Cada COMPRIMIDO contiene:

Ezetimiba         10 mg

Simvastatina     10 mg, 20 mg, 40 mg u 80 mg

Excipiente, c. b. p. 1 comprimido.

Hipercolesterolemia primaria: VYTORIN^® está indica­do como tratamiento agregado a la dieta para dis­minuir las concentraciones elevadas de colesterol total, colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos y colesterol de las lipoproteínas distintas de las de alta densidad (C-no-HDL) y para aumentar el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en los pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o con hiperlipidemia mixta.

Se puede agregar fenofibrato al tratamiento con VYTORIN en pacientes con hiperlipidemia mixta que requieran de una mayor reducción de triglicéridos (TG) y C-no-HDL, así como de un incremento en el C-HDL.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica:

VYTORIN^® está indicado para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total y de C-LDL en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, los cuales pueden recibir también tratamientos adjuntos (por ejemplo, LDL-aféresis).

Absorción:

Ezetimiba: Tras su administración por vía oral, la ezeti­miba es absorbida rápidamente y transformada extensamente por conjugación en un glucurónido fenólico con actividad farmacológica (glucurónido de ezetimiba). El glucurónido de ezetimiba alcanza el promedio de concentración plasmática máxima (Cmáx) en una a dos horas, y la ezetimiba en cuatro a doce horas.

No se puede determinar la biodisponibilidad absoluta de la ezetimiba, por ser ésta prácticamente insoluble en medios acuosos apropiados para ser inyectados.

La administración concomitante de alimentos (altos en grasas o sin grasas) no tuvo ningún efecto sobre la biodisponibilidad de la ezetimiba administrada por vía oral en forma de tabletas con 10 mg.

Simvastatina: Se halló que la disponibilidad del ß-hidroxiácido en la circulación sistémica después de una dosis oral de simvastatina es de menos de 5% de la dosis, lo cual concuerda con una extensa extracción hepática de primer paso.

Los principales metabolitos de la simvastatina presentes en el plasma humano son el ß-hidroxiácido y otros cuatro metabolitos activos.

En comparación con la administración en ayunas, no se modificaron las concentraciones plasmáticas de los inhibidores tanto activos como totales cuando se administró la simvastatina inmediatamente después de una comida de prueba.

Distribución:

Ezetimiba: Se unen a las proteínas plasmáticas humanas 99.7% de la ezetimiba y 88 a 92% del glucurónido de ezetimiba.

Simvastatina: Tanto la simvastatina como el ß-hidroxiácido se unen a las proteínas plasmáticas (95%).

La farmacocinética de dosis únicas y múltiples de sim­vastatina mostró que no ocurrió ninguna acumulación del medicamento después de la administración de dosis múltiples. En todos esos estudios farmacocinéticos, la concentración máxima de los inhibidores en el plasma se alcanzó 1.3 a 2.4 horas después de la dosis.

Metabolismo:

Ezetimiba: La ezetimiba es metabolizada principalmente en el intestino delgado y en el hígado por conjugación con el ácido glucurónico (una reacción de fase II), y después es excretada con la bilis.

En todas las especies estudiadas se ha observado un metabolismo oxidativo mínimo (una reacción de fase I). La ezetimiba y el glucurónido de ezetimiba son las principales formas del medicamento que se detectan en el plasma; constituyen 10 a 20% y 80 a 90%, respectivamente, del medicamento total en el plasma. Ambas formas son eliminadas lentamente del plasma, con evidencia de un considerable reciclamiento enterohepático. La vida media de la ezetimiba y de su glucurónido es de 22 horas aproximadamente.

Simvastatina: La simvastatina es una lactona inactiva que in vivo es transformada rápidamente por hidrólisis en el ß-hidroxiácido correspondiente, el cual es un potente inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA. La hidrólisis ocurre principalmente en el hígado; la hidrólisis en el plasma humano es muy lenta.

En el humano la simvastatina se absorbe bien y es sometida a una extracción hepática extensa de primer paso. La extracción en el hígado es dependiente del flujo sanguíneo hepático. El hígado es el sitio primario de acción, con excreción subsecuente de equivalentes del fármaco en la bilis.

Consecuentemente, la disponibilidad del fármaco activo en la circulación sanguínea es bajo.

Tras la inyección intravenosa del metabolito ß-hidro­xiácido, su vida media fue de 1.9 horas en promedio.

Eliminación:

Ezetimiba: Tras la administración oral de 20 mg de ¹⁴C-ezetimiba a personas, la ezetimiba total representó aproximadamente 93% de la radiactividad total en el plasma. En un periodo de diez días se recuperó aproximadamente 78% de la radiactividad en las ­heces y 11% en la orina. A las 48 horas, no hubo ­radiactividad detectable en el plasma.

Simvastatina: Después de administrar una dosis oral de simvastatina radiactiva a personas, éstas excretaron 13% de la radiactividad con la orina y 60% con las heces en 96 horas. La cantidad recuperada de las heces representa los equivalentes del medicamento absorbido y excretado en la bilis y el medicamento no absorbido. Tras una inyección intravenosa del metabolito ß-hidroxiácido, se excretó con la orina en forma de inhibidores sólo un promedio de 0.3% de la dosis administrada.

Características en grupos especiales de pacientes:

Niños: La absorción y el metabolismo de la ezetimiba son similares en los niños, los adolescentes (10 a 18 años) y los adultos. Basándose en la ezetimiba total, no hay diferencias farmacocinéticas entre los adolescentes y los adultos. No hay datos farmacocinéticos disponibles en niños menores de diez años. La experiencia clínica en pacientes de 9 a 17 años se ha limitado a pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica o con sitosterolemia homocigótica.

Pacientes de edad avanzada: Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son aproximadamente el doble en los pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) que en los pacientes jóvenes (de 18 a 45 años). La disminución del C-LDL y el perfil de seguridad son similares en los de edad avanzada y en los jóvenes tratados con ezetimiba.

Insuficiencia hepática: Después de una sola dosis de 10 mg de ezetimiba, el promedio del ABC de ezetimiba total fue aproximadamente 1.7 veces mayor en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 ó 6) que en los sujetos sanos. En un estudio con dosis múltiples (10 mg diarios) durante 14 días en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9), el promedio del ABC de ezetimiba total fue aproximadamente cuatro veces mayor los días 1 y 14 que en los sujetos sanos. No es necesario ajustar la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve. Debido a que se desconocen los efectos de la exposición aumentada de la ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o intensa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9), no se recomienda tratar con ezetimiba a esos pacientes (véase Precauciones generales).

Insuficiencia renal:

Ezetimiba: En ocho pacientes con enfermedad renal intensa (promedio de depuración de la creatinina £ 30 ml/min/1.73m²), después de una sola dosis de 10 mg de ezetimiba el promedio de ABC de ezetimiba total fue aproximadamente 1.5 veces mayor que en nueve sujetos sanos. En otro paciente de ese estudio (con trasplante renal y recibiendo varios medicamentos, incluyendo ciclosporina), la exposición a la ezetimiba total fue 12 veces ­mayor.

