Cada frasco ámpula contiene:

Ácido zoledrónico  monohidratado  equivalente a        4 mg de ácido zoledrónico anhidro

Vehículo, c.b.p.

•  Prevención de la pérdida de masa ósea inducida por el tratamiento hormonal en pacientes con cáncer de próstata o cáncer de mama.

•  Prevención de complicaciones óseas (fracturas patológicas, compresión medular, irritación o cirugía del hueso, o de la hipercalcemia inducida por tumor) en pacientes con neoplasias malignas avanzadas que afectan al hueso.

•  Tratamiento de la hipercalcemia de neoplasia maligna (HNM).

Propiedades farmacocinéticas: La administración de infusiones únicas o repetidas de 2, 4, 8 y 16 mg de ácido zoledrónico durante 5 ó 15 minutos a 64 pacien-tes con metástasis óseas permitió obtener los si­guientes datos farmacociné­ticos, que resultaron ser independien-tes de la dosis.

Tras comenzar la infusión de ácido zoledrónico, las concentraciones plasmáticas del fármaco aumentan rápidamente y alcanzan un valor máximo hacia el final de la infusión, seguido por un descenso rápido a < 10% del máximo después de cuatro horas y a < 1% del má­ximo después de 24 horas, con un periodo ulterior prolongado de concentraciones muy bajas que no superan el 0.1% del máximo antes de la segunda infusión de fármaco al vigésimo octavo día.

El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa se elimina mediante un proceso trifásico: desaparición bifásica rápida de la circulación general, con semividas de 0.24 (t½a) y de 1.87 (t½ß) horas, seguido por una fase de eliminación larga con una semivida de ­eliminación terminal de 146 horas (t½g).

No se observa acumu­lación de fármaco en el plasma tras la administración de dosis múltiples cada 28 días. El ácido zoledrónico no se metaboliza y se excreta inalterado por vía renal.

Durante las primeras 24 horas, 39 ± 16% de la dosis administrada se recupera en la orina, mientras que el resto permanece unido principalmente al tejido óseo.

Desde el tejido óseo se libera de nuevo con gran lentitud en la circulación general y se elimina por vía renal. La depuración corporal total es de 5.04 ± 2.5 l/h, independientemente de la dosis, del sexo, de la edad, de la raza y del peso corporal.

Un aumento del tiempo de infusión de 5 a 15 minutos produce una disminución de 30% de la concentración de ácido zoledrónico al final de la infusión, pero no ejerce efecto alguno sobre el área bajo la curva de concentraciones plasmáticas con el tiempo (ABC).

No se tienen datos farmacocinéticos del ácido zoledróni­co en pacientes con hipercalcemia o insuficiencia hepática.

El ácido zoledrónico no inhibe las enzimas del citocromo P-450 humano in vitro, no se biotransforma y, en los estudios con animales, menos de 3% de la dosis administrada pudo recuperarse en las heces, lo cual indica que la función hepática no desempeña un papel importante en la farmacocinética del ácido zoledrónico.

La depuración renal del ácido zoledrónico se correlacio- na de forma significativamente positiva con la depuración de la creatinina, siendo la depuración renal 75 ± 33% de la depuración de la creatinina, cuya media fue de 84 ± 29 ml/min (de 22 a 143 ml/min) en los 64 pacientes con cáncer estudiados.

El análisis poblacional demostró que un paciente con una depuración de creatinina de 20 ml/min (insuficiencia renal grave) o de 50 ml/min (insuficiencia moderada), presentaría una depuración de ácido zoledrónico de 37 ó 72%, respectivamente, de la de un paciente cuya depuración de creatinina fuera de 84 ml/min.

Sólo se dispone de datos farmacocinéticos escasos en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min).

El ácido zoledrónico carece de afinidad por los componentes celulares de la sangre y la unión a proteínas plasmáticas es reducida (cerca de 56%) e independiente de la concentración de ácido zoledrónico.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Bisfosfonatos, código ATC: M05 BA 08.

El ácido zoledrónico pertenece a una nueva clase de bisfosfonatos de gran potencia que actúan principalmente en el hueso.

Es uno de los inhibidores más potentes de la resorción ósea osteoclástica que se conocen.

La acción selectiva de los bisfosfonatos en el hueso está basada en su extrema afinidad por el hueso mineralizado, pero el mecanismo molecular preciso que conduce a la inhibición de la actividad osteoclástica todavía no se conoce a ciencia cierta.

En los estudios con animales a largo plazo, el ácido zoledrónico inhibe la resorción ósea sin perjudicar la formación, la mineralización ni las propiedades mecánicas del hueso.

El ácido zoledrónico además de ser un inhibidor muy potente de la resorción ósea, tiene propiedades antitumorales que pueden contribuir a su eficacia global que se observa durante el tratamiento de las osteopatías metastásicas.

