Varicela: La varicela es una enfermedad sumamente contagiosa en niños, adolescentes y adultos, causada por el virus de varicela-zoster. Usualmente, hasta en 70% de los pacientes, la enfermedad consiste en 300 a 500 lesiones maculopapulares y/o vesiculares acompañadas de fiebre (temperatura bucal ³ 37.7°C). De 1980 a 1994, en Estados Unidos ocurrieron anualmente 3.5 millones de casos de varicela, con una incidencia máxima en niños de cinco a nueve años. Entre los niños de uno a nueve años, la incidencia anual de la varicela es de 8.3 a 9.1%. Se mostró que tras la exposición doméstica de niños susceptibles sanos, la incidencia de la varicela de tipo salvaje fue de 87%. Aunque generalmente es una enfermedad benigna y autolimitada, la varicela puede causar complicaciones graves (por ejemplo, superinfección bacteriana, neumonía, encefalitis, síndrome de Reye) y/o la muerte.
Estudios clínicos:
Evaluación de la eficacia clínica lograda por VARIVAX® III.
Datos clínicos en niños: En ensayos clínicos combinados de la vacuna contra la varicela (Oka/Merck) a dosis que variaron entre 1,000 y 17,000 UFP, los sujetos que se expusieron al virus natural de la varicela fueron totalmente protegidos por la vacuna o presentaron una forma más leve de la enfermedad (véase Descripción clínica).
La eficacia protectora de la vacuna contra la varicela (Oka/Merck) se evaluó de tres maneras diferentes: 1) Mediante un estudio clínico doble ciego, controlado con placebo, de dos años de duración (eficacia de 95 a 100%); 2) Mediante la comparación de las tasas de varicela durante 7 a 9 años en los vacunados en comparación con los controles históricos (eficacia de 83 a 94%); y 3) determinando la protección contra la enfermedad tras la exposición doméstica al contagio a lo largo de 7 a 9 años (eficacia del 81 al 88%).
Aunque no se realizó un estudio controlado con placebo con VARIVAX® III utilizando la formulación actual de la vacuna, se realizó un estudio controlado con placebo utilizando una formulación que contenía 17,000 UFP por dosis. En ese estudio, una sola dosis de la vacuna contra la varicela (Oka/Merck) protegió contra la varicela del 95 al 100% de los niños durante un periodo de dos años. El estudio incluyó a individuos sanos de 1 a 14 años (n = 491 vacuna, n = 465 placebo). En el primer año, contrajeron varicela 8.5% de quienes recibieron placebo y ninguno de quienes recibieron la vacuna, que tuvieron una tasa calculada de protección al 100% durante la primera temporada de varicela. En el segundo año, cuando sólo un subconjunto de los individuos aceptaron permanecer en el estudio ciego (n = 169 vacuna, n = 163 placebo), se calculó eficacia protectora al 95% para el grupo de la vacuna en comparación con el placebo.
En los primeros ensayos clínicos, 4,240 niños de 1 a 12 años recibieron 1,000-1,625 UFP de virus atenuado por dosis de la vacuna contra la varicela (Oka/Merck) y han sido seguidos hasta por nueve años después de la vacunación con una sola dosis. En este grupo la incidencia de varicela varió considerablemente entre los distintos estudios y de un centro a otro, y gran parte de los datos reportados fueron obtenidos por seguimiento pasivo. Presentaron varicela 0.3 a 3.8% de los vacunados por año (llamados casos a pesar de la vacunación), lo cual representa una disminución de aproximadamente 83% (intervalo de confianza al 95% [IC], 82%, 84%) de la esperada basándose en la incidencia ajustada por edad, en sujetos susceptibles en ese mismo periodo. En la mayoría de los niños que presentaron varicela a pesar de la vacunación, la enfermedad fue leve (número medio del máximo número de lesiones, < 50).
En un estudio, tuvieron menos de 50 lesiones 47% (27/58) de los casos por superación de las defensas en comparación con 8% (7/92) de los sujetos no vacunados, y sólo 7% (4/58) de los primeros tuvieron 300 lesiones o más, en comparación con 50% (46/92) de los no vacunados.
