Cada COMPRIMIDO de liberación prolongada contiene:

Fumarato de ketotifeno  hidrogenado equivalente a      2 mg de ketotifeno

Excipiente, c.b.p. 1 comprimido de liberación prolongada.

Tratamiento preventivo del asma, en especial cuando se asocia con síntomas atópicos. ZADITEN^® no es eficaz en el manejo de las crisis asmáticas.

Prevención y tratamiento de enfermedades alérgicas multisistémicas:

•  Urticaria crónica.

•  Dermatitis atópica.

•  Rinitis y conjuntivitis alérgicas.

Farmacocinética:

Absorción y biodisponibilidad: Después de la administración oral, la absorción de ZADITEN^® es casi comple­ta. La biodisponibilidad asciende a 50% apro­ximada­mente debido a un efecto de primer paso de alrededor de 50% a nivel hepático. Las concentraciones plasmáticas máximas se obtienen al cabo de 2-4 horas.

Distribución: La unión a las proteínas plasmáticas es de 75%.

Biotransformación: El metabolito principal es el keto­tife­no-N-glucurónido, prácticamente inactivo. El patrón del metabolismo en niños es el mismo que en adultos, pero la eliminación es mayor en los primeros. Los niños mayores de 3 años requieren, por lo tanto, el mismo régimen de dosis que los adultos.

Eliminación: El ketotifeno se elimina en dos fases con una vida media corta de 3-5 horas y una más larga de 21 horas. Alrededor del 1% de la sustancia se excreta inaltera­da en la orina dentro de las 48 horas y 60-70% en forma de metabo­litos.

Efecto del alimento: La biodisponibilidad de cualquier formulación de ZADITEN^® no está influenciada por la ingesta de alimentos.

Farmacodinamia:

Grupo terapéutico: Antihistamínico de uso sistémico.

El ketotifeno es un fármaco antiasmático, no broncodilatador, que inhibe los efectos de ciertas sustancias endógenas que se sabe son mediadores inflamatorios, por lo tanto, ejerce actividad antialér­gica.

Experimentos en laboratorio han revelado diversas propiedades del ketotifeno, las cuales pueden contribuir a su actividad antiasmática:

–  Inhibición de la liberación de mediadores alérgicos como la histamina y los leucotrienos.

–  Supresión de la sensibilazión de eosinófilos por parte de las citocinas recombinantes humanas y, por lo tanto, supresión de la afluencia de eosinófilos hacia el interior de los focos inflamatorios.

–  Inhibición del desarrollo de la hiperreactividad de las vías aéreas asociada a activación plaquetaria por PAF (factor de aplicación plaquetaria) o por activación neural posterior a la administración de fármacos simpaticomiméticos o la exposición a un alergeno.

El ketotifeno es una sustancia antialérgica potente, con propiedades bloqueadoras no competitivas de los receptores H₁ de la histamina, por consiguiente, también se puede administrar en lugar de los antagonistas clásicos de los receptores H₁ de la histamina.

Cuando se inicie un tratamiento a largo plazo con ZADITEN^® no deberán interrumpirse de forma abrupta los fármacos que ya se estén usando para controlar los síntomas del asma o prevenirlo; esto aplica especialmente a los corticosteroides sistémicos, y es debido a la posible existencia de insuficiencia corticosuprarrenal en pacientes dependientes de esteroides: en tales casos, la recuperación de una respuesta hipófisis-suprarrenal normal al estrés puede demorar hasta un año.

En raros casos se ha observado una disminución reversible del recuento plaquetario en pacientes que reciben ZADITEN^® junto con hipoglucemiantes orales. Por ello, se deberán realizar recuentos de plaquetas en pacientes que toman ambos fármacos de forma concomitante.

En muy raras ocasiones se han comunicado convulsiones durante el tratamiento con ZADITEN^®. Dado que ZADITEN^® puede disminuir el umbral para desarrollar convulsiones, deberá utilizarse con cautela en pacientes con antecedentes de epilepsia.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria: Durante los primeros días del tratamiento con ZADITEN^® las reacciones de los pacientes pueden verse afectadas, por lo que se recomienda ejercer cautela para la conducción de vehículos o maquinaria.