Simvastatina: En un estudio en pacientes con insuficiencia renal intensa (depuración de la creatinina < 30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de inhibidores totales después de una sola dosis de un inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA relacionado con la simvastatina fueron aproximadamente el doble que en los voluntarios sanos.

Sexo: Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son ligeramente mayores (menos de 20%) en las mujeres que en los hombres. La disminución del C-LDL y el perfil de seguridad son similares en los hombres y en las mujeres tratados con ezetimiba.

Raza: Basándose en un meta-análisis de estudios farmacocinéticos con ezetimiba, no hubo diferencias farmacocinéticas entre las personas de raza negra y las de raza blanca.

•  Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto.

•  Enfermedad hepática activa o aumento persistente inexplicable de las transaminasas séricas.

•  Embarazo y lactancia (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

•  Cuando se administre fenofibrato con VYTORIN, consulte la información para prescribir de fenofibrato.

Cuando se administre fenofibrato con VYTORIN, consulte la información para prescribir de fenofibrato.

Miopatía/rabdomiólisis: Como otros inhibidores de la reductasa de la hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA), la simvastatina causa ocasionalmente miopatía, manifestada por dolor, hiperestesia o debilidad muscular y aumento de la cinasa de la creatina a más de diez veces el límite normal superior. En algunos casos la miopatía toma la forma de rabdomiólisis, con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobulinuria, y en raros casos ha fallecido el paciente. Una gran actividad inhibidora de la reductasa de la HMG-CoA en el plasma aumenta el riesgo de miopatía.

Debido a que VYTORIN^® contiene simvastatina, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta por el uso concomitante de VYTORIN^® con:

Inhibidores potentes de la CYP3A4, por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH o nefazodona, particularmente con las dosis altas de VYTORIN^® (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Otros medicamentos:

Gemfibrozil y otros fibratos o 1 g o más de niacina al día, particularmente con las dosis altas de VYTORIN^®. En un estudio, en el cual se coadministraron 10/20 mg/día de VYTORIN y 160 mg/día de fenofibrato en 184 pacientes hasta por 12 semanas, no hubo reportes de miopatía. (véase Interacciones medicamentosas y de otro ­género).

Ciclosporina o danazol particularmente con dosis altas de VYTORIN^® (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Amiodarona o verapamil con dosis altas de VYTORIN^® (véase Interacciones medicamentosas y de otro género): En un ensayo clínico que se está realizando, se ha reportado miopatía en 6% de los pacientes que recibieron 80 mg diarios de simvastatina y amiodarona.

Diltiazem: En los pacientes que están tomando diltiazem y reciben VYTORIN^® 10/80 aumenta ligeramente el riesgo de miopatía. En los estudios clínicos, el riesgo de miopatía fue similar en los pacientes que recibieron 40 mg diarios de simvastatina y diltiazem y en los que recibieron sólo los 40 mg diarios de simvastatina (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Ácido fusídico: Los pacientes en tratamiento con ácido fusídico que reciben tratamiento concomitante con VYTORIN pueden tener un riesgo incrementado de miopatía (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Como sucede con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis está relacionado con la dosis de simvastatina: En una base de datos de estudios clínicos en los cuales 41,050 pacientes fueron tratados con simvastati­na y con 24,747 de estos pacientes (aproximadamente 60%) que recibieron tratamiento por lo menos durante 4 años, la incidencia de miopatía fue aproximadamente de 0.02%, 0.08% y 0.53% con las dosis de 20, 40 y 80 mg/día respectivamente. En estos estudios clínicos, los pacientes fueron vigilados cuidadosamente y algunos productos medicinales que provocaban interacciones fueron excluidos.

Por consiguiente:

1. Se debe evitar el uso concomitante de VYTORIN^® con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH o nefazodona). Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable, se debe suspender la administración de VYTORIN^® durante la terapéutica con éstos. Se debe evitar el uso concomitante de otros medicamentos que a dosis terapéuticas tengan un potente efecto inhibidor de la CYP3A4, a menos que los beneficios del tratamiento combinado justifiquen el aumento del riesgo.

2. Con relación a los fibratos, sólo se ha estudiado la seguridad y eficacia de VYTORIN administrado con fenofibrato. Debido a lo anterior, el uso concomitante de VYTORIN y fibratos, excepto fenofibrato, se debe evitar.

    No se ha estudiado dosis mayores a 10/20 mg/día de VYTORIN y fenofibrato. Se debe tener precaución cuando se prescriba VYTORIN y fenofibrato, debido a que el fenofibrato como monoterapia puede causar miopatía. En un estudio de 12 semanas en el cual 184 pacientes recibieron 10/20 mg/día de VYTORIN + 160 mg/día de fenofibrato, la coadministración fue bien tolerada. En otro estudio de 12 semanas, en el cual 411 pacientes recibieron 20 mg/día de simvastatina y 160 mg/día de fenofibrato, la coadministración también fue bien tolerada.

    Existe un aumento en el riesgo de miopatía cuando se usa simvatatina concomitantemente con fibratos (especialmente gemfibrozil). El uso combinado de simvastatina con gemfibrozil se debe evitar, a menos que los beneficios puedan superar los riesgos de esta combinación. La dosis de simvastatina no debe exceder los 10 mg diarios en pacientes recibiendo tratamien-to concomitante con gemfibrozil. Por lo tanto, aunque no es recomendable, si VYTORIN se utiliza en combinación con gemfibrozil, la dosis no debe exceder de 10/10 mg diarios.

3. En los pacientes bajo tratamiento concomitante con VYTORIN^® y ciclosporina, danazol o 1 g o más de ­niacina al día, la dosificación de VYTORIN^® no debe ser mayor de 10/10 mg al día. Los beneficios con el empleo de VYTORIN^® en pacientes que reciben ciclosporina, ­danazol o niacina se deben valorar cuidadosamente contra los riesgos que pueden presentarse con esta combinación y se debe tener precaución al empezar a administrar VYTORIN^® a un paciente que ya está tomando ciclosporina (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

4. En los pacientes bajo tratamiento concomitante con VYTORIN^® y amiodarona o verapamil, la dosificación de VYTORIN^® no debe ser mayor de 10/20 mg al día. Se debe evitar el uso combinado de más de 10/20 mg diarios de VYTORIN^® y amiodarona o verapamil, a menos que sea muy probable que los beneficios justifiquen el aumento del riesgo de miopatía.

5. Los pacientes en tratamiento con ácido fusídico y VYTORIN deben vigilarse estrechamente. Debe considerarse la suspensión temporal del tratamiento con VYTORIN.