En un subgrupo de vacunados que fueron activamente seguidos en estos estudios tempranos hasta por nueve años después de la vacunación, 179 individuos fueron expuestos a la varicela en el entorno hogareño. No hubo reportes de varicela a pesar de la vacunación en 84% (150/179) de los niños expuestos, mientras que 16% (29/179) reportaron una forma leve de la varicela (38% [11/29]) de estos casos con un número máximo de lesiones de < 50, y ningún individuo mostró ³ 300 lesiones. Esto representa una reducción de 81% en el número esperado de casos de varicela utilizando la tasa de ataque histórica de 87% después de la exposición en el entorno hogareño a la varicela en individuos no vacunados en el cálculo de eficacia.
En ensayos clínicos posteriores, un total de 1,164 niños de 1 a 12 años recibieron 2,900 a 9,000 UFP de virus atenuado por dosis de la vacuna contra la varicela (Oka/Merck), y han sido seguidos activamente hasta por siete años después de la vacunación con una sola dosis.
En los siete años siguientes a la vacunación con una sola dosis, presentaron varicela a pesar de la vacunación 0.2% a 2.3% de los vacunados por año, lo cual representa una disminución de aproximadamente 94% (IC 95%, 92%, 95%) de la tasa de incidencia esperada ajustada por edad en individuos susceptibles en el mismo periodo. En los niños que presentaron varicela a pesar de la vacunación, la enfermedad fue leve con la mediana del número máximo total de lesiones < 50.
La severidad de la varicela a pesar de la vacunación reportada, medida por el número de lesiones y la temperatura máxima, parecen no incrementarse con el tiempo después de la vacunación.
En un subgrupo de vacunados que fueron seguidos activamente en estos últimos estudios hasta por 7 años después de la vacunación, 80 sujetos estuvieron expuestos al contagio en el medio doméstico; 90% (72/80) de ellos no presentaron varicela a pesar de la vacunación mientras que 10% (8/80) reportó varicela tras la exposición en el medio doméstico, lo cual representa una reducción de 88% en el número esperado de casos utilizando la incidencia reportada anteriormente de varicela tras la exposición doméstica al contagio de 87% en los sujetos no vacunados en el cálculo de eficacia. Los casos reportados de varicela fueron leves, con una mediana de número anual de lesiones (máximo total diario) de 10 a 34.
Entre 9,202 niños de £ 12 años que recibieron una inyección de vacuna contra la varicela (Oka/Merck) se presentaron 1,149 casos de varicela a pesar de la vacunación (que ocurrieron más de seis semanas después de la vacunación) de los cuales 20 (1.7%) fueron clasificadas como severas (³ 300 lesiones y temperatura oral ³ 37.8°C). Comparado con la proporción de casos severos (36%) de varicela de tipo salvaje en controles históricos no vacunados, esto representa una reducción relativa de 95% en la proporción de casos severos en receptores de la vacuna contra la varicela que desarrollaron la enfermedad a pesar de la vacunación.
El número de casos de varicela a pesar de la vacunación en niños vacunados es insuficiente para determinar el índice de protección de la vacuna contra la varicela (Oka/Merck) contra las complicaciones graves de la varicela (por ejemplo, encefalitis, hepatitis, neumonía).
Datos clínicos en adolescentes y adultos: Aunque no se hizo ningún ensayo controlado con placebo en adolescentes y adultos, se calculó la eficacia protectora de la vacuna contra la varicela (Oka/Merck) evaluando el grado de protección en los vacunados que recibieron dos dosis de la vacuna contra la varicela (Oka/Merck) con cuatro u ocho semanas de intervalo y después estuvieron expuestos al contagio de la varicela en el medio doméstico durante 6 a 7 años. En estudios clínicos anteriores con un periodo de hasta 6 años de seguimiento, 13 de 76 individuos (17%) que habían estado expuestos a la varicela en el medio doméstico, desarrollaron la enfermedad. Todos los casos de varicela que fueron reportados, en general fueron leves con una mediana de 37 lesiones (rango de 8 a 75). En estudios clínicos posteriores hasta con 7 años de seguimiento, ninguno de 19 individuos (0%) que habían estado expuestos a la varicela en el medio doméstico, desarrollaron la enfermedad.
