Cada GRAGEA contiene:

Capecitabina     500 mg

Excipiente, c.b.p.   1 Gragea

Cáncer de mama: XELODA^® en combinación con docetaxel está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, después del fracaso de la quimioterapia citotóxica. La terapia previa pudo haber incluido una antraciclina.

XELODA^® también está indicado como monoterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, después del fracaso de un esquema de quimioterapia de un taxano y una antraciclina o en quienes no está indicado un esquema de terapia subsecuente con antraciclina.

Cáncer colorrectal:

XELODA^® está indicado como tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon.

XELODA^® está indicado como tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

Cáncer gástrico:

XELODA^® está indicado como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer gástrico avanzado.

Mecanismo de acción:

Capecitabina es un derivado de carbamato de la fluoropirimidina, el cual fue diseñado como agente citotóxico tumor-selectivo y tumor-activado, de administración oral.

Capecitabina no es citotóxica in vitro. Sin embargo, in vivo, es secuencialmente convertida a la molécula citotóxica 5-fluorouracilo (5-FU), la cual es metabolizada posteriormente.

La formación de 5-FU es catalizada preferencialmente en el sitio del tumor, por el factor angiogénico timidina fosforilasa (dThPasa), asociado al tumor, lo que minimiza la exposición de tejidos sanos al 5-FU sistémico.

La biotransformación enzimática secuencial de la capecitabina hacia 5-FU, conduce a concentraciones más elevadas dentro de los tejidos tumorales. Tras la administración oral de capecitabina a pacientes con cáncer colorrectal (n=8), la relación entre la concentración de 5-FU en el tumor colorrectal y los tejidos adyacentes fue de 3.2 (con rango de 0.9 a 8.0). La relación entre la concentración de 5-FU en el tumor y el plasma, fue de 21.4 (rango de 3.9 a 59.9), mientras que la relación entre los tejidos sanos y el plasma fue de 8.9 (rango 3.0 hasta 25.8). Se midió la actividad de la timidina fosforilasa y se encontró que es 4 veces mayor en el tumor colorrectal primario que en los tejidos normales adyacentes.

Diversos tumores humanos, como el de mama, gástrico, colorrectal, cervicouterino y de ovario, tienen un nivel más elevado de timidina fosforilasa (capaz de convertir el 5’-DFUR [5’-desoxi-5-fluorouridina] a 5-FU), en comparación a los tejidos normales.

Las células normales y células tumorales, metabolizan el 5-FU en monofosfato de 5-fluoro-2-desoxiuridina (FdUMP) y trifosfato de 5-fluorouridina (FUTP). Estos metabolitos causan lesión celular por medio de dos mecanismos diferentes. En el primero, el FdUMP y el cofactor N5-10-metilenetetrahidrofolato se unen a la timidilatosintetasa (TS), para formar un complejo ternario de enlace covalente. Esta unión inhibe la formación de timidilato a partir del uracilo. El timidilato es el precursor necesario del trifosfato de timidina, el cual es esencial para la síntesis de ADN, por lo que una deficiencia de este compuesto, puede inhibir la división celular. En el segundo, las enzimas de transcripción nuclear pueden incorporar equivocadamente al FUTP en lugar del trifosfato de uridina (UTP) durante la síntesis del ARN. Este error metabólico puede interferir con los procesos de interpretación del ARN y la síntesis de proteínas.

Eficacia

Cáncer colorrectal: Los resultados de un estudio clínico fase III multicéntrico, aleatorizado en pacientes con cáncer de colon etapa III (Dukes C) respaldan el uso deXELODA^® como tratamiento adyuvante para cáncer de colon (estudio XACT). En este estudio, se asignaron de forma aleatoria a 1,987 pacientes para recibir tratamiento con XELODA^® (1,250 mg/m² dos veces al día por dos semanas seguido de una semana de descanso, administrado en ciclos de 3 semanas durante 24 semanas) o 5-FU y leucovorina (esquema de la Clínica Mayo: 20 mg/m² de leucovorina I.V. seguidos de 425 mg/m² de 5-FU en bolos I.V.,en los días 1 a 5, cada 28 días, durante 24 semanas). Con XELODA^®, la supervivencia sin enfermedad fue al menos equivalente con 5-FU/LV I.V. (p = 0.0001, 1.2 margen de no inferioridad). En toda la población seleccionada aleatoriamente, las pruebas para determinar la diferencia entre XELODA^® y 5-FU/LV en cuanto a la supervivencia sin enfermedad y la supervivencia total mostraron cocientes de riesgos de 0.87 (IC 95%: 0.75-1.00; p=0.053) y 0.84 (IC 95%: 0.69-1.01; p=0.071), respectivamente. La supervivencia sin recaida fue significativamente diferente en favor de XELODA^® comparada con 5-FU/LV (HR = 0.86 [IC 95%: 0.74-0.99; p=0.041]. La media alcanzada en el momento del análisis fue de 3.8 años.

Los datos de dos estudios clínicos fase III, multicéntricos, aleatorizados, comparativos y de idéntico diseño, apoyan el uso de XELODA^® como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico. En estos estudios, 603 pacientes fueron seleccionados aleatoriamente para tratamiento con XELODA^® (1,250 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas, seguido de un periodo de descanso de 1 semana, en ciclos de 3 semanas) y 604 pacientes fueron seleccionados aleatoriamente para el tratamiento con 5-FU y leucovorina (esquema de la Clínica Mayo: 20 mg/m² de leucovorina I.V., seguido por 425 mg/m² de 5-FU I.V. en bolo, en los días 1 a 5, cada 28 días).

Las tasas de respuesta objetiva total en toda la población seleccionada aleatoriamente (evaluación del investigador), fueron de 25.7% con XELODA^® frente a 16.7% (esquema de la Clínica Mayo), con una p < 0.0002. El tiempo medio hasta la progresión fue de 140 días para XELODA^® , frente a 144 días (esquema de la Clínica Mayo). El promedio de supervivencia fue de 392 días (XELODA^® ) frente a 391 días (esquema de la Clínica Mayo).