6. Al iniciar el tratamiento con VYTORIN^® o al aumentar su dosificación se les debe informar a todos los pacientes sobre el riesgo de miopatía e indicarles que reporten enseguida cualquier dolor, hiperestesia o debilidad musculares. Si se diagnostica o se sospecha miopatía, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con VYTORIN^®. Esos síntomas y/o una concentración de cinasa de la creatina más de diez veces mayor que el límite superior de la normal indican miopatía. En la mayoría de los casos, cuando se suspendió inmediatamente el tratamiento con sim­vastatina cesaron los síntomas musculares y el aumento de la cinasa de la creatina. Se puede considerar medir periódicamente la cinasa de la creatina en los pacientes que empiezan a tomar VYTORIN^® o en los que se aumenta la dosificación, pero no se pue­de asegurar que esa vigilancia evitará la miopatía.

7. Muchos de los pacientes que han presentado rabdomiólisis durante el tratamiento con simvastatina tenían complicaciones médicas previas, incluyendo insuficiencia renal debida usualmente a diabetes mellitus de larga duración. Esos pacientes requieren una vigilancia más estrecha. Se debe suspender temporalmente el tratamiento con VYTORIN^® unos cuantos días antes de una intervención de cirugía mayor y cuando surge cualquier trastorno médico o quirúrgico importante.

Enzimas hepáticas: En ensayos comparativos en pacientes a los que se les coadministraron ezetimiba y simvastatina se han observado aumentos sucesivos de las transaminasas (al triple o más del límite superior de sus valores normales) (Véase Reacciones secundarias y adversas).

Se recomienda hacer pruebas del funcionamiento hepático antes de iniciar el tratamiento con VYTORIN^®, y después cuando esté clínicamente indicado. En los pacientes en los que se aumente la dosificación hasta 10/80 mg diarios se deben repetir las pruebas del funcionamiento hepático antes del aumento, a los tres meses de éste y después periódicamente (por ejemplo, cada seis meses) durante un año. Se debe prestar especial atención a los pacientes que presenten aumentos de las concentraciones de las transaminasas séricas; en ellos, las mediciones se deben repetir pronto y con mayor frecuencia.

Si las concentraciones de las transaminasas siguen aumentando, particularmente si llegan al triple del límite normal superior y son persistentes, se debe suspender la administración del medicamento.

VYTORIN^® se debe usar con precaución en los pacientes que toman cantidades considerables de alcohol o que tienen antecedentes de enfermedad hepática. Las enfermedades hepáticas activas y los aumentos persistentes de las transaminasas son contraindicaciones para el uso de VYTORIN^®.

Insuficiencia hepática: Debido a que se desconocen los efectos de la exposición aumentada a la ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o intensa, no se recomienda tratar con VYTORIN^® a esos pacientes (véase Farmacocinética y farmacodinamia, Características en grupos especiales de pacientes).

Fibratos: Con relación a los fibratos, sólo se ha estudiado la seguridad y eficacia de VYTORIN administrado con fenofibrato. Debido a lo anterior, el uso concomitante de VYTORIN y fibratos, excepto fenofibrato, se debe evitar (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Fenofibrato: Si se sospecha la presencia de colelitiasis en un paciente que esté tomando VYTORIN y fenofibrato, se recomienda la realización de estudios de la vesícula biliar y se debe considerar otro tratamiento reductor de lípidos (véase Reacciones secundarias y adversas y la información para prescribir de fenofibrato).

Ciclosporina: Se debe tener precaución al iniciar VYTORIN^® en pacientes que ya estén tomando ciclosporina. Las concentraciones de ciclosporina deben vigilararse en los pacientes que reciben VYTORIN^® y ciclosporina (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Anticoagulantes: Si VYTORIN se agrega a la warfarina otro anticoagulante cumarínico, o fluindiona, la proporción normalizada internacional (PNI) debe ser apropiadamente vigilada (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Embarazo: La aterosclerosis es un proceso crónico, y ordinariamente suspender la administración de medicamentos reductores de los lípidos durante el embarazo debe tener poco efecto sobre el riesgo a largo plazo asociado con la hipercolesterolemia primaria.

VYTORIN^® está contraindicado durante el embarazo (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad, Desarrollo fetal).

Simvastatina: No se ha determinado la seguridad de la simvastatina en mujeres embarazadas ni se han hecho ensayos clínicos comparativos con simvastatina en ellas. Se han recibido escasos reportes de anomalías congénitas tras la exposición intrauterina a inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA, pero en un estudio prospectivo de unos 200 embarazos en los que hubo exposición del feto durante el primer trimestre a la simvastatina o a otro inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA muy relacionado con la simvastatina, la incidencia de anomalías congénitas fue similar a la observada en la población general.

Ese número de embarazos fue estadísticamente suficiente para excluir un aumento de las anomalías congénitas de 2.5 veces o más sobre su incidencia en la población general.

Aunque no hay ningún indicio de que la incidencia de anomalías congénitas en los hijos de pacientes que han tomado simvastatina u otro inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA muy relacionado con ella difiera de la observada en la población general, el tratamiento de las embarazadas con simvastatina puede disminuir las concentraciones fetales de mevalonato, que es un precursor en la síntesis de colesterol.

Por lo tanto, no se debe usar VYTORIN^® en mujeres embarazadas, que ­están tratando de embarazarse o que pueden estar embarazadas. El tratamiento con VYTORIN^® se debe suspender durante todo el embarazo o hasta que se haya comprobado que la paciente no está embarazada (véase Contraindicaciones).

Ezetimiba: No hay datos clínicos sobre la administración de ezetimiba a mujeres embarazadas.

Cuando se administró ezetimiba con simvastatina a ratas preñadas en estudios sobre el desarrollo embriofetal, no se observó ningún efecto teratogénico. En conejas embarazadas hubo una baja incidencia de malformaciones esqueléticas (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad, Desarrollo fetal).

Madres lactantes: Los estudios en ratas han mostrado que la ezetimiba es excretada con la leche. No se sabe si los componentes activos de VYTORIN^® son excretados con la leche humana, por lo que no se debe administrar VYTORIN^® a mujeres que están ­amamantando.

Se ha evaluado la seguridad de VYTORIN^® (o la coadministración de ezetimiba y simvastatina equivalente a las formu­laciones de VYTORIN^®) en ensayos clínicos sobre más de 3,800 pacientes. VYTORIN^® fue generalmente bien tolerado.

En los pacientes que tomaron VYTORIN^® (n = 1263) en tres ensayos comparativos con un placebo de diseño similar se reportaron las siguientes reacciones adversas comunes (incidencia entre 1% y 10%) relacionadas con el medicamento:

Trastornos gastrointestinales: Flatulencia.

Trastornos musculosqueléticos o del tejido conjuntivo: Mialgia.

Trastornos neurológicos: Cefalea.