La incidencia de la varicela en adultos no vacunados expuestos a un solo contacto doméstico no ha sido estudiada anteriormente. Si la incidencia de 87% en niños susceptibles tras la exposición doméstica al contagio es válida para adolescentes y adultos susceptibles, la eficacia estimada de la vacuna en la prevención de varicela estaría dentro del rango de 80 a 100%.
El número de casos de varicela a pesar de la vacunación en adolescentes y adultos vacunados es insuficiente para determinar el índice de protección de la vacuna contra la varicela (Oka/Merck) contra las complicaciones graves de la varicela (por ejemplo, encefalitis, hepatitis, neumonía) y durante el embarazo (síndrome de varicela congénita).
Inmunogenicidad de la vacuna contra la varicela (Oka/Merck): Los ensayos clínicos con varias formulaciones de la vacuna de virus atenuado con 1,000 a 50,000 UFP por dosis han demostrado que la vacuna contra la varicela (Oka/Merck) induce respuestas inmunes detectables en una alta proporción de los sujetos y es generalmente bien tolerada por las personas sanas de 12 meses a 55 años.
En 9,610 niños susceptibles de 12 meses a 12 años que recibieron dosis con 1,000 a 50,000 UFP, aproximadamente cuatro a seis semanas después de la vacunación se observó seroconversión, definida como la producción de cualquier cantidad detectable de anticuerpos contra la varicela (gpELISA 0.6, un ensayo sumamente sensible que no está disponible comercialmente) en 98% de los vacunados. La incidencia de la enfermedad a pesar de la vacunación fue significativamente menor entre los niños con títulos de anticuerpos contra la varicela ³ 5 unidades gpELISA que entre los que tenían títulos < 5 unidades gpELISA. Una sola dosis de la vacuna con 1,000 a 50,000 UFP por dosis indujo títulos ³ 5 unidades gpELISA en aproximadamente 83% de los niños vacunados. En los sujetos que participaron en los estudios de seguimiento, la incidencia de respuesta inmune a la vacuna contra la varicela (Oka/Merck) (definida como el porcentaje de sujetos con títulos ³ 5 unidades gpELISA 6 semanas después de la vacunación, correlación aproximada de protección) fue de 72 a 98%.
En un estudio multicéntrico con adolescentes de 13 años o mayores y adultos susceptibles, dos dosis de la vacuna contra la varicela (Oka/Merck) administradas con cuatro a ocho semanas de intervalo indujeron la seroconversión (gpELISA ³ 0.6) en aproximadamente 75% de 539 sujetos cuatro semanas después de la primera dosis y en 99% de 479 sujetos cuatro semanas después de la segunda dosis. El promedio de respuesta de anticuerpos fue mayor en los vacunados que recibieron la segunda dosis ocho semanas después de la primera que en los que la recibieron cuatro semanas después de la primera. En otro estudio multicéntrico con adolescentes y adultos, dos dosis de la vacuna contra la varicela (Oka/Merck) administradas con ocho semanas de intervalo indujeron la seroconversión (gpELISA ³ 0.6) en 94% de 142 sujetos seis semanas después de la primera dosis y en 99% de 122 sujetos seis semanas después de la segunda dosis.
La vacuna contra la varicela (Oka/Merck) induce también respuestas inmunes mediadas por células. Se desconocen las proporciones en que contribuyen la inmunidad humoral y la inmunidad mediada por células a la protección contra la varicela.
Persistencia de la respuesta inmune: En aquellos estudios clínicos con niños sanos en los que se ha llevado seguimiento a largo plazo después de haber recibido una sola dosis de la vacuna, se detectaron anticuerpos contra la varicela (unidades gpELISA ³ 0.6) en 99.1% de los vacunados (3,092/3,120) al cabo de un año, en 99.4% (1,382/1,391) a los dos años, en 98.7% (1,032/1,046) a los tres años, en 99.3% (997/1,004) a los cuatro años, en 99.2% (727/733) a los cinco años, en 100% (432/432) a los seis años después de la vacunación.
