremento en la depuración de colesterol de la sangre. Ezetimiba no incrementa la excreción de ácido biliar (como los secuestradores de ácido biliar) y tampoco ­inhibe la síntesis de colesterol en el hígado (como las estatinas).

En un estudio de dos semanas en 18 pacientes con hipercolesterolemia, ZIENT® inhibió la absorción intes­tinal en 54%. Al inhibir la absorción intestinal de coleste-rol, ezetimiba reduce el aporte de colesterol al hígado. Las estatinas reducen la síntesis de colesterol en el hígado. Al actuar juntos estos mecanismos dife­rentes proporcionan una reducción de colesterol complementaria.

ZIENT®, administrado con una estatina, reduce el colesterol total, el C-LDL, Apo B y triglicéridos e incrementa el C-HDL en pacientes con hipercolesterolemia, más allá de lo observado con cualquiera de los tratamientos solos.

La administración de ZIENT® con fenofibrato es eficaz para mejorar el colesterol total, C-LDL, Apo B, triglicéridos, C-HDL y C-no-HDL en pacientes con hiperlipi­demia mixta.


CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto.

Cuando se administre ZIENT® con una estatina o con fenofibrato, consulte la información para prescribir de ese medicamento en particular.


PRECAUCIONES GENERALES
Cuando se vaya a ad­mi­nistrar ZIENT® con una estatina o con fenofibrato, consúltese la información para prescribir de ese me­dicamento.

Enzimas hepáticas: En ensayos controlados en pacientes a los que se les coadministraron ZIENT® y una estatina, se han observado aumentos de las transaminasas (al triple o más del límite superior de sus valores normales).

Cuando se coadministre ZIENT® con una estatina, se deben hacer pruebas del funcionamiento hepático al iniciar el tratamiento y de acuerdo con las recomendaciones sobre el empleo de esa estatina. (véase Reacciones secundarias y adversas).

Músculo esquelético: En los estudios clínicos, no se observó un incremento de miopatía o rabdomiólisis asociado con ZIENT® en comparación con el grupo control (placebo o estatina sola). Sin embargo, tanto la miopatía como la rabdomiólisis son reacciones adversas conocidas de las estatinas y otros agentes hipo­lipemiantes. En los estudios clínicos, la incidencia de CPK > 10 del límite superior de sus valores normales fue de 0.2% para ZIENT® vs 0.1% para placebo y de 0.1% para ZIENT® coadministrado con una estatina vs 0.4% para la estatina sola.

En la experiencia post-comercialización con ZIENT®, se han reportado casos de miopatía y rabdomiólisis sin considerar la causalidad. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis estaban tomando una estatina antes de iniciar ZIENT®. Sin embargo, la rabdomiólisis se ha reportado muy raramente con la monoterapia de ZIENT® y muy raramente con la adición de ZIENT® a agentes que se sabe que están asociados con un riesgo incrementado de rabdomiólisis. Todos los pacientes que inician la terapia con ZIENT® deben ser advertidos del riesgo de miopatía y solicitarles que reporten rápidamente cualquier dolor y debilidad muscular inexplicable. ZIENT® y cualquier estatina que el paciente esté tomando de manera concomitante deben ser descontinuadas inmediatamente si se sospecha o diagnostica miopatía. La presencia de estos síntomas y un nivel de CPK > 10 del límite superior de sus valores normales indican miopatía.

Insuficiencia hepática: Debido a que se desconocen los efectos de la exposición aumentada de la ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa, no se recomienda tratar con ZIENT® a esos pacientes (véase Farmacocinética y farmacodinamia: Características en grupos especiales de pacientes).

Fibratos: La co-administración de ezetimiba con otros fibratos diferentes al fenofibrato no ha sido estudiada. Por lo que no se recomienda la co-administración de ZIENT® con fibratos, excepto con el fenofibrato (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Fenofibrato: Si se sospecha colelitiasis en un paciente que recibe ZIENT® y fenofibrato, están indicados estudios de vesícula y debe considerarse una terapia hipolipemiante alternativa (véase Reacciones secundarias y adversas, y la información para prescribir de fenofibrato).