Cáncer de mama: Los datos de un estudio clínico fase III, multicéntrico, aleatorizado y controlado, apoyan el uso de XELODA^® en combinación con docetaxel, para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, después del fracaso a la quimioterapia citotóxica que incluye una antraciclina. En este estudio, 255 pacientes fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con XELODA^® (1,250 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas, seguido de un periodo de descanso de 1 semana) y docetaxel (75 mg/m² en infusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas) y 256 pacientes fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con docetaxel solo (100 mg/m² en infusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas). La supervivencia fue superior en el grupo que recibió la combinación de XELODA^® + docetaxel (p = 0.0126). El promedio de supervivencia fue de 442 días (XELODA^® + docetaxel) frente a 352 días (docetaxel solo). Las tasas de respuesta objetivo totales en toda la población aleatorizada (evaluación del investigador) fueron de 41.6% (XELODA^® + docetaxel) frente a 29.7% (docetaxel solo); p=0.0058. El tiempo transcurrido hasta la progresión de la enfermedad o la muerte fue superior en el grupo que recibió la combinación de XELODA^® + docetaxel (p < 0.0001). El tiempo promedio transcurrido hasta la progresión fue de 186 días (XELODA^® + docetaxel) frente a 128 días (docetaxel solo).

Los datos de dos estudios clínicos multicéntricos fase II apoyan el uso de la monoterapia con XELODA^® para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, después de la falla de un esquema de quimioterapia con un taxano y una antraciclina o cuando no está indicado proseguir el tratamiento con una antraciclina. En estos estudios, un total de 236 pacientes fueron tratados con XELODA^® (1,250 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas, seguido por 1 semana de descanso en ciclos de 3 semanas). Las tasas de respuesta objetiva global (evaluación del investigador), fueron de 20% (primer estudio) y 25% (segundo estudio). El tiempo promedio transcurrido hasta la progresión fue de 93 y 98 días respectivamente. El promedio de supervivencia fue de 384 y 373 días respectivamente.

Cáncer gástrico: Los datos de un estudio clínico fase III, multicéntrico, aleatorizado, controlado en pacientes con cáncer gástrico metastásico o avanzado, apoyan el uso de XELODA^® para el tratamiento de primera línea de cáncer gástrico avanzado. En este estudio, 160 pacientes fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con XELODA^® (1,000 mg/m² dos veces al día, durante 2 semanas seguido por un periodo de descanso de 7 días) y cisplatino (80 mg/m² como una infusión durante 2 horas, cada 3 semanas). Un total de 156 pacientes fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con 5-FU (800 mg/m² por día, infusión continua en los días 1 a 5, cada 3 semanas) y cisplatino (80 mg/m² como infusión durante 2 horas en el día 1, cada 3 semanas) El objetivo primario del estudio se cumplió, XELODA^® en combinación con cisplatino fue al menos equivalente al 5-FU en combinación con cisplatino, en términos de supervivencia libre de progresión según el protocolo. El resultado de la duración de la supervivencia (supervivencia total ) fue similar al resultado de la supervivencia libre de progresión (tabla 1).

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Farmacocinética:

Absorción: Después de la administración oral, la capecitabina se absorbe rápida y en gran cantidad, seguido de una amplia conversión hacia los metabolitos 5’-deoxi-5-fluorocitidina (5’-DFCR) y 5’-DFUR. La administración con los alimentos disminuye la velocidad de absorción de la capecitabina, pero tiene sólo efectos mínimos en las áreas bajo la curva (ABC) del 5’-DFUR y el metabolito subsecuente 5-FU. En la dosis de 1,250 mg/m² en el día 14 con administración, posterior a la ingesta de alimentos, las concentraciones máximas en plasma (Cmáx, en µg/ml) de la capecitabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU y FBAL, fueron de 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 y 5.46, respectivamente. Los tiempos en alcanzarse las concentraciones máximas en plasma (Tmáx, en horas), fueron de 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 y 3.34 respectivamente. Los valores del ABC_0-¥, en µg•h/ml, fueron 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 y 36.3 respectivamente.

Distribución:

Unión a proteínas: Los estudios realizados in vitro en plasma humano, han determinado que la capecitabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR y 5-FU se unen a las proteínas en 54%, 10%, 62% y 10% respectivamente, principalmente a la albúmina.

Metabolismo: La capecitabina es metabolizada primero por la carboxil-esterasa hepática en 5’-DFCR, el cual a su vez es convertido a 5’-DFUR por la citidina desaminasa principalmente localizada en el hígado y los tejidos tumorales.

La formación de 5-FU se produce de forma preferencial en el sitio del tumor, por el factor angiogénico asociado al tumor, dThdPasa, minimizando así la exposición de los tejidos corporales sanos a la exposición sistémica del 5-FU.

El ABC plasmático del 5-FU es de 6 a 22 veces menor que el producido después de la administración intravenosa en bolo de 5-FU (dosis de 600 mg/m²). Los metabolitos de capecitabina se convierten en citotóxicos únicamente después de la conversión hacia 5-FU y los anabolitos de 5-FU (véase Mecanismo de acción).

El 5-FU es posteriormente catabolizado hacia los metabolitos inactivos dihidro-5-fluorouracilo (FUH2), ácido 5-fluoroureido propiónico (FUPA) y a-fluoro-ß-alanina (FBAL), a través de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), lo cual es limitante de la velocidad.

Eliminación: La vida media de eliminación (t½, en horas) de la capecitabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU y FBAL, fue de 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 y 3.23 horas, respectivamente. La farmacocinética de la capecitabina ha sido evaluada dentro del rango de dosis de 502 a 3,514 mg/m²/día. Los parámetros farmacocinéticos de la capecitabina, 5’-DFCR y 5’-DFUR medidos en los días 1 y 14, fueron similares. El ABC del 5-FU fue de 30% - 35% más elevado en el día 14, pero no se incrementó subsecuentemente (día 22). A dosis terapéuticas, las farmacocinéticas de la capecitabina y sus metabolitos, fueron proporcionales a la dosis, excepto para el 5-FU.