En estudios clínicos que involucraron adolescentes y adultos sanos que recibieron 2 dosis de vacuna, hubo niveles detectables de anticuerpos contra la varicela (gpELISA ³ 0.6 unidades) en 97.9% (568/580) al cabo de un año, en 97.1% (34/35) a los dos años, 100% (144/144) a los tres años, 97.0% (98/101) a los cuatro años, 97.5% (78/80) a los cinco años, y en 100% (45/45) a los seis años después de la vacunación.
En los sujetos vacunados se ha observado un incremento de los niveles de anticuerpos tras la exposición a la varicela de tipo salvaje, lo cual podría explicar la aparente persistencia prolongada de los niveles de anticuerpo después de la vacunación en estos estudios. Se desconoce la duración de la protección contra la varicela obtenida con la vacuna contra la varicela (Oka/Merck) sin el estímulo adicional proporcionado por el contacto con el virus natural. La vacuna contra la varicela (Oka/Merck) induce también respuestas inmunes mediadas por células. Se desconocen las proporciones en que contribuyen la inmunidad humoral y la inmunidad mediada por células a la protección contra la varicela.
Transmisión: En el ensayo controlado con placebo se investigó la transmisión del virus de la vacuna en el medio doméstico durante las ocho semanas siguientes a la vacunación en 416 sujetos susceptibles que recibieron el placebo y estuvieron en contacto con 445 vacunados. De esos 416 receptores del placebo, en tres se desarrolló la varicela y hubo seroconversión, nueve presentaron una erupción semejante a la varicela sin seroconversión, y en seis no hubo erupción pero sí seroconversión. Si acaso hubo transmisión del virus de la vacuna, fue muy poco frecuente y posiblemente sin enfermedad clínica reconocible en los contactos. Esos casos pueden ser de varicela de tipo salvaje adquirida en la comunidad, o representar una baja incidencia de transmisión del virus de la vacuna por contacto con los vacunados (véase en Precauciones generales, Transmisión). La experiencia desde la salida de la vacuna al mercado sugiere que en raros casos el virus de la vacuna puede ser transmitido de los vacunados sanos que presentan una erupción semejante a la varicela a los contactos sanos susceptibles. También se ha reportado, pero no se ha confirmado, la transmisión del virus de la vacuna por vacunados que no presentan dicha erupción.
Herpes zoster: En total, en los ensayos clínicos han sido vacunados con la vacuna Oka/Merck de virus vivo atenuado contra la varicela 9,543 niños sanos (de 12 meses a 12 años) y 1,652 adolescentes mayores de 13 años y adultos. Se han reportado 12 casos de herpes zoster en niños durante 84,414 personas-años de seguimiento, que representan una incidencia estimada de por lo menos 14 casos por cada 100,000 personas-años. No se ha determinado si ese reporte es completo. Se han reportado dos casos de herpes zoster en el grupo de adolescentes y adultos durante 12,372 personas-años de seguimiento en los ensayos clínicos, lo cual representa una incidencia estimada de 16 casos por cada 100,000 personas-años.
Esos 14 casos de herpes zoster fueron leves y sin secuelas. Dos cultivos obtenidos de las vesículas de un niño y un adulto fueron positivos respecto al virus varicela zoster natural, según confirmó el análisis con endonucleasas de restricción. Actualmente se desconoce el efecto a largo plazo de la vacuna contra la varicela (Oka/Merck) sobre la incidencia de herpes zoster, particularmente en los vacunados que se exponen a la varicela natural.
En los niños, la incidencia reportada de herpes zoster en los vacunados no parece ser mayor que la determinada anteriormente en un estudio de población de niños sanos que habían padecido la varicela natural.
La incidencia del herpes zoster es mayor en los adultos que han adquirido la infección con la varicela natural que en los niños.
Síndrome de Reye: El síndrome de Reye ha ocurrido en niños y adolescentes tras la infección con la varicela natural, la mayoría de los cuales habían recibido salicilatos.
En los estudios clínicos realizados en Estados Unidos en niños y adolescentes sanos, los médicos advirtieron a los receptores de la vacuna de la varicela que no usaran salicilatos durante las seis semanas siguientes a la vacunación, y durante esos estudios no hubo ningún reporte de síndrome de Reye.