Ciclosporina: Se debe tener cuidado cuando se inicie el tratamiento con ezetimiba en presencia de ciclosporina. Las concentraciones de ciclosporina deben vigi­larse en pacientes que reciben ZIENT® y ciclosporina (véase Interacciones medicamentosas y de otro gé­nero).

Warfarina: Si ZIENT® se agrega a la warfarina o a otro anticoagulante cumarínico, el INR debe ser vigilado de manera apropiada (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo: No hay datos clínicos sobre la administración de ezetimiba a mujeres embarazadas. Los estudios en animales sobre la administración de ezetimiba sola, no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario y fetal, el ­parto ni el desarrollo posnatal (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagé­nesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Desarrollo fetal). Sin embargo, se debe tener precaución cuando se prescriba ezetimiba a mujeres embarazadas.

En los estudios en ratas preñadas sobre el desarrollo del feto embrionario, no se observaron efectos teratogénicos cuando se administró ezetimiba con lovastatina, simvastatina, pravastatina o atorvastatina.

En conejas preñadas se observó una incidencia baja de malformaciones esqueléticas (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogéne­sis y sobre la fertilidad: Desarrollo fetal). Cuando se vaya a administrar ezetimiba con una estati­na, consúltese la información para prescribir esa estatina.

Madres lactantes: Los estudios en ratas han mostrado que la ezetimiba es excretada con la leche. No se sabe si también es excretada con la leche humana, por lo que no se debe administrar ZIENT® a mujeres que estén lactando, a menos que el beneficio potencial justifique el posible riesgo para el lactante.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
Los estudios clínicos de 8 a 14 semanas de duración en los que se administraron 10 mg diarios de ZIENT® sola, con una estatina o con fenofibrato a 3,551 pacientes, demostraron que ZIENT® fue generalmente bien tolerada, las reacciones ad­versas fueron usualmente leves y pasa­jeras, y los efectos colaterales reportados y las suspensiones del tratamiento por reacciones adversas tu­vieron una incidencia similar a las reportadas con el placebo.

En los pacientes que tomaron ZIENT® sola (n = 1,691), con una estatina (n = 1,675) o con fenofibrato (n = 185) se reportaron las siguien­tes reacciones adversas comunes (³ 1/100, < 1/10) relacionadas con el medi­camento:

Con ZIENT® sola: Cefalea, dolor abdominal, diarrea.

Con ZIENT® y una estatina: Cefalea, fatiga, dolor ab­dominal, estreñimiento, diarrea, flatulencia, náusea, aumento de la ALAT, aumento de la ASAT, mialgia.

Con ZIENT® y fenofibrato: Dolor abdominal.

En un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con hipertipidemia mixta, se trataron 625 pacientes durante 12 semanas y 576 hasta 1 año. El estudio no fue diseñado para comparar a los grupos de tratamiento en eventos.

La incidencia (IC 95%) de incrementos clínicamente importantes (> 3 X LSN) en transaminasas séricas fue de 4.5% (1.9, 8.8) y 2.7% (1.2, 5.4) para la monoterapia con fenofibrato y ZIENT® co-administrado con fenofibrato, respectivamente.

La incidencia de colecistectomía fue de 0.6% (0.0, 3.1) y 1.7% (0.6, 4.0) para la monoterapia con fenofibrato y ZIENT® co-administrado con fenofibrato, respectivamente (véase Precauciones generales). No se presen­taron elevaciones de CPK > 10 X LSN en ningún grupo de tratamiento en este estudio.

Experiencia post-comercialización: Las siguientes reacciones adversas se han reportado en la experiencia post-comercialización, sin considerar la causalidad:

Reacciones de hipersensibilidad incluyendo angioedema, rash y urticaria, artralgia, mialgia, incremento en CPK, elevación de transaminasas, hepatitis, trombocitopenia, pancreatitis, náusea, colelitiasis, colecistitis y muy raramente miopatía/rabdomiólisis (véase Precauciones generales).


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
Los estudios preclínicos han mostrado que la ezetimiba no induce las enzimas metaboliza­doras de medicamentos del citocromo P-450.

No se ha observado ninguna interacción de importancia clínica entre la ezetimiba y medicamentos que son metabolizados por los citocromos P-450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la acetiltransferasa.