VYTORIN^® coadministrado con fenofibrato: En un estudio clínico controlado, el perfil de eventos adversos reportado para la coadministración de VYTORIN^® y fenofibrato fue consistente con los perfiles reportados para VYTORIN^® y/o fenofibrato solos.

Experiencia después de la comercialización: Las reacciones adversas reportadas para VYTORIN^® son consistentes con aquellas reportadas previamente con ezetimiba y/o simvastatina.

Otras reacciones adversas reportadas comúnmente con la ezetimiba durante los ensayos clínicos:

Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, diarrea.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Fatiga.

Después de la salida al mercado fueron reportados los siguientes eventos adversos, independientemente de la valoración de la causalidad:

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: Trombocitopenia.

Trastornos hepáticos y biliares: Colelitiasis, colecistitis, hepatitis.

Trastornos musculosqueléticos, del tejido conectivo y óseos: Artralgia y muy raramente, miopatía/rabdomiólisis (véase Precauciones generales).

Valores de laboratorio: CPK aumentada; aumentos en las transaminasas hepáticas.

Trastornos cutáneos y subcutáneos: Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción y urticaria (rara [³ 1/10,000, < 1/1,000]) anafilaxis y edema angioneurótico (muy raro [< 1/10,000]).

Trastornos gastrointestinales; Náusea (raro); pancreatitis (muy raro).

Ezetimiba coadministrada con fenofibrato: En un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con hiperlipidemia mixta, se dió tratamiento a 625 pacientes hasta por 12 semanas y a 576 hasta por 1 año. Este estudio no fue diseñado para comparar grupos de tratamiento en búsqueda de eventos poco frecuentes. Las tasas de incidencia (IC 95%) para aumentos clínicamente importantes (> 3 x LSN, consecutivos) en las transaminasas séricas fue de 4.5% (1.9, 8.8) y 2.7% (1.2, 5.4) para la monoterapia con fenofibrato y ezetimiba coadministrada con fenofibrato, respectivamente, ajustada para la exposición al tratamiento. Las tasas de incidencia correspondientes para colecistectomía fueron de 0.6% (0.0, 3.1) y 1.7% (0.6, 4.0) para la monoterapia con fenofibrato y ezetimiba coadministrada con fenofibrato, respectivamente (véase Precauciones generales). No hubo aumentos de la CPK > 10 x LSN en ninguno de los grupos de tratamiento en este estudio.

Otras reacciones adversas reportadas raramente con la simvastatina durante los estudios clínicos y/o después de su salida al mercado:

Trastornos hematológicos o linfáticos: Anemia.

Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, náusea, vómito, pancreatitis.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Astenia.

Trastornos hepáticos: Hepatitis/ictericia.

Trastornos musculares o del tejido conjuntivo: Calambres musculares, miopatía, rabdomiólisis (véase Precauciones generales).

Trastornos neurológicos: Mareo, parestesia, neuropatía periférica.

Trastornos cutáneos y subcutáneos: Alopecia, prurito, erupción.

Se han reportado raros casos de un aparente síndrome de hipersensibilidad que ha incluido algunas de las siguientes alteraciones: Edema angioneurótico, síndrome lupoide, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la velocidad de sedimentación eritrocítica, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, disnea, malestar general.

VYTORIN^®: No se observó ninguna interacción farmacocinética de importancia clínica cuando se coadministraron ezetimiba y simvastatina.

VYTORIN^® es bioequivalente a la coadministración de ezetimiba y simvastatina.

Interacciones con la enzima CYP3A4: Los estudios preclínicos han mostrado que la ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de medicamentos del citocromo P-450.

No se ha observado ninguna interacción de importancia clínica entre la ezetimiba y medicamentos que son metabolizados por los citocromos P-450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la acetiltransferasa. La simvastatina es metabolizada por la CYP3A4, pero no inhibe su actividad; por lo tanto, no es de esperarse que afecte las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos metabolizados por la CYP3A4.

Los siguientes inhibidores potentes de la CYP3A4 aumentan el riesgo de miopatía al disminuir la eliminación del componente simvastatina de VYTORIN^®. (Véase Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis):

Itraconazol

Ketoconazol

Eritromicina

Claritromicina

Telitromicina

Inhibidores de la proteasa del VIH

Nefazodona

Interacciones con medicamentos reductores de los lípidos que pueden causar miopatía cuando se administran solos: También aumentan el riesgo de miopatía los siguientes medicamentos reductores de los lípidos que no son inhibidores potentes de la CYP3A4 pero pueden causar miopatía cuando se admi­nistran solos. (Véase Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis):

Gemfibrozil

Otros fibratos

En un estudio, en el cual se coadministraron 10/20 mg/día de VYTORIN y 160 mg/día de fenofibrato en 184 pacientes hasta por 12 semanas, no hubo reportes de miopatía.

Niacina (ácido nicotínico) (³ 1 g/día).

Interacciones con otros medicamentos:

Ciclosporina o danazol: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis se incrementa con la administración concomitante de ciclosporina o danazol, particularmente con dosis altas de VYTORIN^® (véase Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis).

Amiodarona o verapamil: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta cuando se coadministran amiodarona o verapamil con dosis altas de VYTORIN^® (véase Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis).

Colestiramina: La administración concomitante de colestiramina disminuyó 55% aproximadamente el promedio del área bajo la curva (ABC) de concentración de la ezetimiba total (ezetimiba + glucurónido de ezetimiba). Esa interacción puede hacer que sea menor la disminución adicional del C-LDL debida a la coadministración de VYTORIN^® y colestiramina.

Diltiazem: En los pacientes tratados al mismo tiempo con diltiazem y VYTORIN^® 10/80 aumenta ligeramente el riesgo de miopatía (véase Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis).

Ácido fusídico: Los pacientes en tratamiento con ácido fusídico que reciben tratamiento concomitante con VYTORIN^® pueden tener un riesgo incrementado de miopatía (véase Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis).

Fibratos: Con relación a los fibratos, sólo se ha estudiado la seguridad y eficacia de VYTORIN administrado con fenofibrato. En un estudio, en el cual se coadministraron 10/20 mg/día de VYTORIN y 160 mg/día de fenofibrato en 184 pacientes hasta por 12 semanas, ningún paciente experimentó eventos relacionados con la vesícula biliar. Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol con la bilis y producir así colelitiasis.

La seguridad y eficacia de ezetimiba coadministrada con fenofibrato ha sido evaluada en un estudio clínico (véase Reacciones secundarias y adversas); no se ha estudiado la coadministración de ezetimiba con otros fibratos.

En un estudio preclínico en perros, la ezetimiba aumentó el contenido de colesterol de la bilis. Aunque se desconoce la importancia de ese resultado preclínico para los humanos, no se recomienda la coadministración de VYTORIN^® y fibratos, que no sea fenofibrato, hasta que se estudie su uso en pacientes.