Los estudios preclínicos han evidenciado las siguientes propiedades:

In vivo: inhibición de la resorción ósea por osteoclastos, que altera el microentorno medular haciéndolo menos propicio para el crecimiento de células tumorales, actividad antiangiogénica y actividad analgésica.

In vitro: inhibición de la proliferación de osteoblastos, actividad citostática directa y proapoptósica en células tumorales, efecto citostático sinérgico con otros fármacos contra el cáncer, actividad antiadhesiva/antiinvasiva.

Resultados de los estudios clínicos de preven- ción de complicaciones óseas en pacientes con neopla­sias malignas avanzadas que afectan al hueso:

Se comparó ZOMETA^® con el placebo con respecto a la capacidad de prevenir las complicaciones óseas en pacientes con cáncer de próstata (214 varones recibieron 4 mg de ZOMETA^® y 208, placebo).

Tras los primeros 15 meses de tratamiento, 186 pacientes continuaron recibiendo el fármaco unos 9 meses más, con lo que la duración total del tratamiento con doble ciego fue de 24 meses.

ZOMETA^® en dosis de 4 mg demostró aventajar de forma signifi­cativa al placebo en cuanto a la proporción de pacientes que experimentó por lo menos una complicación ósea (38% de pacientes en el grupo de ZOMETA^®  4 mg frente a 49% de pacientes en el grupo de placebo, p = 0.028), retrasó el tiempo medio hasta observar la primera complicación ósea (488 días en el grupo de ZOMETA^® 4 mg frente a 321 días en el grupo de placebo,  p = 0.009), y redujo la incidencia anual de complicaciones por paciente (tasa de morbilidad ósea: 0.77 en el grupo de ZOMETA^® 4 mg frente a 1.47 en el grupo de placebo, p = 0.005).

Un análisis multieventos evidenció 36% de reducción del riesgo de desarrollo de complicaciones óseas en el grupo de ZOMETA^®, en comparación con el grupo de placebo  (p = 0.002).

El dolor se evaluó antes de comenzar el ensayo y de forma periódica durante el mismo.

Los pacientes tratados con ZOMETA^® comunicaron un menor aumento de dolor que los que recibían placebo, y las di­ferencias fueron significativas en los meses 3, 9, 21 y 24. Menos pacientes del grupo de ZOMETA^® sufrieron fracturas patológicas.

Los efectos del tratamiento fueron menos pronunciados en los pacientes con lesiones blásticas.

Los resultados de la eficacia se resumen en la tabla 1.

En un segundo estudio, ZOMETA^® redujo el número de complicaciones óseas y prolongó la mediana de tiempo hasta observar una complicación ósea en más de dos meses en la población de pacientes con otros tumores sólidos con afectación ósea, cuya mediana de supervivencia fue de sólo seis meses (134 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, 123 con otros tumores sólidos tratados con ZOMETA^® frente a 130 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, 120 con otros tumores sólidos tratados con pla­cebo).

Tras los primeros 9 meses de tratamiento, 101 pacientes ingresaron en la fase de prolongación del es­tu- dio de 12 meses de duración y 26 completaron los 21 ­meses.

ZOMETA 4 mg redujo la proporción de pacientes con complicaciones óseas (39% en el grupo de ZOMETA^® 4 mg frente a 48% en el grupo de placebo, p = 0.039), retrasó la mediana de tiempo hasta observar la  primera complicación ósea (236 días en el grupo de  ZOMETA^® 4 mg frente a 155 días en el grupo de placebo, p = 0.009), y redujo la incidencia anual de complicaciones por paciente (tasa de morbilidad ósea: 1.74 en el grupo de ZOMETA^® 4 mg frente a 2.71 en el del placebo,  p = 0.012).

Un análisis multieventos evidenció 30.7% de reducción del riesgo de desarrollo de complicaciones óseas en el grupo de ZOMETA^®, en comparación con el grupo de placebo  (p = 0.003). El efecto del tratamiento en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas tendió a ser inferior al observado en pacientes con otros tumores sólidos.

Los resultados de la eficacia se resumen en la tabla 2.

Para ampliar, haga clic sobre la imagen

Además, en un tercer ensayo de fase III, aleatorizado, con doble-ciego en el que se comparó ZOMETA^® (4 mg) con pamidronato (90 mg), 1,122 pacientes (564 con ZOMETA^®, 4 mg; 558 con pamidronato, 90 mg) con mieloma múltiple o cáncer de mama y al menos una lesión ósea, recibieron 4 mg de ZOMETA^® o 90 mg de pamidronato cada 3 ó 4 semanas. Ocho pacientes fueron excluidos de los análisis de eficacia por incumplimiento de la buena práctica clínica. 606 pacientes ingresaron en la fase de prolongación con diseño de doble ciego y de 12 meses de duración. El tratamiento duró en total 24 meses. Los resultados indicaron que en la prevención de las complicaciones óseas, 4 mg de ZOMETA^® resultaron tan eficaces como 90 mg de pamidronato.

