Farmacocinética:
Absorción: En los voluntarios de peso normal y obesos, la exposición sistémica a orlistat fue mínima. Las concentraciones plasmáticas de orlistat intacto fueron casi no detectables (< 5 ng/ml) después de la administración única de 360 mg de orlistat.
En general, después de un tratamiento prolongado a dosis terapéuticas, la detección de orlistat intacto en plasma fue esporádico y las concentraciones fueron extremadamente bajas (< 10 ng/ml o 0.02 µM), sin evidencia de acumulación, mostrando consistencia con una absorción insignificante.
Distribución: El volumen de distribución no puede determinarse debido a que el fármaco se absorbe en forma mínima. In vitro, orlistat está ligado en > 99% a las proteínas plasmáticas (lipoproteínas y albúmina fueron las principales proteínas de unión). Orlistat se fracciona en forma mínima dentro de los eritrocitos.
Metabolismo: Con base en los datos en animales, es probable que el metabolismo de orlistat se presente principalmente en forma pre-sistémica.
Los dos metabolitos principales (M1 y M3) describen aproximadamente el 42% de la radiactividad total en plasma resultante de la fracción de minuto de la dosis que fue absorbida sistémicamente en los pacientes obesos.
Estos dos metabolitos principales tienen una actividad inhibitoria de la lipasa muy débil (1,000 y 2,500 veces menos que orlistat, respectivamente).
En vista de esta baja actividad inhibitoria y los bajos niveles plasmáticos en dosis terapéuticas (promedio de 26 ng/ml y 108 ng/ml, respectivamente), se considera que estos metabolitos son farmacológicamente inactivos.
Eliminación: Los estudios realizados en personas con peso normal u obesas han demostrado que la excreción fecal del fármaco no absorbido fue la principal vía de eliminación.
Aproximadamente, el 97% de la dosis administrada fue excretada en las heces y el 83% de esa fue orlistat inalterado.
La excreción renal acumulada de los materiales totales relacionados a orlistat fue < 2% de la dosis administrada. El tiempo en alcanzar la excreción completa (fecal más urinaria) fue de 3-5 días.
La eliminación de orlistat parece ser similar entre los voluntarios de peso normal y los voluntarios obesos. El orlistat, M1 y M3 pueden excretarse por vía biliar.
Farmacocinética en poblaciones especiales: Las concentraciones plasmáticas del orlistat y sus metabolitos M1 y M3 fueron similares en pacientes pediátricos comparados con aquellos encontrados en los adultos al mismo nivel de dosificación.
Las excreciones fecales diarias fueron 27 y 7% de la ingesta en la dieta en los grupos de orlistat y placebo, respectivamente.
Seguridad preclínica: Los datos de la seguridad preclínica no revelan ningún peligro especial para los humanos basados en estudios convencionales de farmacología, seguridad, toxicidad de dosis repetida, genotoxicidad, poder carcinogénico, y la toxicidad en la reproducción.
En los estudios reproductivos en animales, no se observó ningún efecto teratogénico. En ausencia de un efecto teratogénico en animales, no se espera ningún efecto morfogénico en el hombre.
Farmacodinamia: XENICAL® es un potente inhibidor específico y reversible, de acción prolongada, de las lipasas gastrointestinales.
Ejerce su actividad terapéutica en el lumen del estómago y el intestino delgado, formando una unión covalente con la serina, en el sitio activo de las lipasas gástricas y pancreáticas. La enzima inactivada es por lo tanto incapaz de hidrolizar los triglicéridos de la dieta en ácidos grasos libres y monoglicéridos absorbibles.
Debido a que los triglicéridos no hidrolizados no son absorbidos, el déficit calórico resultante tiene un efecto positivo sobre el control de peso. Así pues, no es necesaria la absorción sistémica del fármaco para que ejerza su actividad.