Fenofibrato: En un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de fenofibrato aumentó las concentraciones totales de ezetimiba aproximadamente 1.5 veces. Este aumento no se considera como clínicamente significativo.

Gemfibrozil: En un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de gemfibrozil aumentó las concentraciones totales de ezetimiba aproximadamente 1.7 veces. Este aumento no se considera como clínicamente significativo. No están disponibles datos clínicos.

Otras interacciones: El jugo de toronja contiene uno o más componentes que inhiben la CYP3A4 y pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por la CYP3A4. El efecto del consumo típico de jugo de toronja (250 ml al día) es mínimo (aumento de 13% de la actividad inhibidora de la reductasa de la HMG-CoA en el plasma, medida por el ABC) y no tiene ninguna importancia clínica. Sin embargo, las cantidades muy grandes de jugo de toronja (más de un litro al día) aumentan significativamente la actividad inhibidora de la reductasa de la HMG-CoA en el plasma, por lo que se deben evitar durante el tratamiento con VYTORIN^® (véase Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis).

Anticoagulante: En dos estudios clínicos, uno en voluntarios sanos y el otro en pacientes hipercolesterolémicos, 20-40 mg diarios de simvastatina potenciaron ligeramente el efecto de anticoagulantes cumarínicos. El tiempo de protrombina, reportado como la Razón Normalizada Internacional, aumentó sus ­valores iniciales de 1.7 a 1.8 en los voluntarios sanos y de 2.6 a 3.4 en los pacientes con hipercolesterolemia. En los pacientes que están tomando anticoagulantes cumarínicos se debe determinar el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con VYTORIN^® y con suficiente frecuencia durante el principio del tratamiento para asegurarse de que no ocurra ninguna alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez que se haya comprobado que el tiempo de protrombina es estable, se puede seguir vigilando a los intervalos usualmente recomendados en los pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. Si se cambia la dosificación o se suspende la administración de VYTORIN^® se debe repetir ese mismo procedimiento. El tratamiento con simvastatina no se ha asociado con sangrado o con cambios del tiempo de protrombina en pacientes que no están tomando anticoagulantes.

En un estudio clínico de 12 hombres adultos sanos, la administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo un efecto significativo en la biodisponibilidad del tiempo de warfarina o protrombina. Ha habido reportes después de la comercialización de incrementos en la Proporción Normalizada Internacional en pacientes que han agregado VYTORIN^® a warfarina o fluindiona. La mayoría de estos pacientes también tomaban otros medicamentos (véase Precauciones generales).

El efecto de VYTORIN^® en el tiempo de protrombina no ha sido estudiado.

Antiácidos: La administración concomitante de antiácidos disminuyó la rapidez de absorción de la ezetimiba, pero no tuvo ningún efecto sobre su biodisponibilidad. Esa disminución de la rapidez de absorción de la ezetimiba no se considera clínicamente importante.

Ciclosporina: En un estudio de ocho pacientes con trasplante renal que tenían una depuración de la creatinina mayor de 50 ml/min bajo una dosificación estable de ciclosporina, una sola dosis de 10 mg de ezetimiba aumentó 3.4 veces (rango, 2.3 a 7.9 veces) el promedio de ABC de ezetimiba total en comparación con un grupo testigo de personas sanas de otro ­estudio (n = 17). En otro estudio, un paciente con trasplante renal e insuficiencia renal intensa (depuración de la creatinina de 13.2 ml/min/1.73 m²) que estaba recibiendo múltiples medicamentos, incluyendo ciclosporina, tuvo una exposición a la ezetimiba total 12 veces mayor que los testigos.

En un estudio de doce sujetos sanos de dos periodos, cruzado, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba por 8 días con una dosis única de 100 mg de ciclosporina en el día 7 dio como resultado un incremento promedio de 15% en el ABC de la ciclosporina (rango de 10% aumento a 51% de disminución) comparado con una dosis única de ciclosporina sola (véase Precauciones generales).

En ensayos clínicos comparativos sobre la coadministración de ezetimiba y simvastatina, la incidencia de aumentos clínicamente importantes de las transaminasas séricas (de la ALAT y/o la ASAT al triple o más del límite superior normal, de manera consecutiva) fue de 1.7% en los pacientes tratados con VYTORIN^®.

Esos aumentos fueron generalmente asintomáticos, no se asociaron con colestasis, y cesaron al suspender o al continuar el tratamiento. (Véase Precauciones generales).

Se observaron aumentos clínicamente importantes de la fosfocinasa de la creatina (a diez o más veces el límite superior de los valores normales) en 0.2% de los pacientes tratados con VYTORIN^®.

Carcinogenicidad:

Ezetimiba: En los estudios de dos años en ratones y ratas, la ezetimiba no fue cancerígena.

Simvastatina: En los estudios iniciales sobre carci­nogenicidad realizados con simvastatina en ratas y ratones se emplearon dosificaciones que variaron desde 1 mg/kg/día hasta 25 mg/kg/día. En los ratones no se encontró en ningún tejido indicios de tumores relacionados con el tratamiento. En las ratas hembras que recibieron 25 mg/kg/día de simvastatina (16 veces más que la dosificación máxima recomendada en los humanos) se observó un aumento estadísticamente significativo (p £ 0.05) en la incidencia de adenomas foliculares tiroideos. Este tumor benigno se limitó a las ratas hembras; no se observó ningún cambio similar en las ratas machos ni en las hembras que recibieron dosificaciones menores (hasta 5 mg/kg/día). Estos tumores son un efecto secundario que refleja un aumento de la depuración de la hormona tiroidea mediado por la sim­vastatina en la rata hembra. No se identificó ningún otro aumento estadísticamente significativo de la incidencia de tumores en ningún tejido de las ratas que recibieron simvastatina.

Los datos de esos dos estudios indicaron que con ­todas las dosificaciones ocurrió una hiperplasia del epitelio escamoso del preestómago. Esos cambios gástricos se limitaron a una estructura anatómica que no existe en el hombre. Además, no afectaron a células idénticas que se hallan en otras regiones anatómicas (por ejemplo, el esófago y la unión anorrectal de la rata, el ratón y el perro).

Los resultados de un estudio de carcinogenicidad de 73 semanas en ratones que recibieron hasta 400 mg/kg/día de simvastatina (250 veces más que la dosificación máxima recomendada para una persona de 50 kg de peso) mostraron un aumento de la incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares, adenomas pulmonares y adenomas de las glándulas de Harder. Basándose en este estudio y en los resultados del estudio inicial de carcinogenicidad de 92 semanas en ratones, se determinó una dosificación exenta de efectos de 25 mg/kg/día (16 veces mayor que la ­máxima recomendada en los humanos).