El análisis multieventos reveló una reducción significativa del riesgo igual al 16% (p = 0.030) en los pacientes tratados con ZOMETA^® 4 mg. Los resultados de la eficacia se proporcionan en la tabla 3.

Para ampliar, haga clic sobre la imagen

En los ensayos clínicos realizados en pacientes con metástasis óseas o lesiones osteolíticas, generalmente las reacciones adversas de los grupos de tratamiento (4 mg de ácido zoledrónico, 90 mg de pamidronato y placebo) eran similares en clase y gravedad.

ZOMETA^® también fue objeto de un ensayo con un diseño comparativo con placebo, con doble ciego y aleatorizado, en 228 pacientes con metástasis óseas documentadas, provocadas por cáncer de mama.

El propósito fue evaluar su efecto en la razón de incidencias de eventos relacionados con el esqueleto (ERE), que se calculó como el número total de ERE (excluyendo la hipercalcemia y realizando el ajuste por fracturas anteriores), dividido por el periodo total de exposición al riesgo. Las pacientes fueron distribuidas equitativamente entre los grupos para recibir 4 mg de ZOMETA^® o el placebo cada cuatro semanas durante un año.

Después de un año, la razón de incidencias de ERE fue de 0.61, lo que indica que el tratamiento con ZOMETA^® redujo 39% la frecuencia de ERE frente al placebo (p = 0.027). La proporción de pacientes que presentaron por lo menos un ERE (excluyendo la hipercalcemia) fue del 29.8% en el grupo tratado con ZOMETA^® frente al 49.6% en el grupo del placebo (p = 0.003).

La mediana del tiempo hasta el inicio del primer ERE no se había alcanzado para el final del estudio en el grupo tratado con ZOMETA^® y fue significativamente mayor que con el placebo (p = 0.007).

Según el análisis de eventos múltiples, ZOMETA^® redujo 41% el riesgo de ERE frente al placebo (razón de riesgos de 0.59, p = 0.019).

En el grupo tratado con ZOMETA^® disminuyeron las puntuaciones medidas con el Inventario Abreviado del Dolor (IAD) a partir de las 4 semanas y en cada intervalo analítico posterior del estudio, mientras que en el gru- po del placebo no se modificaron o aumentaron con respecto a las puntuaciones iniciales (figura 1).

ZOMETA^® impidió que empeoraran las puntuaciones de consumo de analgésicos más que el placebo.

Por otra parte, 71.8% de los pacientes tratados con ZOMETA^® (frente a 63.1% con el placebo) mostraron una mejoría o ningún cambio en la escala de desempeño del ECOG aplicada en la última observación.

Figura 1: Cambio medio de las puntuaciones medidas con el Inventario Abreviado del Dolor (IAD) respecto a las iniciales por grupo tratado y según el tiempo de participación en el estudio

Resultados de los ensayos clínicos en el tratamiento de la HNM:

Los estudios clínicos en la hipercalcemia de la neoplasia maligna (HNM) indicaron que el ácido zoledrónico se caracteriza por disminuir el calcio sérico y la excreción urinaria de calcio.

Para evaluar los efectos de ZOMETA^® frente a los de 90 mg de pamidronato, se planificó de forma antici­pada un análisis de los resultados conjuntos de dos estudios multicén­tricos cruciales (pivotales) en pacientes con HNM. Los resultados indicaron que las dosis de 4 y 8 mg de ZOMETA^® fueron estadísticamente superiores a 90 mg de pamidronato en lo que respecta a la proporción de pacientes con respuestas completas al 7° y 10° día.

Hubo una normalización más rápida del calcio sérico corregido al 4° día con la dosis de 8 mg de ZOMETA^® y al 7° día con las dosis de 4 y 8 mg de ZOMETA^®.

Se observaron las tasas de respuesta siguientes:

La mediana de tiempo hasta la normocalcemia fue de 4 días. Hacia el 10° día, la tasa de respuesta era de 87-88% en los grupos tratados con ZOMETA^®, frente a 70% para el grupo que recibió 90 mg de pamidronato. La mediana de tiempo hasta la recidiva (nuevo aumento del calcio sérico corregido por la albúmina ³ 2.9 mmol/I) fue de 30 ó 40 días para los pacientes tratados con ZO­META^® frente a 17 días en los pacientes tratados con 90 mg de pamidronato. Los resultados indicaron que ambas dosis de ZOMETA^® fueron estadísticamente superiores a 90 mg de pamidronato respecto al tiempo hasta la recidiva. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre ambas dosis de ZOMETA^®.