Basados en las mediciones de grasa fecal, el efecto del XENICAL® se puede observar dentro de las primeras 124-48 horas después de la administración. Una vez suspendido el tratamiento con orlistat, los niveles de grasa fecal regresan a los niveles previos al inicio del tratamiento dentro de las primeras 48 a 72 horas.
Eficacia en pacientes con diabetes tipo 2: Los datos conjuntos de cuatro estudios de un año y tres estudios de seis meses en pacientes con diabetes tipo 2 mostraron que el porcentaje de respuesta (³ 10% de pérdida de peso corporal) fue del 11.3% con orlistat y del 4.5% con placebo.
La diferencia media de pérdida de peso con el fármaco comparado con placebo fue de 2.47 kg en estos pacientes. En la siguiente tabla se resumen los datos conjuntos de los cuatro estudios de un año y tres estudios de seis meses de XENICAL® administrado de forma conjunta con medicamentos antidiabéticos:
Eficacia en pacientes pediátricos: La seguridad y eficacia de XENICAL® se han evaluado en pacientes adolescentes obesos de 12 a 16 años de edad.
El uso de XENICAL® en este grupo de edad está apoyado por evidencia de estudios adecuados y bien controlados de XENICAL® en adolescentes con datos adicionales de un estudio de 54 semanas de eficacia y seguridad, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo en 539 adolescentes obesos (357 recibieron XENICAL® 120 mg 3 veces al día y 182 pacientes que recibieron placebo), de 12 a 16 años de edad, en el que se evaluaron los efectos de XENICAL® sobre el índice de masa corporal (IMC) y pérdida de peso, así como con un estudio de equilibrio de minerales de 21 días en pacientes adolescentes obesos de 12 a 16 años.
El índice de masa corporal fue el parámetro de eficacia primario debido a que toma en cuenta cambios en estatura y peso corporal, que ocurren en niños en etapa de crecimiento. Los pacientes tratados con XENICAL® tuvieron una reducción promedio en el IMC de 0.55 kg/m2 comparado con un incremento promedio de 0.31 kg/m2 en pacientes tratados con placebo (p = 0.001).
En ambos estudios de adolescentes, los efectos adversos fueron generalmente similares a aquellos descritos en adultos e incluyeron heces grasosas/aceitosas, manchado y evacuación aceitosa.
En un subgrupo de 152 y 77 pacientes orlistat y placebo, respectivamente, del estudio de 54 semanas, los cambios en la composición corporal medidos por DEXA fueron similares en ambos grupos de tratamiento, a excepción de masa de grasa, que disminuyó significativamente en pacientes XENICAL® comparado con los pacientes placebo (-2.5 kg contra -0.6 kg, p = 0.033).
Debido a que XENICAL® puede interferir con la absorción de vitaminas liposolubles, se dio instrucciones a todos los pacientes de tomar diariamente un multivitamínico que contenga vitaminas A, D, E, K y beta caroteno.
El complemento debe tomarse por lo menos 2 horas antes o después de XENICAL®.
Además, todos los pacientes se mantuvieron bajo un programa de modificación de la conducta y se les ofrecieron recomendaciones de ejercicio. XENICAL® no se ha estudiado en pacientes pediátricos menores de 16 años de edad.
Aproximadamente 65% de pacientes en cada grupo de tratamiento terminó el estudio.
La tabla siguiente se presenta los porcentajes de pacientes que alcanzaron una reducción en IMC y peso corporal ³ 5 y ³ 10% después de 52 semanas de tratamiento para la población de intención de tratar.
Adultos obesos: Los ensayos clínicos han demostrado que el orlistat promueve la pérdida de peso, duplicando los resultados alcanzados con la dieta sola. La pérdida de peso era evidente a un plazo de 2 semanas de iniciado el tratamiento y continuado durante 6 a 12 meses, incluso en individuos que no pudieron responder a dieta solamente.
Después de 2 años, se observaron mejoras significativas en los factores de riesgo metabólicos asociados a obesidad. Además, las mejoras significativas en los niveles de grasa corporal se observaron en comparación con placebo.