La coadministración de ezetimiba no tuvo ningún ­efecto sobre la farmacocinética de la dapsona, el dextrometorfano, la digoxina, los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), la glipicida, la tolbutamida o el midazo­lam. La coadministración de cimetidina no tiene ningún efecto sobre la biodisponibilidad de la ezetimiba.

Antiácidos: La administración concomitante de antiácidos disminuyó la rapidez de absorción de la ezetimiba, pero no modificó su biodisponibilidad.

La disminución de la rapidez de absorción de la ezetimiba no se con­sidera clínicamente importante.

Colestiramina: La administración concomitante de colestiramina disminuyó aproximadamente 55% el promedio del área bajo la curva de concentración de eze­timiba total (ezetimiba + glucurónido de ezetimiba). Esa interacción puede hacer que sea menor la disminución adicional del C-LDL debida a la coadministración de eze­timiba y colestiramina.

Ciclosporina: En un estudio de 8 pacientes postrasplante renal con depuración de creatinina > 50 ml/min y una dosis estable de ciclosporina, una dosis de 10 mg de ezetimiba tuvo como resultado un incremento de 3.4 veces (rango de 2.3 a 7.9) en el área bajo la curva de ezetimiba en comparación con un grupo control de 17 sujetos sanos de otro estudio.

En otro estudio, un paciente con trasplante renal con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina de 13.2 ml/min) que estaba recibiendo múltiples medicamentos, incluyendo ciclosporina, mostró una expo­sición total de ezetimiba mayor de 12 veces en comparación con los controles.

En un estudio cruzado de 12 sujetos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 días con una dosis de 100 mg de ciclosporina tuvo como resultado un incremento promedio de 15% en el área bajo la curva de ciclosporina en el día 7 (rango 10% de disminución a 51% de incremento) en comparación con una dosis de 100 mg de ciclosporina sola (véase Precauciones generales).

Fibratos: La seguridad y eficacia de ezetimiba co-admi­nistrado con fenofibrato han sido evaluadas en un estudio clínico (véase Reacciones secundarias y adversas e Información complementaria, co-administración con fenofibrato); la co-administración de ezetimiba con otros fibratos no ha sido estudiada. Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol con la bilis y producir así colelitiasis.

En un estudio preclínico en perros, la ezetimiba aumentó el contenido de colesterol en la vesícula biliar.

Aunque se desconoce la importancia de ese resultado preclínico para los humanos, no se recomienda la coadministración de ZIENT® y fibratos (excepto con fenofibrato) hasta que se estudie su uso en pacientes.

Fenofibrato: En un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de fenofibrato incrementó la concentración de ezetimiba aproximadamente 1.5 veces. Este incremento no es considerado clínicamente significativo.

Gemfibrozil: En un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de gemfibrozil incrementó la concentración de ezetimiba aproximadamente 1.7 veces. Este incremento no es considerado clínicamente significativo. No existen datos clínicos.

Estatinas: No se observó ninguna interacción farmaco­cinética de importancia clínica cuando se coadministró ezetimiba con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina.

Warfarina: La administración concomitante de ezetimiba (10 mg al día) no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de la warfarina y el tiempo de protrombina en un estudio con 12 hombres adultos sanos. Han habido reportes post-comercialización de incrementos en INR en pacientes en quienes se agregó ZIENT® a la warfarina. La mayoría de estos pacientes recibían también otros medicamentos (véase Precauciones generales).


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
En los ensayos clínicos controlados con ezetimiba sola, la incidencia de aumentos clínicamente importantes de las transaminasas séricas (ALAT y/o ASAT al triple o más del límite superior de sus valores normales) fue similar con ZIENT® (0.5%) y con placebo (0.3%). En los ensayos en los que se coadminis­traron ZIENT® y una estatina, la incidencia fue de 1.3% con la coadministración y de 0.4% con la estatina sola.

Generalmente esos aumentos de las transaminasas fueron asintomáticos, no se asociaron con colestasis, y volvieron a los valores normales al suspender o al continuar el tratamiento (véase Precauciones generales).