En los ensayos clínicos realizados en pacientes con hiper­calcemia de la neoplasia maligna (HNM), los acontecimientos adversos observados en los tres grupos terapéuticos (4 y 8 mg de ácido zoledrónico y 90 mg de pamidronato) fueron similares en tipo y gravedad.

Generales: Antes de administrar ZOMETA^®, el paciente debe estar suficientemente hidratado. Tras iniciar el tratamiento con ZOMETA^® se hade controlar cuidadosamente las variables metabólicas convencionales asociadas a la hipercalcemia, como la concen­tración sérica de calcio, fosfato y magnesio y la creatinina sérica.

Si se observa hipocalcemia, hipofosfatemia o hipomagnesemia, puede ser necesario un tratamiento complementario de corta duración. Los pacientes con hipercalcemia que no han recibido tratamiento presentan generalmente un cierto grado de insuficiencia renal y ello puede exigir la supervisión cuidadosa de la función renal.

ZOMETA^® contiene el mismo principio activo que Aclasta^® (ácido zolendrónico), por lo tanto, pacientes tratados con ZOMETA^® no deben ser tratados concomitantemente  con Aclasta^®. No se ha determinado la inocuidad ni la eficacia de ZOMETA^® en los pacientes pediátricos.

Insuficiencia renal: Los pacientes con HNM y signos de deterioro de la función renal deben ser evaluados de forma apropiada, sopesando los posibles riesgos y beneficios del tratamiento continuo con ZOMETA^®.

A la hora de decidir si se va a administrar tratamiento a los pacientes con metástasis óseas con vistas a prevenir las complicaciones óseas, téngase en cuenta que el efecto terapéutico comienza a percibirse a los dos o tres meses.

Los bisfosfonatos se han asociado con casos de disfunción renal. Los factores que pueden acrecentar el deterioro de la función renal, son la deshidratación, la ­insufi- ciencia renal preexistente, los ciclos múltiples de ­ZOMETA^® u otros bisfosfonatos, así como el consumo de medica­mentos nefrotóxicos o la administración de infusiones más rápido de lo que actualmente se recomienda.

Aunque el riesgo es reducido cuando se administra la dosis de 4 mg de ZOMETA^® en menos de 15 minutos, aún se puede producir un deterioro de la función renal.

El deterioro de la función renal, la progresión a falla renal y la diálisis han sido reportados en pacientes después de la administración de una dosis inicial o simple de ZOMETA^®.

Durante la administración crónica de ZOMETA^® a las dosis que se recomiendan para prevenir las complicaciones óseas se observan asimismo, aumentos de la ­crea- tinina sérica en algunos pacientes, pero menos frecuentemente.

Antes de administrar una dosis de ZOMETA^® se debe valorar la concentración de creatinina sérica del paciente. Tras el inicio del tratamiento, se recomienda adminis­trar dosis inferiores de ZOMETA^® en los pacientes con metástasis óseas e insuficiencia renal leve o moderada.

Si el paciente presenta indicios de un deterioro de la función renal durante el tratamiento, sólo se reanuda- rá la administración de ZOMETA^® cuando la concen­tración de creatinina vuelva a estar dentro de un intervalo de valores que no se apartan más de 10% de la cifra inicial (véase Dosis y vía de administración).

Sabiendo que los bisfosfonatos, como ZOMETA^®, son capaces de afectar la función renal, y en vista de la ausencia de suficientes datos clínicos de toxicidad en los pacientes con insuficiencia renal grave al comienzo del estudio (que en los ensayos clínicos se definió como una cifra de creatinina sérica igual a ³ 400 µmol/l o ³ 4.5 mg/dl en los pacientes con HNM, e igual a ³ 265 µmol/l o ³ 3.0 mg/dl en los pacientes con cáncer y metástasis óseas, respectivamente) y de que se dispone de insuficien­tes datos farmacocinéticos en pacientes con ­insuficiencia renal grave inicial (depuración de la creati­nina < 30 ml/min), no se recomienda la utilización de ZOMETA^® en los pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia hepátitica: Como los datos clínicos obtenidos en pacientes con insu­ficiencia hepática grave son escasos, no se pueden hacer recomendaciones específicas en esta población de pacientes.

Osteonecrosis de la mandíbula: Se han reportado casos de osteonecrosis de la mandíbula en pacientes con cáncer tratados con bisfosfonatos, incluyendo ZOMETA^®. Muchos de estos pacientes recibían asimismo quimioterapia y corticosteroides. La mayoría de los casos notificados se han asociado con pro­cedimientos quirúrgicos dentales, como puede ser la extracción dental. Muchos presentaban signos de infección local, por ejemplo, osteomielitis.

Es importante llevar a cabo un examen dental con las medidas dentales apropiadas antes de iniciar un tratamiento con bisfosfonatos en los pacientes con factores de riesgo acompañantes (por ejemplo, cáncer, quimioterapia, corticosteroides, higiene dental deficiente).