Después de la administración oral, los metabolitos de la capecitabina son principalmente recuperados en la orina. La mayor parte (95.5%) de la dosis administrada de capecitabina, se recupera en la orina. La excreción fecal es mínima (2.6%). El principal metabolito excretado en la orina es el FBAL, el cual representa 57% de la dosis administrada. Aproximadamente 3% de la dosis administrada, se excreta en la orina en forma inalterada.

Terapia de combinación: Los estudios fase I que evaluaron el efecto de XELODA^® sobre la farmacocinética, ya sea de docetaxel o paclitaxel y viceversa, no mostraron efectos inducidos por la administración de XELODA^®, sobre la farmacocinética de estos fármacos (Cmáx y ABC) ni efectos del docetaxel o paclitaxel sobre la farmacocinética del 5’-DFUR (el metabolito más importante de la capecitabina).

Farmacocinética en poblaciones especiales: Se realizó un análisis farmacocinético poblacional, después del tratamiento con XELODA^® a 505 pacientes con cáncer colorrectal, quienes recibieron la dosis de 1,250 mg/m² dos veces al día. El sexo, presencia o ausencia de metástasis hepáticas basales, el estado físico según la escala de Karnofsky, la bilirrubina total, la albúmina sérica, las concentraciones séricas de ASAT y ALAT, no tuvieron efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética del 5’-DFUR, 5-FU y FBAL.

Pacientes con insuficiencia hepática debida a metástasis en el hígado: No se observaron efectos clínicamente significativos sobre la bioactivación y farmacocinética de capecitabina, en pacientes con cáncer que presentaban insuficiencia hepática leve a moderada, debida a metástasis en el hígado (véase Pautas posológicas especiales).

No existen datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática severa.

Pacientes con insuficiencia renal: Con base en un estudio de farmacocinética realizado en pacientes con cáncer que presentaban insuficiencia renal leve a severa, se determinó que no existe evidencia de efectos sobre la depuración de creatinina en la farmacocinética de la capecitabina intacta y del 5-FU. Sin embargo, se encontró que la depuración de creatinina influye en la exposición sistémica del 5-DFUR (35% de incremento en el ABC cuando la depuración de creatinina disminuye en 50%) y del FBAL (114% de incremento en el ABC cuando la depuración de creatinina disminuye en 50%). El FBAL es un metabolito sin actividad antiproliferativa, mientras que el 5’-DFUR es el precursor directo del 5-FU (véase Pautas posológicas especiales).

Ancianos: Con base en un estudio de farmacocinética poblacional que incluyó a pacientes con un amplio rango de edad (27 a 86 años) de los cuales 234 (46%) eran pacientes con 65 años o más, se observó que la edad no tuvo influencia en la farmacocinética del 5’-DFUR y 5-FU. Sin embargo, el ABC del FBAL se incrementó con la edad (20% de incremento en la edad resulta en 15% de incremento en el ABC del FBAL). Este incremento es probablemente debido al cambio en la función renal que se produce con la edad (véase Pautas posológicas especiales y farmacocinética en poblaciones especiales).

Raza: En un análisis de farmacocinética poblacional de 455 pacientes de raza blanca (90.1%), 22 pacientes de raza negra (4.4%) y 28 pacientes de otra raza o etnia (5.5%), se determinó que la farmacocinética de los pacientes negros no fue diferente a la de los pacientes blancos ni de otras razas.

 XELODA^® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la capecitabina o a cualquiera de sus componentes.

XELODA^® está contraindicado en pacientes que tienen antecedentes de reacciones adversas graves o inesperadas a la terapia con fluoropirimidinas o con hipersensibilidad conocida al fluorouracilo.

Al igual que con otras fluoropirimidinas, XELODA^® está contraindicado en pacientes con deficiencia conocida de deshidrogenasa de dihidropirimidina (DPD).

XELODA^® no debe ser administrado con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, como brivudina (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

XELODA^® está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina por debajo de 30 ml/min).

Las contraindicaciones de docetaxel también son aplicables a la combinación de XELODA^® con docetaxel.

Las contraindicaciones de cisplatino también son aplicables a la combinación de XELODA^® con cisplatino.

 Los pacientes tratados con XELODA^® deben ser cuidadosamente monitoreados para vigilar la aparición de manifestaciones de toxicidad. La mayoría de los eventos adversos son reversibles y no se requiere de la suspensión permanente de la terapia, aun cuando puede ser necesario aplazar o reducir las dosis (véase Dosis y vía de administración).

El espectro de cardiotoxicidad observado con XELODA^®, es similar al de otras pirimidinas fluorinadas. Esto incluye infarto del miocardio, angina de pecho, arritmias, paro cardiaco, insuficiencia cardiaca y cambios electrocardiográficos.

Estos eventos adversos pueden ser más comunes en pacientes con antecedentes de enfermedad arterial coronaria. Rara vez, los efectos de toxicidad severa (como estomatitis, diarrea, neutropenia y neurotoxicidad) asociados con el 5-fluorouracilo, han sido atribuidos a la deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD). Por lo tanto, no puede descartarse completamente una relación entre la disminución de los niveles de DPD y el aumento de los efectos tóxicos potencialmente fatales del 5-fluorouracilo.

XELODA^® puede inducir síndrome de mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar o eritema acral inducido), el cual es una toxicidad cutánea. Para los pacientes con enfermedad metastásica que recibieron monoterapia con XELODA^®, el tiempo promedio para el inicio del evento fue de 79 días, (rango de 11 a 360 días), con un rango de severidad que estuvo entre los grados 1 a 3.

El grado 1 del síndrome de mano-pie se define como entumecimiento, disestesia/parestesia, hormigueo o eritema de manos y/o pies y/o malestar que no interfiere con las actividades normales.

El grado 2, se define como la aparición de inflamación y eritema doloroso de manos y/o pies y/o malestar que afecta las actividades diarias del paciente. El grado 3, se define como la descamación húmeda, ulceración, ampollas o dolor intenso de manos y/o pies, y/o malestar severo que hace que el paciente no sea capaz de traba-
jar o realizar sus actividades diarias.