Los resultados de otro estudio de carcinogenicidad de 106 semanas en ratas que recibieron dosificaciones de simvastatina de 50 mg/kg/día a 100 mg/kg/día (31 a 63 veces mayores que la máxima recomendada en humanos) revelaron un aumento relacionado con el tratamiento en la incidencia de neoplasias ­hepatocelulares. La dosificación sin efecto siguió siendo la de 25 mg/kg/día (16 veces mayor que la máxima recomendada en humanos) determinada en el estudio inicial de la carcinogenicidad. También se observó un aumento de la incidencia de lesiones hiperplásicas tiroideas, pero esto concuerda con el dato previo de que se trata de una respuesta específica de esa especie animal, sin ninguna implicación para humanos.

Mutagénesis: VYTORIN^®. La combinación de ezetimiba y simvastatina no fue genotóxica en una serie de pruebas in vitro e in vivo.

Ezetimiba: La ezetimiba no fue genotóxica en una serie de pruebas in vitro e in vivo.

Simvastatina: Tanto la simvastatina como el correspondiente ácido abierto ß-hidroxiácido han sido sometidos a una extensa serie de pruebas de toxicidad genética in vitro e in vivo que incluye pruebas de mutagénesis microbiana, mutagénesis en células de mamífero, rompimiento del ADN de un solo filamento y aberraciones cromosómicas. Esos estudios no revelaron ningún indicio de interacción entre la simvastatina o el ß-hidroxiácido y el material genético a las mayores concentraciones no citotóxicas solubles ensayadas in vitro ni a las dosis máximas toleradas in vivo.

Reproducción:

Ezetimiba: La ezetimiba no afectó la fertilidad de las ratas machos o hembras.

Simvastatina: A las dosis máximas toleradas en la rata y el conejo, la simvastatina no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad o la función reproductora.

Desarrollo fetal:

VYTORIN^®. La administración concomitante de ezetimiba y simvastatina a ratas embarazadas no fue teratógena. En conejas embarazadas, se observó una baja incidencia de malformaciones esqueléticas en los fetos (fusión y disminución del número de vértebras caudales) cuando se les administró ezetimiba (1,000 mg/kg, 146 o más veces que la exposición en humanos con 10 mg diarios, basándose en el ABC_0-24h de ezetimiba total) más simvastatina (5 y 10 mg/kg). La exposición a la forma farmacológicamente activa de la simvastatina fue 246 o más veces que la exposición en humanos con 10 mg diarios, basándose en el ABC_0-24h.

Ezetimiba: La ezetimiba no fue teratógena en las ratas ni en los conejos, y no tuvo ningún efecto sobre el desarrollo fetal o posnatal.

Simvastatina: A las dosis máximas toleradas en la rata y el conejo, la simvastatina no produjo ninguna malformación fetal y no tuvo ningún efecto sobre el desarrollo neonatal. Sin embargo, en las ratas la administración de 60 mg/kg/día del hidroxiácido (metabolito farmacológicamente activo de la simvastatina) causó una disminución del peso corporal de las madres y un aumento de la incidencia de resorciones y de malformaciones esqueléticas fetales en comparación con los testigos. Estudios posteriores con dosificaciones de ese metabolito de hasta 60 mg/kg/día mostraron que esas resorciones y malformaciones esqueléticas en los fetos eran consecuencias de toxicidad materna (lesiones en el preestómago asociadas con pérdida de peso) específica en los roedores, y es muy improbable que sean debidas a un efecto directo sobre el feto. Aunque no se han hecho estudios iguales con simvastatina en ratas, se ha mostrado que el tratamiento de ratas preñadas con un inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA muy relacionado con ella a dosificaciones de 80 y 400 mg/kg/día (10 y 52 veces mayores que la dosis terapéutica máxima recomendada basándose en mg/m² de superficie corporal) disminuye las concentraciones plasmáticas de mevalonato en el feto.

El paciente debe estar bajo una dieta reductora del colesterol estándar antes de recibir VYTORIN^®, y debe continuar esa dieta durante el tratamiento con VYTORIN^®. Se debe individualizar la dosificación según la concentración inicial de C-LDL, la meta recomendada del tratamiento y la respuesta del paciente. VYTORIN^® se debe tomar en una sola dosis al día, en la noche, con o sin alimentos.

El rango de dosificación es desde 10/10 mg al día hasta 10/80 mg al día. La dosificación inicial usual recomendada es de 10/20 mg diarios. Se puede considerar iniciar el tratamiento con 10/10 mg al día en los pacientes que necesitan una disminución menos enérgica del C-LDL. En los que es necesario disminuir el C-LDL más de 55% se puede empezar con 10/40 mg al día. Después de iniciar la administración o de ajustar la dosificación de VYTORIN^® se pueden medir las concentraciones de los lípidos al cabo de dos o más semanas, para ajustar la dosificación si es necesario.

Coadministración con fenofibrato: La dosis de VYTORIN que se deben usar al coadministrar fenofibrato son 10/10 mg/día o 10/20 mg/día (véase Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis).

Dosificación en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica: La dosificación de VYTORIN^® recomendada en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica es de 10/40 ó 10/80 mg una vez al día, en la noche. En esos pacientes VYTORIN^® se debe usar agregado a otros tratamientos reductores de los lípidos (por ejemplo, LDL-aféresis) o si no se dispone de esos otros tratamientos.

Empleo en pacientes de edad avanzada: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada (véase Farmacocinética y farmacodinamia, Características en grupos especiales de pacientes).

Empleo en niños: No se recomienda el tratamiento con VYTORIN^® en niños.

Empleo en pacientes con deterioro hepático: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 ó 6). No se recomienda el tratamiento con VYTORIN^® en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) o intensa [puntuación de Child-Pugh mayor de 9]. (Véase Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia, Características en grupos especiales de pacientes).

Empleo en pacientes con deterioro renal: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia renal moderada. Si se considera necesario tratar con VYTORIN^® a pacientes con insuficiencia renal intensa (depuración de la creatinina £ 30 ml/min), las dosificaciones mayores de 10/10 mg/día se deben emplear con precaución. (Véase Farmacocinética y farmacodinamia, Características en grupos especiales de pacientes).

Coadministración con otros medicamentos: VYTORIN^® se debe administrar dos o más horas antes o cuatro o más horas después de administrar un secuestrador de ácidos biliares. En los pacientes que estén tomando ciclosporina, danazol o 1 g o más de niacina al día, la dosificación de VYTORIN^® no debe ser mayor de 10/10 mg/día (véase Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis e Interacciones medicamentosas y de otro género). En los pacientes que estén tomando amiodarona o verapamil, la dosificación de VYTORIN^® no debe ser mayor de 10/20 mg/día (véase Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Con relación a los fibratos, sólo se ha estudiado la seguridad y eficacia de VYTORIN^® administrado con fenofibrato. Debido a lo anterior el uso concomitante de VYTORIN^® y fibratos, excepto fenofibrato, se debe evitar (véase Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Existe un aumento en el riesgo de miopatía cuando se usa simvastatina concomitantemente con fibratos (especialmente gemfibrozil). Por lo tanto, aunque no se recomienda, si VYTORIN^® se usa en combinación con gemfibrozil, la dosis no debe exceder de 10/10 mg diarios (véase Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis e Interacciones medicamentosas y de otro género).