Mientras que dure el tratamiento, y siempre que sea posible, estos pacientes deberían evitar cualquier intervención dental traumática. Si los pacientes desarrollan una osteonecrosis de mandíbula en el curso del tratamiento con bisfosfonatos, la cirugía dental puede agravar la situación. No hay datos disponibles que indiquen si  la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis de mandíbula en los pacientes que necesitan intervenciones dentales.

El criterio clínico del médico terapeuta debe proporcionar orientación sobre el plan terapéutico de cada paciente, sobre la base de un balance individual de los beneficios y los riesgos.

Dolor musculosquelético: En la experiencia posterior a la comercialización se ha comunicado la aparición de dolor intenso y en ocasiones incapacitante de huesos, articulaciones o músculos en los pacientes tratados con bisfosfonatos. No obstante, tales comunicaciones han sido poco frecuentes. Este grupo de fármacos incluye a ZOMETA^®. El tiempo transcurrido hasta la aparición de los síntomas oscilaba entre un día y varios meses después del inicio del tratamiento. La mayoría de los pacientes notificaron un alivio de los síntomas después de la interrupción del tratamiento. Un subgrupo presentó una recidiva sintomática tras la reexposición al mismo fármaco o a otro bisfosfonato.

En los estudios de reproducción animal, el ácido zoledrónico se administró por vía subcutá­nea a ratas y conejos y fue teratógeno en dosis ³ 0.2 mg/kg de peso corporal en ratas. En los conejos no se observó teratogenicidad, fetotoxicidad, pero sí se encontró toxicidad materna. ZOMETA^® no debe utilizarse durante el embarazo.

No se sabe si el ácido zoledrónico se excreta en la leche materna. Las madres lactantes no deben utilizar ZOMETA^® (véase Contraindicaciones).

Las frecuencias de reacciones adversas observadas con ZOMETA^® 4 mg se basan principalmente en los datos de los tratamientos crónicos. Las reacciones adversas a ZOMETA^® son generalmente leves y transitorias y semejantes a las que se observan con otros bisfosfonatos. Cabe esperar que ocurran esas reacciones en aproximada­mente un tercio de los pacientes que reciben ya sea ZOMETA^® o bien 90 mg de pamidronato. La administración intraveno­sa se ha asociado comúnmente a un síndrome seudogri­pal en cerca de 9% de los pacientes, con manifestaciones de dolor óseo, fiebre, fatiga y escalofríos. En algunas ocasiones se han registrado casos de artralgia y mialgia en alrededor de 3% de pacientes.

La reducción de la excreción renal de calcio suele acompañarse de un descenso de la concentración del fosfato sérico en alrededor de 20% de pacientes, que es asintomático y no requiere tratamiento. El calcio sérico puede descender a concentraciones hipocalcémicas asintomáticas en cerca de 3% de los pacientes.

Se han registrado reacciones gastrointestinales, como náuseas (5.8%) y vómitos (2.6%), tras la infusión intravenosa de ZOMETA^®.

En ocasiones también se observaron reacciones locales en el sitio de infusión, como enrojecimiento o hinchazón o dolor, en menos de 1% de los pacientes.

Se registraron casos de anorexia en 1.5% de los pacientes tratados con 4 mg de ZOMETA^®.

Se han observado unos pocos casos de exantema o prurito (inferior a 1%). Lo mismo que con otros bisfosfonatos, se han regis­trado casos de conjuntivitis en un porcentaje aproximado de 1%.

Ha habido informes de insuficiencia renal (2.3%); no obstante, en esta población de pacientes enfermos, pueden haber influido otros factores de riesgo.

Un análisis conjunto de los estudios controlados con placebo indicó anemia grave (Hb < 8.0 g/dl) en 5.2% de pacientes tratados con ZOMETA^® 4 mg frente a 4.2% que recibió el placebo.

En los estudios clínicos, después de la administración de un tratamiento generalmente crónico con ácido zoledrónico, se observaron las siguientes reacciones adversas (tabla 5):

Las reacciones adversas se han listado por orden de frecuencia, primero las más frecuentes y luego las menos frecuentes, según la convención siguiente: Muy fre- cuentes (³ 1/10), frecuentes (³ 1/100 a <1/10), poco frecuentes (³ 1/1,000 a < 1/100), raras (³ 1/10,000 a < 1/1,000), muy raras (< 1/10,000) incluidas las co-municaciones aisladas.

Trastornos de los sistemas circulatorio y linfático:

Frecuente: anemia.

Poco frecuentes: trombocitopenia, leucopenia.

Rara: pancitopenia.

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuente: cefalea.

Poco frecuentes: mareo, parestesia, disgeusia, hipoestesia, hiperestesia, temblor.