Si se presenta síndrome de mano-pie grado 2 ó 3, deberá interrumpirse la administración de XELODA^®, hasta que el evento se resuelva o disminuya en intensidad hasta el grado 1.

Después de la aparición de síndrome de mano-pie grado 3, las dosis subsecuentes de XELODA^® deberán disminuirse (véase Dosis y vía de administración). Cuando se utiliza XELODA^® y cisplatino en combinación, no se recomienda el uso de la vitamina B6 (piridoxina) como tratamiento sintomático o profiláctico secundario del síndrome mano-pie, ya que de acuerdo a reportes publicados puede disminuir la eficacia del cisplatino.

XELODA^® puede inducir hiperbilirrubinemia. La administración de XELODA^® deberá interrumpirse si se presentan incrementos en los niveles de bilirrubina, relacionados con el tratamiento, mayores de 3.0 veces por arriba del límite superior de normalidad (LSN) o se producen elevaciones en las aminotransferasas hepáticas relacionadas con el tratamiento (ALAT, ASAT), 2.5 veces arriba del LSN. El tratamiento puede ser reanudado cuando los niveles de bilirrubina disminuyan a = 3.0 x LSN o los niveles de aminotransferasas hepáticas disminuyan a = 2.5 x LSN.

En un estudio de interacción de medicamentos, con la administración de una dosis única de warfarina, se observó un incremento significativo en el promedio del ABC (+57%) de la warfarina-S. Estos resultados sugieren una interacción, probablemente debida a la inhibición del sistema de la isoenzima 2C9 del citocromo P-450, inducida por la capecitabina.

Los pacientes que reciben terapia con XELODA^® y una terapia anticoagulante concomitante con derivados de la cumarina (INR o tiempo de protrombina), deben ser vigilados cuidadosamente con pruebas de coagulación y ajuste de la dosis del anticoagulante de acuerdo a los resultados (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

En pacientes con cáncer colorrectal metastásico entre 60 a 79 años de edad, que recibieron monoterapia con XELODA^®, la incidencia de toxicidad gastrointestinal fue similar a la de la población general.

Un porcentaje mayor de pacientes con 80 años de edad o más, experimentó eventos adversos gastrointestinales grado 3 ó 4 reversibles, como diarrea, náusea y vómito (véase Pautas posológicas especiales).

Un análisis de los datos de seguridad en pacientes con 60 años de edad o más, tratados con la terapia combinada de XELODA^® más docetaxel, mostró un aumento en la incidencia de eventos adversos grado 3 y 4 relacionados con el tratamiento, así como de eventos adversos graves relacionados con el tratamiento y retiros tempranos del tratamiento debidos a eventos adversos, en comparación con los pacientes menores de 60 años de edad.

Los pacientes con insuficiencia hepática deben ser cuidadosamente monitoreados cuando se administre XELODA^®. Se desconoce el efecto de la insuficiencia hepática no debida a metástasis en hígado o de la insuficiencia hepática grave, sobre el metabolismo de XELODA^® (véase Farmacocinética y Pautas posológicas especiales).

Los médicos deben tener cuidado cuando se administre XELODA^® a pacientes con alteración de la función renal. Como se ha observado con el 5-fluorouracilo, la incidencia de eventos adversos grados 3 ó 4 relacionados con el tratamiento, es más elevada en pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina 30-50 ml/min).

Advertencias: XELODA^® puede inducir diarrea, la cual en algunas ocasiones puede ser severa. En pacientes que han recibido monoterapia con XELODA^®, el tiempo promedio hasta la primera aparición de diarrea grados 2 a 4, ha sido de 31 días, mientras que la duración promedio de la diarrea grados 3 ó 4 ha sido de 4.5 días. Los pacientes con diarrea severa deben ser cuidadosamente monitoreados y, si se deshidratan, deberán recibir líquidos y reemplazo de electrólitos.

Si se presenta diarrea grados 2, 3 ó 4, la administración de XELODA^® deberá interrumpirse inmediatamente, hasta que se suspenda la diarrea o disminuya en intensidad hasta grado 1.

Después de un cuadro de diarrea grado 3 ó 4, las dosis subsecuentes de XELODA^® deberán disminuirse (véase Dosis y vía de administración). Deberá iniciarse el tratamiento con antidiarréicos convencionales (por ejemplo loperamida), según esté médicamente indicado, tan pronto como sea posible.

Embarazo:

Embarazo categoría D: No existen estudios clínicos de XELODA^® realizados en mujeres embarazadas; sin embargo, con base en las propiedades farmacológicas y toxicológicas de XELODA^®, puede asumirse que XELODA^® puede causar daño fetal si se administra a mujeres embarazadas. En los estudios de toxicidad reproductiva en animales, la administración de capecitabina fue teratógena y letal para el embrión. Estos hallazgos son efectos esperados de los derivados de las fluoropirimidinas. La capecitabina debe ser considerada como un teratógeno potencial para el humano.

XELODA^® no debe utilizarse durante el embarazo. Si se administra XELODA^® durante el embarazo o si la paciente se embaraza mientras recibe éste fármaco, se le deberá advertir sobre el riesgo potencial para el feto. A las mujeres con potencial de concebir, se les debe aconsejar evitar el embarazo mientras se encuentran en tratamiento con XELODA^® .

Lactancia: Se desconoce si el fármaco es excretado en la leche humana. En un estudio de administración oral única de XELODA^® a ratonas en periodo de lactancia, se detectó una cantidad importante de los metabolitos de capecitabina en la leche. Se deberá suspender la lactancia durante el tratamiento con XELODA^®.

Experiencia de los estudios clínicos: Las reacciones adversas consideradas al menos remotamente relacionadas con la administración de XELODA^® se han descrito en pacientes tratados con XELODA^® como monoterapia o en combinación con docetaxel o cisplatino.

