Framacocinética: Después de la administración oral, tegaserod se absorbe rápidamente. Las concentraciones plasmáticas pico se alcanzan después de una hora. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente de 10% en condiciones de ayuno.
Los alimentos disminuyen la biodisponibilidad de tegaserod en 40-65% y la Cmáx en aproximadamente 20-40%.
Tegaserod se une aproximadamente en 98% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la glicoproteína alfa-1-ácido.
Después de la administración intravenosa, tegaserod se distribuye extensamente en los tejidos con un volumen de distribución en equilibrio de 368 ± 223.
Tegaserod tiene principalmente dos vías metabólicas. La primera es la hidrólisis presistémica catalizada por ácido en el estómago, seguida por la oxidación y la conjugación dando como resultado al metabolito principal de tegaserod, el ácido glucurónido 5-metoxi-indol-3-carboxílico. El metabolito principal tiene una afinidad mínima con los receptores 5-HT4. En el hombre, no hubo ningún cambio estadísticamente significativo en la exposición sistémica a tegaserod con valores de pH gástricos neutrales. La segunda vía metabólica es la glucuronidación directa que conlleva a la generación de tres isómeros N-glucurónidos.
In vitro, tegaserod no inhibió las isoenzimas CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 y CYP3A4 del citocromo P-450, donde la inhibición de CYP1A2 y CYP2D6 no pudo ser excluida y, por lo tanto, fue estudiado in vivo.
El principal metabolito no inhibió la actividad de ninguna de las isoenzimas del citocromo P-450 anteriormente mencionadas.
La depuración plasmática de tegaserod es 77 ± 15 l/h, con una vida media final promedio (t½) de 11 ± 5 h después de la administración intravenosa. Aproximadamente dos tercios de una dosis administrada por vía oral se excreta sin cambio en las heces, el tercio restante se excreta en la orina, como el metabolito principal. La farmacocinética de tegaserod es proporcional a la dosis de 2 a 12 mg administrados dos veces al día por cinco días, sin acumulación relevante de tegaserod en el plasma.
La farmacocinética de tegaserod en pacientes con síndrome de intestino irritable es similar en sujetos masculinos y femeninos.
Poblaciones especiales:
Adultos mayores: La farmacocinética de tegaserod fue similar en los varones adultos mayores y jóvenes mientras que el ABC y Cmáx promedio fueron de 40 y 22% mayor en mujeres adultas mayores que en las jóvenes, pero aún dentro de la variabilidad observada en sujetos sanos.
Disfunción hepática: En sujetos con disfunción hepática leve a moderada (cirrosis hepática), el ABC promedio fue mayor en 43% y la Cmáx en 18%. No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con un daño leve, sin embargo, se recomienda usar tegaserod con precaución en esta población de pacientes. Aunque el daño leve o moderado no altera significativamente la farmacocinética del tegaserod, un empeoramiento de la función hepática (un indicador de esto es la reducción de la albúmina sérica y el incremento de los ácidos biliares dihidroxi/trihidroxi) puede ser resultado de una elevada exposición al tegaserod.
Disfunción renal: No se observó cambio en la farmacocinética de tegaserod en sujetos con disfunción renal severa que requiriera hemodiálisis (depuración de creatinina < 15 ml/min/1.73 m2).
No se requiere de un ajuste de dosis en pacientes con daño renal de leve a moderado. Tegaserod no se recomienda en pacientes con daño renal severo debido a que el ABC del metabolito principal M29 se incrementa 10 veces.
Propiedades farmacodinámicas: ZELMAC® pertenece a un nuevo grupo terapéutico como: agonista parcial del receptor 5-HT4 (serotonina tipo-4).
Las investigaciones clínicas han demostrado que las funciones motoras y sensoriales del intestino pueden estar alteradas en pacientes que padecen síndrome del intestino irritable (SII), mientras que en pacientes con constipación crónica, la disfunción de la motilidad intestinal y secreción de agua puede ser causa predominante de esta condición.
El mecanismo de acción de tegaserod se caracteriza por la estimulación del reflejo peristáltico, la secreción intestinal y por inhibir la sensibilidad visceral a través de la activación de los receptores 5-HT4, semejantes a la serotonina-4 (5-HT4) en el tracto gastrointestinal.