VYTORIN^®: No se puede recomendar ningún tratamiento específico de la sobredosificación de VYTORIN^®. En caso de una sobredosis, se deben aplicar medidas sintomáticas y de sostén. La coadministración de 1,000 mg/kg de ezetimiba y 1,000 mg/kg de simvastatina fue bien tolerada en los estudios de toxicidad aguda por vía oral en ratones y ratas. No se observó ningún signo clínico de toxicidad en esos animales. Las DL50 estimadas para ambas especies fueron 1,000 mg/kg o más de ezetimiba y 1,000 mg/kg o más de simvastatina.

Ezetimiba: En los estudios clínicos, la administración de 50 mg diarios de ezetimiba a 15 personas sanas durante hasta 14 días o de 40 mg diarios a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria durante hasta 56 días fue generalmente bien tolerada. Se han reportado pocos casos de sobredosificación, la mayoría de los cuales no se han asociado con reacciones adversas. Las reacciones adversas reportadas no fueron graves.

Simvastatina: Se han reportado pocos casos de sobredosificación; la máxima dosis ingerida fue de 3.6 g. Todos esos pacientes se recuperaron sin secuelas.

VYTORIN^® 10/10 (ezetimiba 10 mg/simvastatina 10 mg): Caja con 7, 14, 21 y 28 comprimidos.

VYTORIN^® 10/20 (ezetimiba 10 mg/simvastatina 20 mg): Caja con 7, 14, 21 y 28 comprimidos.

VYTORIN^® 10/40 (ezetimiba 10 mg/simvastatina 40 mg): Caja con 7, 14, 21 y 28 comprimidos.

VYTORIN^® 10/80 (ezetimiba 10 mg/simvastatina 80 mg): Caja con 7, 14, 21 y 28 comprimidos.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños.

MERCK SHARP & DOHME DE MÉXICO,
S. A. de C. V.

VYTORIN es una marca de MSP
Singapore Company, LLC

Tomado de WPC-VYT-T-092006

Reg. Núm. 127M2004, SSA IV

DEAR-06330022070295/RM2007

En los estudios clínicos comparativos, VYTORIN^® disminuyó significativamente el colesterol total, el C-LDL, la Apo B, los triglicéridos y el colesterol de las lipopro­teínas distintas de las HDL (C-no-HDL) y aumentó el C-HDL en los pacientes con hipercolesterolemia.

Hipercolesterolemia primaria:

VYTORIN^®: Se han reportado cinco estudios multicéntricos, doble ciego con VYTORIN^® en pacientes con hipercolesterolemia primaria: dos fueron comparaciones con simvastatina, dos fueron comparaciones con atorvastatina, y uno fue comparado con rosuvastatina.

En un estudio de 12 semanas, multicéntrico, doble ciego y comparativo con un placebo, se distribuyó al azar a 887 pacientes hipercolesterolémicos en diez grupos de tratamiento: Placebo, 10 mg de ezetimiba, 10, 20, 40 u 80 mg de simvastatina, o ezetimiba y simvastatina coadministradas equivalentes a VYTORIN^® (10/10, 10/20, 10/40 ó 10/80 mg). En comparación con los pacientes que recibieron todas las dosis de sim­vastatina, VYTORIN^® disminuyó significativamente el colesterol total, el C-LDL, la Apo B, los triglicéridos, el colesterol de las lipoproteínas no HDL y la proteína C reactiva. Los efectos de VYTORIN^® sobre el C-HDL fueron similares a los observados con la simvastatina. Un mayor análisis mostró que VYTORIN^® aumentó significativamente el C-HDL en comparación con el placebo. (Véase la tabla 1).

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En un estudio de diseño similar, los resultados de todos los parámetros de los lípidos concordaron generalmente con estos.

En un análisis conjunto de estos dos estudios, la respuesta de los lípidos a VYTORIN^® fue similar en los pacientes con concentraciones de los triglicéridos mayores o menores de 200 mg/dl.

En un estudio multicéntrico doble ciego, comparativo, de 23 semanas de duración, 710 pacientes con cardiopatía coronaria o con equivalentes de riesgo de cardiopatía coronaria (según la definición de las guías ATP III del Programa de Educación sobre el Colesterol de Estados Unidos) y con 130 mg/dl o más de C-LDL fueron distribuidos al azar en cuatro grupos de tratamiento: Ezetimiba y simvastatina coadministradas en proporciones equivalentes a VYTORIN^® (10/10, 10/20 ó 10/40), o 20 mg diarios de simvastatina. A los pacientes cuyo C-LDL no disminuyó a menos de 100 mg/dl se les aumentó la dosis de simvastatina a intervalos de seis semanas hasta un máximo de 80 mg diarios. A la semana 5, las disminuciones del C-LDL obtenidas con VYTORIN^® 10/10, 10/20 ó 10/40 fueron significativamente mayores que las obtenidas con 20 mg diarios de sim­vastatina sola.  Además, en la semana 5 el número de pacientes que alcanzaron el objetivo de concentración de C-LDL fue significativamente mayor con VYTORIN^® 10/10, 10/20 ó 10/40 que con 20 mg diarios de simvastatina (véase la tabla 2). Los resultados obtenidos en la semana 5 en la disminución del C-LDL y en el porcentaje de pacientes que alcanzaron el objetivo de concentración de C-LDL concordaron con los resultados obtenidos al final del estudio (semana 23).

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En un estudio de 6 semanas, multicéntrico, doble ciego en 1,902 pacientes con hipercolesterolemia primaria, que no habían alcanzado su meta de colesterol LDL de acuerdo con el NCEP ATP III, fueron distribuidos al azar a uno de ocho grupos de tratamiento: VYTORIN^® (10/10, 10/20, 10/40, o 10/80) o atorvastatina (10, 20, 40 y 80 mg). Cuando los pacientes que recibieron todas las dosis de VYTORIN^® se compararon con los que recibieron todas las dosis de atorvastatina, VYTORIN^® disminuyó el C-total, C-LDL, Apo-B y el colesterol no-HDL, y aumentó el C-HDL significativamente más que atorvastatina. Los efectos de VYTORIN^® en TG fueron similares a los efectos observados con atorvastatina (véase la tabla 3).

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En un estudio de ajuste forzado de la dosificación, multicéntrico, doble ciego, de 24 semanas de duración, 788 pacientes con hipercolesterolemia primaria que no habían alcanzado el objetivo de concentración de C-LDL del ATP III del Programa de Educación sobre el Colesterol de Estados Unidos, fueron distribuidos al azar para recibir ezetimiba y simvastatina coadministradas en proporción equivalente a las formulaciones de VYTORIN^® (10/10 y 10/20) o 10 mg diarios de atorvastatina. En los tres grupos de tratamiento la dosificación de la estatina se ajustó a intervalos de seis semanas hasta llegar a 80 mg diarios.