Monoterapia con XELODA^® - Adyuvante en cáncer de colon: Los datos de seguridad de la monoterapia con XELODA^®, fueron reportados en un estudio clínico fase III en el que se administró XELODA^® como tratamiento adyuvante para cáncer de colon (995 pacientes tratados con XELODA^® y 974 tratados con 5-FU/LV intravenoso). Los eventos adversos mas frecuentes relacionados al tratamiento con XELODA^® (=10%) que se reportaron en este estudio fueron los trastornos gastrointestinales, especialmente diarrea, estomatitis, náusea, vómito, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, fatiga y letargo.

La tabla 2 enlista los eventos adversos relacionados con el tratamiento que se notificaron con más frecuencia (= 5%) en este estudio.

Los eventos adversos relacionados con el tratamiento adyuvante que se presentaron en < 5% de los pacientes eran similares a los notificados en el tratamiento de cáncer colorrectal y cáncer de mama metastásicos.

Monoterapia con XELODA^® - Cáncer de mama y cáncer colorrectal metastásico: La tabla 3 muestra los eventos adversos que se presentaron con una incidencia = 5% de los pacientes (n=949) y que fueron reportados como por lo menos remotamente relacionados con la administración de XELODA^®.

La información de seguridad está basada en 4 estudios fase II, realizados en pacientes mujeres con cáncer de mama (n=319) y en 3 estudios (1 fase II y 2 fase III) en pacientes de ambos sexos con cáncer colorrectal (n=630).

El perfil de seguridad de la monoterapia con XELODA^® es similar en pacientes con cáncer de mama metastásico y en pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

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Las fisuras cutáneas fueron reportadas como por lo menos remotamente relacionadas con XELODA^®, en menos de 2% de los pacientes, en siete estudios clínicos concluidos (n=949).

Los siguientes eventos representan toxicidades conocidas de la terapia con la administración de fluoropirimidinas y se reportaron como por lo menos remotamente relacionados con XELODA^®, en menos de 5% de los pacientes de 7 estudios concluidos (n=949):

•            Gastrointestinales: Boca seca, flatulencia, heces líquidas, eventos relacionados a inflamación/ulceración de las membranas mucosas como esofagitis, gastritis, duodenitis, colitis y hemorragia gastrointestinal.

•  Cardiacos: Edema de las extremidades inferiores, dolor torácico de origen cardiaco, incluyendo angina, cardiomiopatía, isquemia/infarto del miocardio, insuficiencia cardiaca, muerte súbita, taquicardia, arritmias auriculares incluyendo fibrilación auricular, y extrasístoles ventriculares.

•  Neurológicos: Disgeusia, insomnio, confusión, encefalopatía y signos cerebelares como ataxia, disartria, alteración del equilibrio y coordinación anormal.

•  Infecciones: Eventos relacionados con depresión de la médula ósea, inmunosupresión y/o afección de membranas mucosas como infecciones locales y sistémicas fatales (incluyendo etiología bacteriana, viral y micótica) y sepsis.

•  Hematológicos: Anemia, depresión de la médula ósea (notificada como evento adverso) y pancitopenia.

•  Dermatológicos: Prurito, exfoliación localizada, hiperpigmentación cutánea, trastornos de las uñas, reacciones de fotosensibilidad, síndrome post-radiación, onicólisis, uñas frágiles, decoloración y/o distrofia de las uñas.

•  Síntomas generales: Astenia, dolor en extremidades, letargo y dolor pectoral.

•  Oculares: Conjuntivitis e irritación ocular.

•  Respiratorios: Disnea y tos.

•            Musculosqueléticos: Dorsalgia, mialgia y artralgia.

•  Trastornos psiquiátricos: Depresión.

•  Durante los estudios clínicos y en la exposición post-comercialización, se han reportado insuficiencia hepática y hepatitis colestásica. No se ha establecido la relación causal con el tratamiento de XELODA^®.

Combinación de XELODA^® y docetaxel: Los efectos indeseables asociados a la monoterapia con XELODA^®, pueden presentarse también cuando se utiliza XELODA^® en combinación con docetaxel.

En la siguiente tabla se describen los efectos indeseables relacionados al tratamiento, reportados con mayor frecuencia (= 5%) en un estudio fase III, realizado en pacientes con cáncer de mama que tuvieron fracaso al tratamiento con antraciclinas.

También se presentan los efectos indeseables relacionados con el tratamiento descrito en el grupo de referencia de este estudio, utilizando la dosis habitual de docetaxel.

Combinación de XELODA^® y cisplatino:

En la tabla 5, se presentan los eventos adversos más frecuentes (= 5%) relacionados con el tratamiento de pacientes con cáncer gástrico avanzado, reportados en un estudio fase III. También se presentan los eventos adversos relacionados al tratamiento, reportados en el brazo de comparación de este estudio, utilizando 5-FU y cisplatino.

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Los eventos adversos raros o no comunes reportados con la terapia de combinación con XELODA^® más cisplatino, son consistentes con los eventos adversos reportados para la monoterapia con XELODA^® o la monoterapia con cisplatino. Véase la información para prescribir de cisplatino.

Experiencia post-comercialización: Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso post-comercialización:

Muy raros: estenosis del conducto lagrimal.

Anticoagulantes cumarínicos:

Se ha reportado alteración de los parámetros de coagulación y/o sangrado, en pacientes que tomaron XELODA^® concomitantemente con anticoagulantes derivados de la cumarina, como la warfarina y el fenprocumón.

Estos eventos adversos se presentaron en pocos días y hasta varios meses después del inicio del tratamiento con XELODA^® y, en algunos casos, hasta un mes después de suspender XELODA^®.

En un estudio de interacción clínica, después de administrar una dosis única de 20 mg de warfarina, el tratamiento con XELODA^® incrementó el ABC de la warfarina-S en 57%, con un incremento de 91% en el valor del rango normalizado internacional (INR).

Los pacientes que toman anticoagulantes derivados de la cumarina en forma concomitante con XELODA^®, deben ser monitoreados regularmente en alteraciones en los parámetros de coagulación (PT y INR), y si es necesario, ajustar la dosis del anticoagulante.