El tegaserod se une con gran afinidad a los receptores 5-HT4, mientras que no tiene afinidad apreciable con los receptores 5-HT3 o dopamínicos. Tegaserod actúa como un agonista parcial en los receptores neuronales 5-HT4, activando la liberación de más neurotransmisores, como el péptido relacionado con el gen, la calcitonina de las neuronas sensoriales.
Estudios in vivo mostraron que el tegaserod aumenta la actividad motora basal y normaliza la motilidad alterada en el tracto gastrointestinal. Además, los estudios mostraron que regula la sensibilidad visceral durante la distensión colorrectal en animales.
En estudios de farmacología clínica, tegaserod mostró actividad favorecedora de la motilidad en todo el tracto gastrointestinal. En sujetos sanos, la administración de tegaserod por vía intravenosa de 0.6 mg o como una dosis oral de 6 mg, disminuyó significativamente el tiempo de retraso gástrico, vaciamiento gástrico acelerado y la reducción del tiempo de tránsito del intestino delgado y colónico en comparación con el placebo.
Tegaserod mostró una fuerte tendencia en disminuir el número de episodios de reflujo posprandiales y la exposición al ácido en pacientes con enfermedad de reflujo gastroesofágico. En pacientes con síndrome de intestino irritable, el tegaserod disminuyó el tiempo de tránsito del intestino delgado y facilitó el tránsito colónico. Consistentemente, el tegaserod mejoró la consistencia de las heces y aumentó el número de movimientos intestinales. Estos efectos fueron más evidentes el primer día de tratamiento y se mantuvieron por un periodo de tratamiento de 12 semanas en pacientes con síndrome de intestino irritable.
Los datos de farmacología clínica sugieren una participación de los mecanismos locales en las actividades farmacodinámicas de tegaserod, de acuerdo con los hallazgos preclínicos.
Los estudios clínicos han mostrado que ZELMAC® proporciona alivio del dolor/malestar abdominal, distensión y en la desregulación intestinal en pacientes con síndrome de intestino irritable que identifican al dolor/malestar abdominal y el estreñimiento como sus síntomas principales. En dos estudios multicéntricos, doble-ciego, placebo-controlados, 1,680 pacientes con por lo menos 3 meses con síntomas de síndrome de intestino irritable incluyendo dolor abdominal y desregulación intestinal, fueron estudiados.
En todos los pacientes, la desregulación intestinal se caracterizó por dos de tres síntomas de estreñimiento por lo menos 25% del tiempo, específicamente < de 3 movimientos intestinales por semana, heces duras o grumosas, líquidas o de urgencia. Un periodo basal libre de placebo por 4 semanas fue seguido por un periodo de tratamiento de 12 semanas. Los pacientes clasificaron su respuesta semanal utilizando la Evaluación Global de Alivio del Sujeto (Subject´s Global Assessment [EGA-S] of Relief), que tomó en consideración el bienestar general, los síntomas de dolor/malestar abdominal y desregulación intestinal.
El tratamiento con ZELMAC® fue asociado con una mejoría significativa en la EGA-S. Esto es apoyado por varias evaluaciones de eficacia relacionadas con el síndrome de intestino irritable, principalmente la disminución de dolor/malestar abdominal, disminución en el número de días con distensión significativa, aumento en el núme- ro de movimientos intestinales, mejoría en la consistencia de las heces y una disminución en el número de días sin movimientos intestinales.
El inicio de acción, como fue medido por la EGA-S, se observó en forma temprana (a la semana) de haber iniciado el tratamiento y se mantuvo durante el periodo de tratamiento de 12 semanas. La gravedad de los síntomas del paciente, el uso de antidepresivos tricíclicos o los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina o la ingesta diaria de fibra no parecen haber afectado la eficacia de tegaserod. El tegaserod no tuvo efecto en el intervalo QTc en comparación con el placebo. Esto fue consistente con los hallazgos preclínicos.
En un estudio abierto de 12 meses, 579 pacientes fueron tratados con tegaserod, de los cuales 53% terminaron el estudio.
De estos pacientes que respondieron al mes 3, 59% que continuaron respondieron después de 12 meses de tratamiento.
El perfil de seguridad y tolerabilidad fue similar al observado durante los estudios fase 3 placebo-controlados.