Aunque el ketotifeno no tuvo efecto alguno durante el embarazo y en el desarrollo peri y posnatal con dosis que fueron toleradas en ani­males, su seguridad en humanos no ha sido establecida. ZADITEN^® deberá ser administrado en muje­res embarazadas solamente en circunstancias importantes.

El ketotifeno es excretado en la leche materna en ratas. Se asume que también es excretado en la leche materna humana, por lo tanto, aquellas madres que estén recibiendo ZADI­TEN^®, no deberán amamantar a sus hijos.

Las reacciones adversas aparecen por orden de frecuencia en la tabla 1, de acuerdo con la siguiente relación: muy frecuentes (>= 1/10), frecuentes (>= 1/100 a < 1/10),  poco frecuentes (>= 1/1,000 a < 1/100), raras (>= 1/10,000 a < 1/1,000), muy raras (<1/10,000), incluidas las comunicaciones aisladas. Las reacciones adversas están clasificadas en orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

La sedación, sequedad de boca y el mareo pueden ocurrir al principio del tratamiento, pero generalmente desapa­recen de forma espontánea con la persistencia de la medicación.

Particularmente en la infancia se han observado síntomas de estimulación del SNC como excitación, irritabilidad, insomnio y nerviosismo.

ZADITEN^® puede potenciar los efectos de los depresores del SNC, los antihistamínicos y el alcohol.

Toxicidad aguda: Estudios realizados para investigar el potencial de toxicidad aguda del ketotifeno en ratones, ratas y conejos revelaron valores DL50 por arriba de 300 mg/kg de peso corporal y entre 5 y 20 mg/kg por vía intravenosa. Los efectos adversos inducidos por la sobredosis fueron disnea y excitación motora, seguido por espasmos y somnolencia. Los signos tóxicos aparecieron rápidamente y desaparecieron en pocas horas.

No hubo evidencia al­guna de efectos acumulativos o retardados.

Otros estudios obtuvieron un valor DL50 de ketotifeno en ratas de 161 mg/kg y mostraron que la toxicidad del jarabe de ZADITEN^® (DL50 31.1 ml/kg) fue atribuida al excipiente de sorbitol solo. Una dosis diaria total de 10 ml administrado a un niño de 30 kg sería equivalente a 0.33 ml/kg del jarabe de ZADITEN^® y 0.07 mg/kg de base de ketotifeno, indicando un margen de seguridad lo suficientemente amplio.

No se obtuvo evidencia alguna del potencial sensibilizante en piel por el ketotifeno en los conejillos de Guinea por la inyección intracutánea.

Mutagenicidad: El ketotifeno y/o sus metabolitos carecieron de potencial genotóxico cuando fueron investigados in vitro para la inducción de la mutación del gen Salmonella typhimurium, para las aberraciones cromosómicas en células de hámster chino V79 o del daño primario del ADN en ratas de cultivos de hepatocitos.

No se observó actividad clastogénica in vivo (análisis citogénico de las células de médula ósea en el hámster ­chino, ensayos con micronúcleos de médula ósea en los ratones).

De manera similar, no fueron evidentes efectos mutagénicos en las células germinales de los ratones en la prueba letal dominante.

Carcinogenicidad: En ratones tratados continua­mente con dieta durante 24 meses, las dosis máximas toleradas de 71 mg/kg de ketotifeno por día no revelaron poten­cial carcinogénico. No hay evidencia de desarrollo de tumores en ratones tratados con hasta 88 mg/kg de peso corporal en la dieta por 74 semanas.

Toxicidad reproductora: No se reveló potencial embriotóxico o teratogénico del ketotifeno en ratas o conejos.

En los ratones macho tratados por 10 semanas (por ejemplo, más de un ciclo completo espermatogénico) previo a la copulación, la fertilidad no fue afectada con una dosis tolerada de 10 mg/kg por día.

La fertilidad de los ratones hembra, así como el desarrollo prenatal, preñez y ablactación de las crías, no ­fueron afectados adversamente por el tratamiento con ketotifeno a niveles de dosis orales de hasta 50 mg/kg por día, aunque se observó toxicidad no específica en hembras preñadas con 10 mg/kg y más.

De la misma manera, no se observó ningún efecto adverso del tratamiento en la fase perinatal.