Sustratos 2C9 del Citocromo P-450:

No se han realizado estudios formales de interacción entre capecitabina y fármacos que se sabe metabolizan la isoenzima 2C9 del citocromo P-450. Deberá tenerse cuidado al coadministrar XELODA^® con estos fármacos.

Fenitoína:

Se ha reportado aumento de las concentraciones plasmáticas de fenitoína, durante su uso concomitante con XELODA^®.

No se han realizado estudios formales de interacción farmacológica con fenitoína, pero se considera que el mecanismo de acción es la inhibición del sistema de la isoenzima CYP2C9 por parte de la capecitabina (véase Anticoagulantes cumarínicos).

En los pacientes que toman concomitantemente fenitoína con XELODA^®, se deberán monitorear regularmente las concentraciones plasmáticas de fenitoína.

Interacción con los alimentos:

En todos los estudios clínicos se proporcionó instrucciones a los pacientes para que tomaran XELODA^® 30 minutos después de los alimentos.

Debido a que los datos actuales de seguridad y eficacia están basados en la administración con alimentos, se recomienda que XELODA^® se administre con alimentos.

Antiácidos:

Se investigó el efecto de un antiácido que contiene hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio, sobre la farmacocinética de la capecitabina, en pacientes con cáncer. Hubo un pequeño incremento en las concentraciones plasmáticas de la capecitabina y un metabolito (5’-DFCR); no hubo efecto en los 3 metabolitos principales (5’-DFUR, 5-FU y FBAL).

Leucovorina:

Se investigó el efecto de leucovorina sobre la farmacocinética de capecitabina, en pacientes con cáncer. Leucovorina no tuvo efectos sobre la farmacocinética de la capecitabina ni de sus metabolitos.

Sorivudina y análogos:

Se ha descrito en la literatura médica, una interacción farmacológica clínicamente importante entre sorivudina y 5-FU, resultante de la inhibición de la dihidropirimidina deshidrogenasa por la sorivudina. Esta interacción que conduce a un aumento en la toxicidad de la fluoropirimidina, es potencialmente fatal. Por lo tanto, XELODA^® no deberá administrarse con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, como brivudina (véase Contraindicaciones).

 La siguiente tabla muestra las alteraciones en pruebas de laboratorio observadas en 995 pacientes, independientemente de la relación con XELODA^® como tratamiento adyuvante de cáncer colorrectal.

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La siguiente tabla muestra las alteraciones de laboratorio observadas en 949 pacientes, sin importar su relación con el tratamiento de XELODA^® en cáncer de mama metastásico y cáncer colorrectal.

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La siguiente tabla muestra las alteraciones de laboratorio observadas en 251 pacientes, independientemente de la relación con el tratamiento, con XELODA^® en combinación con docetaxel en cáncer de mama metastásico.

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La siguiente tabla muestra las alteraciones de laboratorio observadas en 302 pacientes, independientemente de su relación con el tratamiento de XELODA^®, en combinación con cisplatino, en cáncer gástrico.

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 En los estudios de toxicidad reproductiva en animales, la administración de capecitabina fue teratógena y letal para el embrión. Estos hallazgos son efectos esperados de los derivados de las fluoropirimidinas. La capecitabina debe ser considerada como un teratógeno potencial para el humano. XELODA^® no debe utilizarse durante el embarazo.

Monoterapia: La dosis recomendada de XELODA^® monoterapia es de 1,250 mg/m², administrada dos veces al día (mañana y noche: equivalente a una dosis total de 2,500 mg/m² al día), durante 2 semanas, seguido por un periodo de descanso de siete días. Las grageas de XELODA^® deberán ser deglutidas con agua dentro de los 30 minutos posteriores al alimento.

En combinación con docetaxel: En combinación con docetaxel, la dosis recomendada de XELODA^® es de 1,250 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas, seguidas de un periodo de descanso de siete días, combinada con 75 mg/m² de docetaxel en infusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas.

La premedicación, de acuerdo a la información para prescribir de docetaxel, deberá iniciarse antes de la administración en pacientes que reciben la combinación con XELODA^®.

En combinación con cisplatino: En combinación con cisplatino, la dosis recomendada de XELODA^® es de 1,000 mg/m², administrada dos veces al día durante 2 semanas, seguido por un periodo de descanso de 7 días.

Cisplatino a una dosis de 80 mg/m², se administra el día 1 en infusión intravenosa de 2 horas, cada 3 semanas. La primera dosis de XELODA^® se administra por la tarde del día 1 y la última dosis se administra en la mañana del día 15. La pre-medicación para mantener una adecuada hidratación y efecto antiemético, de acuerdo a la información para prescribir de cisplatino, deberá iniciarse antes de la administración en pacientes que reciben la combinación con XELODA^®.

La dosis de XELODA^® se calcula de acuerdo al área de superficie corporal, de la siguiente manera:

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Ajustes de dosificación durante el tratamiento:

General: La toxicidad debida a la administración de XELODA^®, puede ser manejada con tratamiento sintomático y/o modificación de la dosis de XELODA^® (interrupción del tratamiento o reducción de la dosis).

Las modificaciones de la dosis no son recomendadas en los eventos grado 1. La terapia con XELODA^® deberá ser interrumpida si se presentan eventos adversos grados 2 ó 3. Una vez que los eventos adversos se hayan resuelto o disminuido su intensidad a grado 1, la terapia con XELODA^® podrá ser reiniciada hasta la dosis completa, o ajustada de acuerdo a la tabla 11. Si se presenta un evento adverso grado 4, la terapia deberá ser suspendida o interrumpida hasta que el evento se haya resuelto o disminuido a grado 1, y el tratamiento puede reiniciarse con la mitad de la dosis original. Los pacientes que toman XELODA^® deben ser informados de la necesidad de interrumpir el tratamiento inmediatamente si ocurre alguna toxicidad moderada o peor. Las dosis de XELODA^® omitidas por toxicidad, no deben reponerse o restablecerse, el paciente continuará con los ciclos planeados de tratamiento.