El orlistat es también eficaz en la prevención del recobro de peso, con aproximadamente la mitad de los pacientes que recuperaron no más de 25% de peso perdido y casi la mitad de éstos que no recuperaron ningún peso o aun que continuaron perdiendo peso.
Pacientes obesos con diabetes tipo 2: Estudios clínicos que se realizaron con pacientes obesos por un periodo de 6 meses a 1 año mostraron que los pacientes obesos o con sobrepeso con diabetes tipo 2 tenían mayor pérdida de peso al comparar con dieta solamente. También fue demostrado que la pérdida de peso era sobre todo debido al decremento de la grasa corporal.
Adicionalmente, a pesar de la administración de medicación antidiabética, el paciente promedio tenía control glicémico pobre antes del inicio del estudio, pero demostraron mejoras estadísticamente significativas (y clínicamente significativas) en el control glicémico después del tratamiento con el orlistat.
Además, fue evidente que el uso de medicación antidiabética disminuyó; niveles de la medicación de la insulina fueron más bajos así como la resistencia a la insulina.
Retraso en el inicio de diabetes tipo 2 en pacientes obesos: En un ensayo clínico conducido en un periodo de cuatro años se demostró que el orlistat redujo significativamente el riesgo de inicio de diabetes tipo 2 en aproximadamente 37%, comparado con el grupo del placebo. La disminución del riesgo para los pacientes con tolerancia a la glucosa en la línea basal fue aun más marcada, de aproximadamente 45%.
Adicionalmente, la pérdida de peso era significativamente mayor en el grupo del orlistat que en el grupo del placebo, y se mantuvo durante del periodo de cuatro años del estudio.
Además, los pacientes tratados con orlistat demostraron reducciones significativas en los factores de riesgo metabólicos comparados al grupo del placebo.
Adolescentes obesos: En un ensayo clínico realizado con pacientes adolescentes obesos de 16 años de edad durante 1 año demostraron que los adolescentes obesos tratados con el orlistat lograron un IMC disminuido, comparado con el grupo del placebo, que tenía un IMC aumentado.
Además, aquellos que en el grupo del orlistat habían disminuido significativamente la circunferencia de la cintura, la cantidad de grasa, índice cintura/cadera comparada con aquellos en el grupo del placebo. La presión arterial diastólica también fue reducida perceptiblemente en el grupo del orlistat comparado al placebo.
Otros estudios clínicos: Algunos estudios epidemiológicos observacionales han demostrado una relación entre la obesidad y la grasa visceral con los riesgos de enfermedades cardiovasculares, diabetes tipo 2, ciertas formas de cáncer, ciertos desórdenes respiratorios y un incremento en la mortalidad.
Estos estudios sugieren que la pérdida de peso, si se mantiene, puede producir beneficios a la salud para pacientes obesos que tienen o están en riesgo de desarrollar comorbilidades relacionadas con el exceso de peso.
Los efectos a largo plazo del orlistat en la morbilidad y mortalidad asociados con la obesidad no han sido establecidos. Los efectos de XENICAL® en la pérdida, mantenimiento y recobro de peso en un número de comorbilidades (por ejemplo, diabetes tipo 2, lípidos o presión arterial) fueron evaluados en un estudio XENDOS de 4 años y en 7 estudios clínicos a largo plazo, multicéntricos, doble ciego, placebo controlados.
Durante el primer año de terapia, los estudios de dos años de duración evaluaron la pérdida y el mantenimiento de peso.
Durante el segundo año de terapia, algunos estudios evaluaron la continuidad de la pérdida y el mantenimiento del peso y otros evaluaron el efecto de XENICAL® en el recobro de peso. Estos estudios incluyeron 2,800 pacientes tratados con XENICAL® y 1,400 pacientes tratados con placebo.
La mayoría de estos pacientes tenían factores de riesgo y comorbilidades asociadas con la obesidad.
En el estudio XENDOS, que incluyó 3,304 pacientes, el tiempo del inicio de la diabetes tipo 2 fue evaluado además del mantenimiento del peso.