Trastornos psiquiátricos:

Poco frecuentes: ansiedad, insomnio.

Rara: confusión.

Trastornos oculares:

Frecuente: conjuntivitis.

Poco frecuentes: vista borrosa.

Muy rara: uveítis, episcleritis.

Trastornos gastrointestinales:

Frecuente: náusea, vómitos, anorexia.

Poco frecuentes: diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, estomatitis, boca seca.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Poco frecuentes: disnea, tos.

Trastornos cutáneos y subcutáneos:

Infrecuente: prurito, exantema (incluido el exantema eritematoso y el maculoso), aumento de la transpiración.

Trastornos musculosqueléticos, del tejido conectivo y óseos:

Frecuentes: dolor óseo, mialgia, artralgia, dolor generalizado.

Poco frecuentes: calambres musculares.

Trastornos cardiovasculares:

Poco frecuentes: hipertensión, hipotensión.

Rara: bradicardia.

Trastornos renales y urinarios:

Frecuente: insuficiencia renal.

Infrecuente: insuficiencia renal aguda, hematuria, proteinuria.

Trastornos del sistema inmunitario:

Poco frecuentes: reacción de hipersensibilidad.

Rara: edema angioneurótico.

Trastornos generales y afecciones en el sitio de la administración:

Frecuentes: fiebre, síndrome seudogripal (con inclusión de: fatiga, escalofríos, malestar y rubefacción o so­focos).

Poco frecuentes: astenia, edema periférico, reacciones en el sitio de inyección (con inclusión de: dolor, irritación, hinchazón, induración), dolor torácico, aumento de peso.

Anomalías de laboratorio:

Muy frecuente: hipofosfatemia.

Frecuentes: urea y creatinina sanguíneas elevadas, hipocalcemia.

Poco frecuentes: hipomagnesemia, hipopotasemia.

Rara: hiperpotasemia, hiponatremia.

En los pacientes asmáticos sensibles al ácido acetilsalicílico, la administración de otros bisfosfonatos, pero no de ZOMETA^®, se ha asociado con episodios de broncoconstricción.

Experiencia posterior a la comercialización: Se han descrito casos de osteonecrosis (especialmente de las mandíbulas) en pacientes tratados con bis­fosfonatos. Muchos presentaban signos de infección local, por ejemplo, osteomielitis. La mayor parte de los informes se refieren a pacientes con cáncer que han sido objeto de extracciones de dientes o de otras intervenciones dentales. La osteonecrosis de las mandíbulas comporta múltiples factores de riesgo bien documentados, entre ellos, el diagnóstico de cáncer, los tratamientos concomitantes (por ejemplo, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides) y los cuadros comórbidos (por ­ejemplo, anemia, coagulopatías, infección, enfermedad bucal preexistente). Aunque no se pueden determinar sus causas, conviene evitar la cirugía dental, pues la recuperación puede ser prolongada (véase Precauciones generales). En casos muy raros, se han reportado los siguientes eventos: la hipotensión dio lugar a un síncope o colapso circulatorio, sobre todo en pacientes con factores de riesgo subyacentes, somnolencia y broncoconstricción.

En los estudios clínicos, ZOMETA^® se ha administrado al mismo tiempo que los agentes antineoplásicos, diuréticos, antibióticos y analgésicos habituales sin que se observaran interacciones aparentes desde el punto de vista clínico. El ácido zoledrónico no se une de forma considerable a las proteínas plasmáticas y no inhibe las enzimas del citocromo P-450 de los humanos in vitro (véase Farmacocinética), aunque no se han efectuado estudios clínicos de interacción propiamente dichos. Se aconseja proceder con cautela cuando se administren bisfos­fonatos, como ZOMETA^®, junto con aminoglucósidos, dado que ambos agentes pueden ejercer un efecto aditivo, lo cual reduce la concentración sérica de calcio más tiempo de lo necesario.

Se debe tener precaución cuando se utilice ZOMETA^® con algún fármaco potencialmente nefrotóxico. También hay que estar atentos a la posible manifestación de hipomag-ne­semia durante el ­tratamiento.

En los pacientes con mieloma múltiple puede aumentar el riesgo de disfunción renal cuando se utilizan bisfosfonatos intravenosos, como ZOMETA^®, con la talidomida.

Se ha observado muy frecuentemente hipofosfatemia; frecuentemente urea y creatinina sanguíneas elevadas e hipocalcemia; poco frecuentes, hipomagnesemia e hipopotasemia, y raramente, hiperpotasemia e hipernatremia.

Toxicidad aguda: La mayor dosis intravenosa no letal y única administrada fue de 10 mg/kg de peso corporal en los ratones y de 0.6 mg/kg en las ratas.