Los aumentos clínicamente importantes de la CPK (más de 10 veces el límite superior normal) observados en pacientes tratados con ZIENT® administrada sola o en combinación con una estatina fueron similares a los aumentos observados con placebo o con la estatina sola, respectivamente.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

Carcinogenicidad: En los estudios de dos años en ratones y ratas, la ezetimiba no fue cancerígena.

Mutagénesis: La ezetimiba y sus combinaciones con atorvastatina, simvastatina, pravastatina o lovastatina no fueron genotóxicos en una serie de pruebas in vivo e in vitro.

Reproducción: La ezetimiba no afectó la fertilidad de las ratas machos o hembras.

Desarrollo fetal: La ezetimiba no fue teratógena en las ratas ni en los conejos, y no tuvo ningún efecto sobre el desarrollo fetal o posnatal.

La administración concomitante de ezetimiba y estatinas no fue teratógena en las ratas. En conejas preñadas se observó una incidencia baja de malformaciones esqueléticas (fusión y disminución del número de vértebras caudales) cuando se les administró ezetimiba (1,000 mg/kg, 146 o más veces mayor que la expo­sición humana a la dosificación de 10 mg diarios, basándose en el ABC0-24h de ezetimiba total) con lovastatina (2.5 y 25 mg/kg), simvastatina (5 y 10 mg/kg), pravastatina (25 y 50 mg/kg) o atorvastatina (5, 25 y 50 mg/kg).

La exposición a la forma farmacoló­gi­camente activa de la estatina varió entre 1.4 (atorvas­tatina) y 547 (lovastatina) veces mayor que la exposición humana con 10 mg diarios (simvastatina o atorvas­tatina) o con 20 mg diarios (lovastatina y pravastatina), basándose en el ABC0-24h.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
El paciente debe estar bajo una apropiada dieta reductora de los lípidos y debe continuarla durante el tratamiento con ZIENT®. La dosis recomendada de ZIENT® es de 10 mg una vez al día, sola, con una estatina o con fenofibrato. ZIENT® se puede administrar a cualquier hora del día, con o sin alimentos.

Empleo en pacientes de edad avanzada: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada (véase Farmacocinética y farmacodinamia: Características en grupos especiales de pacientes).

Empleo en niños y adolescentes: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los niños mayores de diez años ni en los adolescentes (véase Farmaco­cinética y farmacodinamia: Características en grupos especiales de pacientes).

Niños menores de diez años: No hay datos clínicos disponibles en ese grupo de edad, por lo que no se recomienda tratarlos con ZIENT®.

Empleo en pacientes con deterioro hepático: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 ó 6).

No se recomienda el tratamiento con ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) o severa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9) (véase Pre­cauciones generales, y Farmacocinética y far­maco­dinamia: Características en grupos especiales de pacientes).

Empleo en pacientes con deterioro renal: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con deterioro renal (véase Farmacocinética y farmacodinamia: Características en grupos especiales de pacientes).

Coadministración con secuestradores de ácido biliar: La administración de ZIENT® debe ser ³ 2 horas antes o ³ 4 horas después de la administración de un secuestrador de ácido biliar.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
En estudios clínicos, la administración de 50 mg diarios de ezetimiba a 15 personas sanas hasta por 14 días, o 40 mg/día a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria hasta por 56 días fue generalmente bien tolerada.

Unos cuantos casos de sobredosis con ZIENT® han sido reportados; la mayoría no han estado asociados con experiencias adversas. Las experiencias adversas reportadas no han sido serias.

En caso de una sobredosis, se deben aplicar medidas sintomáticas y de sostén.


PRESENTACIONES
Caja con 7, 10, 14, 21, 28, 30 y 60 tabletas de 10 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Manténgase en el envase original.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Su venta requiere receta médica.
Literatura exclusiva para médicos.
No se deje al alcance de los niños.

Si requiere mayor información, solicítela a la Dirección Médica al Tel: 5728-4422




Reg. Núm. 580M2002, SSA

LEAR-05330020450883/RM2005


INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA

Hipercolesterolemia primaria:

Monoterapia: En dos estudios multicéntricos de 12 se­manas, doble-ciego y controlados con placebo en 1,719 pacientes con hipercolesterolemia primaria, 10 mg diarios de ZIENT® disminuyeron el colesterol total, el C-LDL, la Apo B y los triglicéridos y aumentaron el C-HDL significativamente en comparación con el placebo (tabla 1).