En todos estos estudios, el tratamiento con XENICAL® y placebo designa un tratamiento con XENICAL® más dieta y placebo más dieta, respectivamente.
Durante la pérdida de peso y el periodo de mantenimiento, se recomendó a todos los pacientes una dieta bien balanceada y reducida en calorías que representó aproximadamente 20% de decremento de la ingesta de calorías y 30% de calorías de la grasa. Adicionalmente, todos los pacientes recibieron orientación nutricional.
Resultados a un año: Pérdida de peso, mantenimiento del peso y factores de riesgo. Se observó una pérdida de peso en las primeras 2 semanas de iniciación de terapia, que continuó por 6 a 12 meses.
Los datos de 5 estudios clínicos indicaron que la pérdida de peso general promedio a los 6 y 12 meses de tratamiento en la población evaluada fue de 5.6 y 6.1 kg en los pacientes tratados con XENICAL®, y 2.8 y 2.6 kg en pacientes tratados con placebo, respectivamente.
De los pacientes que completaron un año de tratamiento, el 57% de los tratados con XENICAL® (120 mg, 3 veces al día) y 31% de los pacientes tratados sólo con placebo, perdieron al menos 5% de su peso corporal basal.
Los cambios en los factores de riesgo de tipo metabólico, cardiovascular y antropométrico asociados con obesidad basados en los datos de 5 estudios clínicos, se presentan en la siguiente tabla:
Efecto en el recobro de peso: Tres estudios fueron designados para evaluar los efectos de XENICAL® comparado con placebo para reducir el recobro de peso después de una pérdida previa de peso alcanzada siguiendo una dieta sola (estudio 14302) o tratamiento previo con XENICAL® (estudios 14119C y 14185). La dieta utilizada durante el primer año fue una dieta de mantenimiento más que una de pérdida de peso, y los pacientes recibieron menos orientación nutricional que los pacientes de los estudios de pérdida de peso.
En el estudio 14119C, los pacientes tratados con placebo recuperaron 52% de su peso previo mientras que los pacientes tratados con XENICAL® recuperaron 26% del peso previamente perdido. En el estudio 14185, los pacientes tratados con placebo recuperaron 63% del peso perdido y los tratados con XENICAL®, 35%. En el estudio 14302, los pacientes del grupo de placebo recuperaron 53% y los del grupo XENICAL®, 32%, respectivamente.
Resultados a dos años: Control de peso a largo plazo y factores de riesgo. Los efectos de tratamiento de XENICAL® se examinaron por 2 años. Al final del año 1, las dietas de los pacientes se revisaron y modificaron como fue necesario. La dieta prescrita en el segundo año fue preparada para mantener el peso actual del paciente. XENICAL® mostró ser más efectivo que el placebo en el control de peso a largo plazo en estudios multicéntricos, placebo-controlados, doble ciego.
Los datos de estos estudios revelan que el 40% de los pacientes tratados con 120 mg de XENICAL® 3 veces al día, y 24% de los pacientes tratados con placebo, quienes completaron el estudio de 2 años de la misma terapia, lograron ³ 5% de pérdida de peso corporal, demostrando que la ventaja farmacológica de XENICAL® se mantuvo durante 2 años.
Las diferencias relativas en factores de riesgo entre el grupo de tratamiento con XENICAL® y con placebo fueron similares a los resultados que después de 1 año de la terapia para el colesterol total, colesterol-LDL, el cociente de LDL/HDL, los triglicéridos, la glucosa, la insulina, la presión arterial diastólica, la circunferencia de la cintura, y la circunferencia de la cadera. Las diferencias relativas entre los grupos del tratamiento para el colesterol-HDL y la presión arterial sistólica eran menores que las observadas en el primer año.