Toxicidad subcrónica y crónica: El ácido zoledrónico fue bien tolerado cuando se administró por vía subcutánea (ratas) o intravenosa (perros) en dosis diarias de hasta  0.02 mg/kg durante 4 semanas. También fue bien tolerada la administración subcutánea de 0.001 mg/kg/día (ratas)  y la administración intravenosa de 0.005 mg/kg/día (perros) durante 52 semanas.

Toxicidad en la reproducción: El ácido zoledrónico fue teratógeno en ratas en dosis subcutáneas ³ 0.2 mg/kg. No se observó teratogenicidad o fetotoxicidad en los conejos, pero sí toxicidad materna.

Poder cancerígeno y mutágeno: Las pruebas de mutagenia y de carcinogenia evidenciaron que el ácido zoledrónico no es mutágeno y que carece asimismo de poder cancerígeno.

Tolerancia local: La prueba de tolerancia local en los conejos reveló que la administración intravenosa es bien tolerada.

Intravenosa por infusión.

Precaución de la pérdida de masa ósea inducida por el tratamiento hormonal, pacientes con cáncer de próstata o_. mama.

La dosis recomendada en pacientes con cáncer de próstata con pérdida de masa ósea inducida por el tratamiento hormonal es de 4 mg de ácido zoledrónico.

La infusión intravenosa de 4 mg se administra en 15 minutos cada 3 meses.

La dosis recomendada en pacientes con cáncer de mama,con pérdida de masa ósea inducida por tratamiento hormonal es de 4 mg de ácido zoledrónico.

La infusión intravenosa de 4 mg se administra en 15 minutos cada 6 meses.

Prevención de complicaciones óseas en pacientes con neoplasias malignas avanzadas que afectan al hueso:

Adultos y ancianos: la dosis recomendada en prevención de las complicaciones óseas en pacientes con neoplasias malignas avanzadas que afectan al hueso es de 4 mg de ácido zoledrónico. La solución inyectable para infusión se diluye con 100 ml de solución de glucosa al 5% p/v o de cloruro de sodio al 0.9% p/v, y se administra como infusión intravenosa durante no menos de 15 minutos cada 3 ó 4 semanas. Los pacientes también deben recibir diariamente un suplemento oral de 500 mg de calcio y de 400 U.I. de vitamina D.

Tratamiento de la hipercalcemia:

Adultos y ancianos: La dosis recomendada en la hipercalcemia (calcio sérico, corregido según la albú­mina,  ³ 12.0 mg/dl o 3.0 mmol/l) es de 4 mg de ácido zoledrónico. La solución inyectable para infusión se diluye en 100 ml  de solución de glucosa al 5% p/v o de cloruro de sodio al 0.9% p/v y se administra como infusión intravenosa única durante no menos de 15 minutos. Se debe mantener al paciente bien hidratado antes y después de la adminis­tración de ZOMETA^®.

Insuficiencia renal: En los pacientes con hipercalcemia maligna (HNM) e insuficiencia renal grave sólo se tomará en consideración el tratamiento con ZOMETA^® después de sopesar los riesgos y los beneficios del tratamiento. Los pacientes con creatinina sérica superior a 400 µmol/l o > 4.5 mg/dl fueron excluidos de los estudios clínicos realizados con ZOMETA^®. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con HNM y creatinina sérica inferior a 400 µmol/I o <4.5 mg/dl (véase Precauciones generales).

Prevención de complicaciones óseas en pacientes con neoplasias malignas avanzadas que afectan al hueso: Cuando se instaura un tratamiento con ZOMETA^® en pacientes con mieloma múltiple o lesiones óseas metastásicas de tumores sólidos, se deben determinar las concentraciones de creatinina sérica y la depuración de creatinina (DCr). La depuración de creatinina se calcula mediante la fórmula de Cockcroft-Gault a partir de las concentraciones séricas de la creatinina. El tratamiento con ZOMETA^® no se re­comienda en los pacientes con insuficiencia renal grave previa al inicio de la terapia, definida, en esos pa­cientes, como una depuración de creatinina inferior a 30 ml/min. Los pacientes con creatinina sérica superior a 265 µmo/l o > 3.0 mg/dl fueron excluidos de los estudios clínicos realizados con ZOMETA^®.

Para los pacientes con metástasis óseas con insufi­ciencia renal leve o moderada antes de iniciar la terapia, defini­da, en esa población, como una depuración de ­creatinina igual a 30-60 ml/min, se recomiendan las siguientes dosis de ZOMETA^® (véase Precauciones generales).

Una vez iniciado el tratamiento, se debe medir la concentración de la creatinina sérica antes de administrar cada dosis de ZOMETA^®, debiéndose suspender el tratamiento en caso de deterioro de la función renal. En los ensayos clínicos, el deterioro de la función renal se definió de la siguiente manera:

•  En los pacientes con concentraciones de creatinina sérica normales inicial (< 1.4 mg/dl), un aumento ³ 05 mg/dl.