Debido a la toxicidad materna, se ha observado disminución en la sobrevida de las crías e incremento de peso durante los primeros días de desarrollo posnatal a dosis altas de 50 mg/kg por día.

Oral.

Adultos: Se recomienda 1 comprimido de ZADITEN^® SRO (2 mg) por las noches, o bien, 1 comprimido de ZADITEN^® (1 mg) dos veces al día (con los alimentos en la mañana y en la noche).

En pacientes sensibles a la sedación, se recomienda incrementar la dosis lentamente durante la primera sema­na de tratamiento, iniciando con medio comprimido dos veces al día o un comprimido en la noche solamente, hasta alcanzar la dosis terapéutica completa.

Si es nece­sario, la dosis diaria puede aumentarse has- ta 4 mg, por ejemplo, ZADITEN^® SRO (2 mg) dos veces al día, o por las noches, o bien, dos comprimidos de ZADITEN^® (1 mg) cada 12 horas. A la dosis más alta, puede esperarse un inicio acelerado de eficacia.

Niños de seis meses a tres años:

Se recomienda la solución pediátrica: 0.05 mg (= 1 gota) por kilogramo de peso corporal dos veces al día (por la mañana y por la noche).

Por ejemplo: un lactante con un peso de 10 kg podrá recibir 10 gotas en la mañana y 10 en la noche.

Jarabe: La dosis recomendada es 0.05 mg (= 0.25 ml de jarabe) por kilogramo de peso corporal dos veces al día (por la mañana y por la noche).

Por ejemplo: un lactante con peso de 10 kg podrá recibir 2.5 ml (= ½ cucharadita) de ZADITEN^® Jarabe por la mañana y por la noche.

Niños mayores de 3 años: 5 ml (1 cucharadita) del jarabe o 1 comprimido de ZADITEN^® dos veces al  día con los alimentos por la mañana y en la noche o bien, 1 comprimido de ZADITEN^® SRO (2 mg) por la noche.

Nota: En la prevención del asma puede tomar varias semanas de tratamiento con ZADITEN^® para lograr el efecto terapéutico completo. Por lo tanto, se recomienda que el tratamiento con ZADITEN^® deberá mantenerse por un mínimo de 2 a 3 meses.

Tratamiento broncodilatador concomitante: Si se utilizan broncodilatadores concomitantemente con ZADITEN^®, la frecuencia del uso de los broncodilatadores puede disminuirse.

Si es necesario retirar ZADITEN^®, esto deberá hacerse progresivamente en un periodo de 2 a 4 semanas.

Los síntomas del asma pueden recurrir.

Uso en la infancia: Las observaciones clínicas son un reflejo de los datos farmacocinéticos e indican que para alcanzar resultados óptimos los niños pueden necesitar una dosis más elevada que los adultos en mg/kg de peso corporal. El perfil de tolerabilidad de las dosis mayores es similar a las dosis bajas.

Uso en ancianos: La experiencia con ZADITEN^® ha demostrado que no existen requisitos especiales en ancianos.

Los principales síntomas de la sobredosificación aguda incluyen: somnolencia a sedación severa; confusión y desorien­tación; taquicardia e hipotensión, especialmente en niños, hiperexcitabilidad o convulsiones, coma reversible.

El tratamiento deberá ser sintomático. Si el fármaco ha sido tomado recientemente, podrá considerarse el vaciamiento gástrico.

La administración de carbón activado puede ser bené­fica. Si es necesario, el tratamiento sintomáti­co y el monitoreo del sistema cardiovascular son recomendados.

Si existe excitación o convulsiones, pueden administrarse barbitúricos de acción corta o benzodiazepinas.

Caja con 14 comprimidos de liberación prolongada.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en la lactancia. No debe tomarse simultáneamente con medicamentos depresores del sistema nervioso ni con bebidas alcohólicas. Literatura exclusiva para médicos.

Para mayor información, comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica, S. A. de C. V., Calzada de Tlalpan Núm. 1779, Col. San Diego Chu­rubusco, Coyoacán, C.P. 04120, Tel: 5420-8685, en el interior de la República 01 800 718-5459.

Hecho en Italia por:

Novartis Pharma SpA

Distribuido por:

NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 388M93, SSA IV

KEAR-06350122070082/RM2006

BPI: 22 Mar 2006 NPI: 07 Aug 2006