La tabla 11 muestra las modificaciones de dosis recomendadas, seguidas a la toxicidad con XELODA^® (grados de acuerdo a los criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional de Cáncer de Canadá, Versión 1, Diciembre 1994):

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En combinación con docetaxel: Las siguientes modificaciones de dosis son las recomendadas en caso de toxicidad, cuando se administra la combinación de XELODA^® y docetaxel:

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Ajustes específicos a la dosis en la combinación con docetaxel: Las modificaciones de dosis de XELODA^® y/o docetaxel, deberán realizarse de acuerdo al esquema de modificación general de dosis descrito, si no existiera otra indicación con respecto a los ajustes específicos de la dosis.

En el caso de aquellos efectos de toxicidad que se consideren poco probables de llegar a ser graves o de amenazar la vida del paciente, como la alopecia, alteraciones del gusto o cambios en las uñas, el tratamiento podrá ser continuado con el mismo nivel de dosis, sin reducción o interrupción.

Al inicio de un ciclo de tratamiento, si está indicado el retraso de docetaxel o XELODA^®, la administración de ambos fármacos se retrasará hasta que se reúnan los requerimientos para reiniciar ambos fármacos.

Si docetaxel debe ser suspendido, el tratamiento con XELODA^® podrá ser reiniciado cuando se encuentren las condiciones requeridas.

Hematología: El tratamiento se puede continuar durante un episodio de neutropenia grado 3, sin embargo, el paciente debe ser estrechamente vigilado y suspender el medicamento en caso de que una reacción adversa grado 2 (como diarrea, estomatitis, fiebre) coincida con un episodio de neutropenia grado 3.

Si se presenta neutropenia grado 4, se interrumpirá el tratamiento con XELODA^® hasta que se recobre el grado 0-1. No se reanudará la administración de XELODA^® hasta que la cuenta de neutrófilos sea = 1.5 x 109/l (grado 0-1).

A los pacientes con neutropenia <0.5 x 10⁹/l (grado 4) o que presenten neutropenia febril (> 38°C), se les deberá reducir la dosis de docetaxel de 75 mg/m² a 55 mg/m² por más de 1 semana.

Este fármaco deberá ser suspendido si la neutropenia febril o la neutropenia grado 4 se presentan con la dosis reducida a 55 mg/m² de docetaxel.

Los pacientes con una cuenta de neutrófilos basal de <1.5 x 10⁹/l y/o cuenta de plaquetas <100 x 10⁹/l, no deberán ser tratados con la combinación de XELODA^®/docetaxel.

Hipersensibilidad: Los pacientes que desarrollen reacciones graves de hipersensibilidad (hipotensión con una disminución ³ 20 mm Hg, broncospasmo, o eritema/exantema generalizado), deberán suspender inmediatamente el tratamiento y recibir terapia apropiada.

Estos pacientes no deberán ser expuestos al fármaco que se sospecha es el causante de la hipersensibilidad.

Neuropatía periférica: En el caso de primera aparición de toxicidad grado 2, reducir la dosis de docetaxel a 55 mg/m².

Si aparece toxicidad grado 3, suspender el tratamiento con docetaxel.

En ambos casos, seguir de acuerdo al esquema de modificación de dosis para XELODA^®.

Retención de líquidos: Los eventos de toxicidad severa (grados 3 ó 4), como derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis, los cuales son posiblemente relacionados con docetaxel, deberán ser estrechamente monitoreados.

En el caso de presentarse dicha toxicidad, el tratamiento con docetaxel debe ser suspendido.

El tratamiento con XELODA^® puede continuarse, sin modificación de dosis.

Insuficiencia hepática: Docetaxel generalmente no debe administrarse a pacientes con niveles de bilirrubina arriba del límite superior normal.

Las siguientes modificaciones deberán ser aplicadas a la dosis de docetaxel, en el caso de que se presenten valores anormales en los niveles para ASAT, ALAT y/o fosfatasa alcalina.

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Una vez que se ha reducido la dosis de docetaxel en un ciclo determinado, no se recomienda continuar reduciendo la dosis para los ciclos subsecuentes, a menos que se observe empeoramiento de los parámetros.

En el caso de recuperación de las pruebas de función hepática después de una reducción de la dosis de docetaxel, la dosis de éste fármaco podrá aumentarse hasta el nivel de dosificación previo.

Deshidratación: La deshidratación deberá prevenirse o corregirse desde el inicio. Los pacientes con anorexia, astenia, náusea, vómito o diarrea, pueden deshidratarse rápidamente. Si se presenta deshidratación grado 2 (o mayor), el tratamiento con XELODA^® deberá interrumpirse inmediatamente y corregir la deshidratación. El tratamiento no deberá reiniciarse hasta que el paciente esté rehidratado y cualquiera de las causas precipitantes haya sido corregida o controlada.

Las modificaciones aplicadas a las dosis, deberán ser aquellas para el evento adverso precipitante, en concordancia con los lineamientos anteriores.

Reducciones de 75% y 50% en la dosis de XELODA^®: Para los pacientes que reciben monoterapia con XELODA^®, o la combinación de XELODA^® con docetaxel, las tablas 14 y 15 muestran las dosis a 75% y 50%, calculadas de acuerdo con el área de superficie corporal.

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En combinación con cisplatino: Para aquellos efectos de toxicidad considerados por el médico tratante como improbables de convertirse en efectos graves o que amenacen la vida, como alopecia, alteración del gusto o cambios en las uñas, el tratamiento puede continuarse con la misma dosis sin reducción o interrupción. Para información adicional acerca del cisplatino, véase su Información para prescribir.

Modificaciones de dosis en toxicidad hematológica: Los pacientes pueden iniciar un nuevo ciclo de tratamiento de 3 semanas, si su cuenta absoluta de neutrófilos (CAN) se encuentra por arriba de 1,000 x 10⁶/l y su cuenta plaquetaria es superior a 100,000 x 10⁶/l, al inicio del ciclo. De lo contrario, el tratamiento deberá ser retrasado hasta la recuperación de los parámetros hematológicos. En la tabla 16 se muestra el detalle de los lineamientos para modificar la dosis, de acuerdo a toxicidad hematológica.