•  En los pacientes con concentraciones de creatinina sérica anómalas inicial (> 1.4 mg/dl), un aumento ³ 1.0 mg/dl; En los estudios clínicos, el tratamiento con ZOMETA^® se reanudó únicamente cuando la concentración de creatinina volvió a estar en el intervalo de valores que no se apartaban más de 10% del valor inicial (véase Precauciones generales).

La administración de ZOMETA^® debe reanudarse a la misma dosis que se administraba antes de la interrupción del tratamiento:

Instrucciones para preparar dosis reducidas de ZOMETA^®: Extraiga un volumen apropiado de la solución inyectable para infusión, por ejemplo:

      4.4 ml    para la dosis de 3.5 mg

      4.1 ml    para la dosis de 3.3 mg

      3.8 ml    para la dosis de 3.0 mg

La cantidad extraída de solución inyectable para infusión debe diluirse en 100 ml de una solución estéril de cloruro de sodio al 0.9% p/v o de una solución estéril de glucosa al 5% p/v. Se ha de administrar la dosis como una infusión intravenosa durante al menos 15 minutos.

Modo de empleo: ZOMETA^® 4 mg/5 ml, solución inyectable para infusión, es para uso intravenoso únicamente.

•  La presentación de ZOMETA^® en polvo debe primero reconstituirse con 5 ml de agua inyectable incluida en el envase.

•  Antes de la administración, se deben diluir 5.0 ml de la solución inyectable para infusión (frasco ámpula) o el volumen necesario de solución inyectable para infusión con 100 ml de una solución de infusión exenta de calcio (solución de cloruro de sodio al 0.9% p/v o solución de glucosa al 5% p/v). Sí la solución se ha refrigerado, debe alcanzar la temperatura ambiente antes de su administración.

Incompatibilidades: Los estudios con frascos de vidrio y distintos tipos de bolsas y guías de infusión de cloruro de polivinilo, polietileno y polipropileno (llenados previamente con una solución de cloruro de sodio al 0.9% p/v o una solución de glucosa al 5% p/v), no evidenciaron incompatibilidades con ZOMETA^®.

Para evitar posibles incompatibilidades, la solución inyectable para infusión de ZOMETA^® se ha de diluir con una solución de glucosa al 5% p/v o de cloruro de sodio al 0.9% p/v.

La solución inyectable para infusión de ZOMETA^® no debe mezclarse con soluciones que contengan calcio, como la solución de Ringer.

No se tienen antecedentes de intoxicación aguda con ZOMETA^®. Se ha de vigilar cuidadosamente a los pacientes que han recibido dosis superiores a las recomendadas. Si se produce una hipocalcemia clínicamente significativa, ésta puede revertir con una infusión de gluconato de calcio.

Caja de cartón con 1, 4, 10 ó 20 frascos ámpula con (4 mg/5 ml) e instructivo anexo.

Caja con 1, 4, 10 ó 20 frascos ámpula con 4 mg y 1, 4, 10 ó 20 ampolletas con diluyente e instructivo anexo.

Caja con 1 frasco ámpula con 4 mg/5 ml y 1 bolsa de cloruro de sodio al 0.9% en agua inyectable Baxter^®-Mini-Bag^® Plus de 100 ml con adaptador para vial para una dosis (Reg. Núm. 70508, SSA IV).

•  La solución inyectable para infusión de Zometa^® es estable durante 24 horas a una temperatura entre 2 y 8ºC después de diluirse con 100 ml de solución fisiológica salina o de glucosa al 5% p/v.

•  Después de la dilución aséptica, es preferible usar de inmediato el producto diluido. Si el producto no se usa inmediatamente, la duración y la conservación del mismo antes del uso es responsabilidad del médico.

•  No deben transcurrir más de 24 horas entre la dilución, la conservación en refrigeración a 2-8ºC y la terminación de la administración del producto.

•  ZOMETA^® no debe utilizarse después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30ºC. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo ni la  lactancia. No se administre si la solución no es  transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. Hecha la dilución de la solución inyectable de ZOMETA^® con 100 ml de solución fisiológica salina o de glucosa al 5% p/v, el producto se conserva  durante 24 horas a una temperatura entre 2 y 8ºC

Para mayor información, comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica, S. A. de C. V., Calzada de Tlalpan Núm. 1779, Col. San Diego Chu­rubusco, Coyoacán, C.P. 04120, Tel: 5420-8685, en el interior de la República 01 800 718-5459.

Hecho en Suiza por:

Novartis Pharma Stein, AG

Distribuido por:

NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 559M2000, SSA IV

AEAR-05330020510891/RM2006

BPI: 28.Nov.2006 NPI: 02. Mar. 2007

T.N. 2006-PSB/GLC-0003-s

y T.N. 2006 PSB/GLC-0041-s