Las diferencias relativas en factores de riesgo entre el grupo de tratamiento con XENICAL® y con placebo fueron similares a los resultados después de 1 año de terapia para colesterol-LDL y HDL, los triglicéridos, insulina, presión arterial diastólica, y circunferencia de la cintura. Las diferencias relativas entre los grupos del tratamiento para el cociente de LDL/HDL y la presión arterial sistólica aislada eran menores que lo observado en el primer año.
Resultados a cuatro años: Los factores riesgo y del control del peso a largo plazo. En el estudio XENDOS doble-ciego, placebo-controlado, a de cuatro años, los efectos del orlistat en retrasar el inicio de la diabetes tipo 2 y en peso corporal fueron comparados al placebo en 3,304 pacientes obesos que tenían tolerancia normal o deteriorada de la glucosa en la línea basal. 34% de los 1,655 pacientes que fueron seleccionados al azar para el grupo del placebo y el 52% de los 1,649 pacientes que fueron seleccionados al azar para el grupo del orlistat terminaron el estudio de cuatro años.
Al final del estudio, el porcentaje de pérdida de peso en el grupo del placebo fue de 2.75% comparados con 5.17% en el grupo del orlistat. El 45% de los pacientes tratados con placebo y el 73% de los pacientes tratados con orlistat perdieron ³ 5% de su peso corporal en la línea basal, y el 21% de los pacientes con placebo y el 41% de los pacientes del orlistat perdieron ³ 10% de su peso corporal de la línea basal después del primer año del tratamiento.
Después de 4 años del tratamiento, el 28% de los pacientes con placebo y el 45% de los pacientes tratados con orlistat perdieron ³ 5% de su peso corporal en la línea basal y el 10% de los pacientes con placebo y el 21% de los pacientes con orlistat perdieron el ³ 10% de su peso corporal de la línea basal. Los cambios relativos de la línea basal para los factores de riesgo asociados con obesidad después de 4 años de terapia fueron evaluados en la población de estudio XENDOS.
Se realizó un estudio doble-ciego, placebo-controlado de un año en pacientes diabéticos tipo 2 (n = 321) estabilizados en sulfonilureas. 30% de pacientes tratados con XENICAL® alcanzaron por lo menos 5% o una mayor reducción en peso corporal comparado con el 13% de los pacientes tratados con placebo.
Además, XENICAL® (n = 162) comparado al placebo (n = 159) fue asociado con la reducción significativa del colesterol total ( 1.0% contra + 9.0%, p £ 0.05), el colesterol-LDL ( 3.0% contra + 10.0%, p £ 0.05), el cociente de LDL/HDL ( 0.26 contra 0.02, p £ 0.05) y los triglicéridos (+ 2.54% contra + 16.2%, p £ 0.05), respectivamente.
Para el colesterol-HDL, hubo aumento del 6.49% con XENICAL® y del + 8.6% con placebo, p > 0.05. La presión arterial sistólica aumentó en + 0.61 mmHg con XENICAL® y aumentó en + 4.33 mm Hg con placebo, p > 0.05. La presión arterial diastólica disminuyó por 0.47 mmHg con XENICAL® y cerca 0.5 mm Hg con el placebo, p > 0.05.
Inicio de la diabetes tipo 2 en pacientes obesos: En el estudio XENDOS®, en la población general, el orlistat retrasó el inicio de la diabetes tipo 2 de tal manera que al final de los 4 años de tratamiento, la incidencia cumulativa de diabetes fue del 8.3% para el grupo placebo comparado con el 5.5% del grupo orlistat. Este hallazgo fue consecuencia de una reducción significativa en la incidencia de desarrollar diabetes tipo 2 en aquellos pacientes con problemas de tolerancia a la glucosa en la línea basal.
El efecto de XENDOS® para retrasar el inicio de la diabetes tipo 2 en pacientes obesos con problemas en la tolerancia a la glucosa se debe presumiblemente a la pérdida de peso y no a ningún efecto independiente de la droga sobre el metabolismo de la insulina o glucosa. El efecto del orlistat en la pérdida de peso depende también de la dieta y el ejercicio.