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Si las evaluaciones no programadas durante el ciclo de tratamiento muestran toxicidad limitante de la dosis, la administración de XELODA^® deberá interrumpirse durante el ciclo de tratamiento y las dosis de XELODA^® y cisplatino deberán reducirse en los ciclos subsecuentes de tratamiento, de acuerdo a la tabla 17.

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Modificación de la dosis en caso de toxicidad no hematológica: XELODA^®: Las recomendaciones para la modificación de la dosis de XELODA^®, son aplicables a los eventos de toxicidad considerados como relacionados al tratamiento con XELODA^® y no a la toxicidad relacionada con cisplatino o a la combinación. Por ejemplo, la neurotoxicidad o la ototoxicidad no requieren reducción de la dosis de XELODA^®. Si se presentan eventos de toxicidad no hematológica grados 2, 3 ó 4, XELODA^® deberá ser interrumpido o descontinuado inmediatamente, como se muestra en la tabla 11 (véase Precauciones generales,Advertencias). Las interrupciones del tratamiento con XELODA^® deberán ser consideradas como días de tratamiento perdidos y las dosis omitidas no deben ser reemplazadas. Deberá mantenerse el esquema de tratamiento planeado. Si la depuración de creatinina calculada disminuye durante el tratamiento hasta un valor inferior a 30 ml/min, XELODA^® deberá ser descontinuado. La tabla 18 resume el esquema de modificación de la dosis de XELODA^® y cisplatino, de acuerdo a la depuración de creatinina.

Modificación de la dosis en toxicidad no hematológica: Cisplatino: Las recomendaciones para modificación de dosis de cisplatino, aplican a toxicidades consideradas como relacionadas al tratamiento con cisplatino y no a la toxicidad relacionada a XELODA^® o a la combinación. Para ajustes en la dosis de cisplatino, vea la información para prescribir de cisplatino.

Toxicidad renal: La depuración de creatinina deberá ser mayor de 60 ml/min antes del inicio del tratamiento y deberá ser calculada antes de cada ciclo de tratamiento, utilizando la fórmula de Cockroft-Gault. Después del primer ciclo de tratamiento, si la depuración de creatinina es < 60 ml/min, ésta deberá ser recalculada después de 24 horas de hidratación. La dosis de cisplatino deberá ser modificada en pacientes con alteración de la función renal, de acuerdo a la guía proporcionada en la información para prescribir de cisplatino.

En el estudio clínico donde se utilizó XELODA^® más cisplatino, la dosis de cisplatino fue modificada como se muestra en la tabla 18.

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Naúsea o vómito: Para naúsea o vómito grados 3/4, a pesar de una adecuada prevención, deberá reducirse la dosis de cisplatino a 60 mg/m² en los ciclos subsecuentes.

Ototoxicidad: Los pacientes con deterioro de la función auditiva, Tinnitus nuevo o pérdida auditiva nueva e importante a frecuencias altas en el audiograma, deberán suspender el cisplatino, pero deberían continuar con XELODA^®.

Neurotoxicidad: Los pacientes con neurotoxicidad grado 2 de acuerdo al CNI-CTC, deben suspender el cisplatino, pero deberían continuar con XELODA^®.

Pautas posológicas especiales:

Pacientes con insuficiencia hepática debida a metástasis en hígado: En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada debida a metástasis en hígado, no es necesario el ajuste de dosis inicial. Sin embargo, tales pacientes deben ser vigilados cuidadosamente (véase Farmacocinética en Poblaciones especiales y Pautas posológicas especiales). No se han estudiado los pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes con insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina 30-50 ml/min [Cockroft y Gault]) en el registro basal, se recomienda una reducción de la dosis de inicio al 75%. En pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina 51-80 ml/min), no se recomienda el ajuste de la dosis de inicio. Se deberá hacer un monitoreo cuidadoso y la interrupción inmediata del tratamiento, si el paciente desarrolla un evento adverso grados 2, 3 ó 4, con ajustes subsecuentes en la dosis, según se detalló anteriormente (véase Farmacocinética en poblaciones especiales). La recomendación de ajuste de la dosis para pacientes con insuficiencia renal moderada, es aplicable tanto a la monoterapia como al uso combinado. Para cálculos sobre la dosificación, véase la tabla 14.

Niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia de XELODA^® en niños.

Ancianos: No se requiere ajuste de la dosis de inicio para la monoterapia con XELODA^®. Sin embargo, los eventos adversos grado 3 ó 4, relacionados con el tratamiento, fueron frecuentes en los pacientes mayores de 80 años de edad, en comparación con los pacientes de menor edad. Se recomienda el monitoreo cuidadoso de los pacientes ancianos. Para el tratamiento con XELODA^® en combinación con docetaxel, se ha observado un aumento en la incidencia de eventos adversos grados 3 o 4, así como eventos adversos graves, relacionados con el tratamiento, en pacientes de 60 o más años de edad. En los pacientes con edad de 60 años o más, tratados con la combinación de XELODA^® / docetaxel, se recomienda una reducción de la dosis de inicio de XELODA^® al 75% (950 mg/m2 dos veces al día). Para el cálculo de la dosis, véase la tabla 14.

 Las manifestaciones de sobredosis aguda consisten en náusea, vómito, diarrea, mucositis, irritación, sangrado gastrointestinal y depresión de la médula ósea.

El manejo médico de la sobredosis deberá consistir en medidas médicas de apoyo y terapéuticas de rutina, dirigidas a corregir las manifestaciones clínicas presentes y prevenir posibles complicaciones.

 Caja con 120 grageas de 500 mg.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30 °C y en lugar seco.

Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología, con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. Literatura exclusiva para médicos.

Para información bibliográfica comuníquese a nuestro Centro de Información Médica, Tel. (01) (55) 52585099 y 01-800-0076243, o mexico.info@roche.com

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Reg. Núm. 522M98, SSA IV

EEAR-06350122130005/RM2007

25 de mayo del 2007

13.11.2006