En todas las etapas de comparación preestablecidas, VYTORIN^® disminuyó el C-LDL más que la atorvastatina (tabla 4).

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En un estudio multicéntrico, doble ciego, de seis semanas, 2,959 pacientes con hipercolesterolemia primaria, que no habían alcanzado su meta de colesterol-LDL de acuerdo con el NCEP ATP III, fueron distribuidos al azar a uno de seis grupos de tratamientos: VYTORIN^® (10/20, 10/24 ó 10/80) o rosuvastatina (10, 20 ó 40 mg). Cuando los pacientes que recibieron todas las dosis de VYTORIN^® fueron comparados a los que recibieron todas las dosis de rosuvastatina, VYTORIN^® disminuyó C-total, C-LDL, Apo-B, TG, y el colesterol no-HDL significativamente más que rosuvastatina. Los efectos de VYTORIN^® en el C-HDL fueron similares a los efectos observados con rosuvastatina (véase la tabla 5).

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En un estudio doble ciego comparativo con un placebo, de ocho semanas de duración, se distribuyó al azar a 240 pacientes con hipercolesterolemia que ya estaban recibiendo monoterapia con simvastatina y no habían alcanzado la meta de concentración de C-LDL del Programa de Educación sobre el Colesterol de Estados Unidos (2.6 a 4.1 mmol/l [100 a 160 mg/dl], dependiendo de sus características iniciales) para añadirles 10 mg diarios de ezetimiba o un placebo a su tratamiento con simvastatina. De los pacientes que no habían alcanzado la meta de C-LDL con la simvastatina sola (aproximadamente 80%), los que sí la alcanzaron al final del estudio fueron significativamente más entre los que recibieron la simvastatina más la ezetimiba (76%) que entre los que recibieron la simvastatina más el placebo (21.5%). También fueron significativamente diferentes los porcentajes de disminución del C-LDL que se obtuvieron (27% con simvastatina más ezetimiba, y 3% con sim­vastatina más el placebo). Además, la coadministración de ezetimiba disminuyó significativamente el colesterol total, la Apo B y los triglicéridos en comparación con la coadministración del placebo.

En un estudio multicéntrico doble ciego de 24 semanas, 214 pacientes con diabetes mellitus del tipo 2 tratados con tiazolidinedionas (rosiglitazona o pioglitazona) durante un mínimo de tres meses y con 20 mg diarios de simvastatina durante un mínimo de seis semanas y que tenían un promedio de C-LDL de 93 mg/dl fueron distribuidos al azar para recibir 40 mg diarios de simvastatina o los ingredientes activos de VYTORIN^® 10/20 coadministrados por separado.

VYTORIN^® 10/20 fue significativamente más eficaz que duplicar la dosis de simvastatina a 40 mg para disminuir el C-LDL (-21% y 0%, respectivamente) el colesterol total (-14% y -1%, respectivamente), la Apo B (-14% y -2%, respectivamente) y el colesterol no-HDL (-20% y -2%, respectivamente) más allá de las disminuciones obtenidas con 20 mg diarios de simvastatina.

El tipo de tiazolidinediona no afectó los resultados. Los resultados relativos al C-HDL y a los triglicéridos no fueron significativamente diferentes entre los dos grupos de tratamiento.

Coadministración con fenofibrato: En un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con hiperlipidemia mixta, se dio tratamiento a 611 pacientes hasta por 12 semanas.

Los pacientes fueron distribuidos al azar para recibir placebo, VYTORIN^® 10/20 como monoterapia, 160 mg de fenofibrato como monoterapia, y 10/20 mg de VYTORIN^® con 160 mg de fenofibrato.

VYTORIN^® coadministrado con fenofibrato redujo significativamente el colesterol total, C-LDL, Apo-B, C-no-HDL, y triglicéridos comparado con la monoterapia con fenofibrato y redujo significativamente el colesterol total C-LDL, Apo-B, C-no-HDL y triglicéridos, y aumentó el C-HDL comparado con la monoterapia con VYTORIN^® (véase tabla 6).

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Ezetimiba: En dos estudios multicéntricos de 12 semanas, doble ciego y controlados con placebo en 1,719 pacientes con hipercolesterolemia primaria, la ezetimiba disminuyó significativamente el colesterol total (13%), el C-LDL (19%), la Apo B (14%) y los triglicéridos (8%) y aumentó el C-HDL (3%) significativamente en comparación con el placebo.

El C-LDL disminuyó en todos los grupos de edad, sexo, raza y concentración inicial.

Además, la ezetimiba no tuvo ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas de las vitaminas liposolubles A, D y E ni sobre el tiempo de protrombina ni alteró la producción de corticosteroides.

Simvastatina: VYTORIN^® contiene simvastatina. En dos extensos ensayos clínicos comparativos con un placebo, el Estudio Escandinavo sobre la Supervivencia con Simvastatina (n = 4,444 pacientes) y el Estudio de Protección Cardiaca (n = 20,536 pacientes), se determinaron los efectos del tratamiento con simvastatina en pacientes con alto riesgo de trastornos coronarios por cardiopatía coronaria preexistente, diabetes, enfermedad vascular periférica, o antecedentes de apoplejía o de otras enfermedades cerebrovasculares.

Se ­demostró que la simvastatina redujo la mortalidad total porque dismi­nuyó las muertes por cardiopatía coronaria, el riesgo de infarto del miocardio no mortal y de apoplejía, y la necesidad de procedimientos de revascularización coronaria y no coronaria.

No se ha determinado el aumento del beneficio de VYTORIN^® sobre la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares más allá del producido por la simvastatina sola.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica: Se hizo un estudio doble ciego y con distribución al azar de 12 semanas en pacientes con diagnóstico clínico y/o genotípico de hipercolesterolemia familiar homocigótica, y se analizaron los datos de un subgrupo de 14 pacientes que recibieron 40 mg de simvastatina desde el principio.

El aumento de la dosis de simvastatina de 40 a 80 mg en cinco pacientes disminuyó 13% la concentración de C-LDL que tenían bajo el tratamiento con 40 mg. La coadministración de ezetimiba y simvastatina a dosis equivalentes a las de VYTORIN^® (total de 10/40 y 10/80 mg, n = 9) disminuyó 23% la concentración de C-LDL obtenida con 40 mg de ezetimiba sola. En los ­pacientes a los que se les coadministraron ezetimiba y simvastatina equivalentes a VYTORIN^® 10/80 (n = 5) disminuyó 29% la concentración de C-LDL que tenían ­inicialmente con 40 mg diarios de simvastatina sola.