El C-LDL disminuyó en todos los grupos de edad, sexo, raza y concentración inicial.

Además, ZIENT® no tuvo ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas de las vitaminas liposolubles A, D y E ni sobre el tiempo de protrombina, ni alteró la producción de corticosteroides.






a    Triglicéridos: Porcentaje medio de cambio del valor inicial

Coadministración con una estatina:

Iniciando la administración de ZIENT® al mismo tiempo que una estatina: En cuatro ensayos multicéntricos, doble-ciego y controlados con placebo de 12 semanas de duración en 1,187 pacientes con hipercolesterolemia, se administraron 10 mg diarios de ZIENT® sola o con diversas dosis de atorvastatina, simvas­tatina, pravastatina o lovastatina.

En general, el aumento del grado de disminución del C-LDL fue independiente de la dosis de la estatina empleada.

Además, la disminución del C-LDL obtenida con la coadministración de ZIENT® con la menor dosis ensayada de cualquiera de las estatinas (10 mg) fue similar o mayor que la obtenida con la mayor dosis ensayada de la respectiva estatina administrada sola (tabla 2).






En un análisis conjunto de todas las dosis de ZIENT® + estatina, ZIENT® tuvo un efecto benéfico sobre el coleste­rol total, la Apo B, los triglicéridos y el C-HDL (tabla 3).






a    Porcentaje medio de cambio

Agregando ZIENT® al tratamiento inicial con una estatina: En un estudio multicéntrico, doble-ciego y controlado con placebo de ocho semanas de duración, 769 pacientes con hipercolesterolemia que ya estaban recibiendo monoterapia con una estatina y cuya concentración de C-LDL no había llegado a la meta establecida en el Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol de Estados Unidos (100 a 160 mg/dl, dependiendo de las características iniciales) fueron distribuidos al azar para recibir 10 mg diarios de ZIENT® o un placebo, agregándolos a su tratamiento con la es­ta­tina.

Entre los pacientes que no habían alcanzado la meta de C-LDL durante el tratamiento con la estatina sola (~82%), al final del estudio 72% de los que recibieron ZIENT® sí la alcanzaron y únicamente 19% de los que recibieron el placebo.

En comparación con el placebo, ZIENT® añadida al tratamiento previo con la estatina disminuyó el colesterol total, el C-LDL, la Apo B y los triglicéridos y aumentó el C-HDL significativamente (véase tabla 4).

Las disminuciones del C-LDL al añadir ZIENT® ocurrieron con todas las estatinas.






a    Porcentaje de pacientes que recibieron cada estatina: Atorvastatina 40%, simvastatina 31%, otras 29% (pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, lovastatina).

b    Porcentaje medio de cambio del valor inicial.

c    Cambio del valor inicial de C-LDL (138 mg/dl en el grupo de estatina + ZIENT® y 139 mg/dl en el grupo de estatina + placebo).

El valor medio inicial de proteína C reactiva disminuyó 10% con la adición de ZIENT® a la estatina, y 0% con la adición del placebo.

En un estudio multicéntrico doble-ciego de 14 semanas se distribuyó al azar a 621 pacientes con hipercolesterolemia que tenían más de 130 mg/dl de C-LDL y estaban tomando 10 mg diarios de atorvastatina para recibir 20 mg de atorvastatina o 10 mg de ZIENT® además de los 10 mg de atorvastatina. La dosis diaria de atorvastatina se podía aumentar hasta los 80 mg en el grupo de la atorvastatina y hasta los 40 mg en el grupo de la atorvastatina más ZIENT® en los pacientes que no llegaban a la meta de concentración de C-LDL (< 100 mg/dl). El promedio inicial de C-LDL era de 187 mg/dl, y aproximadamente 60% de los pacientes tenían hipercolesterolemia familiar heterocigótica.

Al final del estudio hubo una diferencia significativa en el porcentaje de pacientes que alcanzaron la meta de C-LDL entre el grupo de atorvastatina más ZIENT® (22%) y el grupo de monoterapia con atorvastatina (7%). En la semana 4 hubo una diferencia significativa en la disminución del C-LDL entre los pacientes que recibieron ZIENT® + 10 mg de atorvastatina (-24%) y los que recibieron 20 mg de atorvastatina (-9%).

En el subgrupo de los pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica se obtuvieron resultados similares en el porcentaje de los que alcanzaron la meta de C-LDL y en el porcentaje de disminución del C-LDL.

En un estudio de diseño similar en 100 pacientes con hipercolesterolemia que estaban tomando 20 mg diarios de simvastatina y no habían alcanzado la meta de C-LDL, la adición de 10 mg diarios de ZIENT® al ajuste de la dosificación de simvastatina en comparación con sólo ese ajuste produjo beneficios similares a los observados en el estudio con atorvastatina descrito antes.

Por ejemplo, hubo diferencias significativas en el porcentaje de pacientes que alcanzaron la meta de C-LDL (27% con ZIENT® + simvastatina y 3% con la simvastatina sola) y en el grado de disminución del C-LDL (24% con ZIENT® + simvastatina y 11% con la simvastatina sola).

Co-administración con fenofibrato: En un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con place­bo en pacientes con hiperlipidemia mixta, se trataron 625 pacientes hasta por 12 semanas y 576 hasta por un año. Los pacientes se distribuyeron en forma aleatoria para recibir placebo, ZIENT® solo, 160 mg de fenofibrato solo o ZIENT® y 160 mg de fenofibrato.

ZIENT® coadministrado con fenofibrato disminuyó de manera significativa el colesterol total, el C-LDL, la Apo B y el C no-HDL en comparación con fenofibrato administrado solo. El porcentaje de disminución en los TG y el porcentaje de incremento en el C-HDL con ZIENT® co-administrado con fenofibrato fueron comparables a los porcentajes con fenofibrato administrado solo (véase tabla 5).







aPara triglicéridos, cambio promedio % con respecto al valor basal.

bBasal-sin tratamiento hipolipemiante.

La mejoría en los puntos de medición lipídicos después de 1 año de tratamiento fueron consistentes con los datos a las 12 semanas antes mostrados.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica: Se hizo un estudio para determinar la eficacia de ZIENT® en el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica. En ese estudio de 12 semanas, doble-ciego y con distribución al azar, se incluyeron 50 pacientes con diagnóstico clínico y/o genotípico de hipercolesterolemia familiar homocigótica, con o sin LDL-aféresis concomitante, que ya estaban recibiendo atorvastatina o simvastatina (40 mg diarios).

Se distribuyó al azar a los pacientes en tres grupos de tratamiento: atorvastatina o simvastatina (80 mg diarios), 10 mg diarios de ZIENT® más 40 mg diarios de atorvastatina o simvastatina, o 10 mg diarios de ZIENT® más 80 mg diarios de atorvastatina o simvastatina. Los resultados se muestran en la tabla 6. ZIENT, administra­do con atorvastatina (40 u 80 mg) o con simvastatina (40 u 80 mg), disminuyó significativamente el C-LDL en comparación con el aumento de la dosificación de simvastatina o de atorvastatina de 40 a 80 mg diarios.






Sitosterolemia homocigótica (fitosterolemia): Se hizo un estudio para determinar la eficacia de ZIENT® en el tratamiento de la sitosterolemia homocigótica.
En ese estudio multicéntrico, doble-ciego y controlado con placebo de ocho semanas, se distribuyó al azar a 37 pacientes con sitosterolemia homocigótica para recibir 10 mg diarios de ZIENT
® (n = 30) o placebo (n = 7). ZIENT® disminuyó significativamente las concentraciones iniciales de los dos esteroles vegetales principales (21% el sitosterol y 24% el campesterol). En contraste, en los pacientes que recibieron el placebo aumentaron 4% el sitosterol y 3% el campesterol. En los pacientes tratados con ZIENT® la disminución de los esteroles vegetales fue progresiva en el transcurso del estudio.

Las disminuciones del sitosterol y del campesterol fueron consistentes entre los pacientes que tomaron ZIENT® y secuestradores de ácidos biliares (n = 8) y los que no tomaron secuestradores de ácidos biliares (n = 21).



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