Estudios con otras vacunas: En estudios clínicos combinados con 1,107 niños de 12 a 36 meses, 680 recibieron al mismo tiempo la vacuna contra la varicela (Oka/Merck) y M-M-R® II (vacuna de virus vivos contra sarampión, parotiditis y rubéola) inyectados en puntos distintos, y 427 recibieron esas dos vacunas con seis semanas de intervalo. Aproximadamente seis semanas después de la vacunación, los porcentajes de seroconversión y los niveles de anticuerpos contra cada uno de los virus componentes de las vacunas fueron similares en los dos grupos. No se observaron diferencias en las reacciones adversas reportadas entre los que recibieron al mismo tiempo la vacuna contra la varicela (Oka/Merck) y M-M-R-® II en puntos distintos y los que recibieron las dos vacunas con un intervalo de seis semanas (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).
En un estudio clínico con 316 niños de 12 a 42 meses, 160 de ellos recibieron una vacuna en investigación (una formulación que combinaba en la misma jeringa las vacunas contra el sarampión, la parotiditis, la rubéola y la varicela) al mismo tiempo que dosis de refuerzo de vacuna DTPa (difteria, tétanos y pertussis acelular) y vacuna oral contra la poliomielitis (VOP), y 156 recibieron M-M-R® II al mismo tiempo que dosis de refuerzo de DTPa y VOP, y la vacuna contra la varicela (Oka/Merck) seis semanas más tarde.
Seis semanas después de la vacunación, los porcentajes de seroconversión contra sarampión, parotiditis, rubéola y varicela y el porcentaje de vacunados cuyos títulos aumentaron contra difteria, tétanos, tos ferina y poliomielitis, fueron similares en los dos grupos, pero los niveles de anticuerpos contra la varicela fueron menores cuando se administró la vacuna en investigación que contenía virus de la varicela al mismo tiempo que la vacuna DTPa. No se observaron diferencias de importancia clínica en las reacciones adversas entre los dos grupos.
En otro estudio clínico con 306 niños de 12 a 18 meses, 151 de ellos recibieron una vacuna en investigación (una formulación que combinaba en la misma jeringa las vacunas contra el sarampión, la parotiditis, la rubéola y la varicela) al mismo tiempo que una dosis de refuerzo de PedvaxHIB®* (vacuna conjugada [con proteína meningocócica]) contra Haemophilus b, MSD), y 155 recibieron M-M-R® II al mismo tiempo que una dosis de refuerzo de PedvaxHIB®, y la vacuna contra la varicela (Oka/Merck) seis semanas más tarde. Seis semanas después de la vacunación, los porcentajes de seroconversión contra sarampión, parotiditis, rubéola y varicela y los promedios geométricos de los títulos de anticuerpos inducidos por PedvaxHIB® fueron similares en los dos grupos, pero los niveles de anticuerpos contra la varicela fueron menores cuando se administró la vacuna en investigación que contenía virus de la varicela al mismo tiempo que PedvaxHib®.
No se observaron diferencias de importancia clínica en las reacciones adversas entre los dos grupos.
En un estudio clínico con 609 niños de 12 a 23 meses, 305 recibieron la vacuna contra la varicela (Oka-Merck), M-M-R® II y Tetramune® (vacuna combinada contra Haemophilus influenzae tipo b, difteria, tétanos y tos ferina) al mismo tiempo en sitios distintos del cuerpo, y los otros 304 recibieron al mismo tiempo M-M-R® II y Tetramune®, y la vacuna contra la varicela (Oka/Merck) seis semanas después. Seis semanas posteriores a la vacunación, los porcentajes de seroconversión contra sarampión, parotiditis, rubéola y varicela fueron similares en los dos grupos.
En comparación con los promedios geométricos de los títulos de anticuerpos contra Haemophilus influenzae tipo b, difteria, tétanos y tos ferina anteriores a la vacunación, el aumento de esos promedios seis semanas después de la vacunación fue similar en los dos grupos, mientras que el promedio de los títulos de anticuerpos contra la varicela fue menor cuando la vacuna contra la varicela (Oka/Merck) se administró al mismo tiempo que M-M-R® II y Tetramune®, pero dentro del rango de los promedios observados en estudios clínicos anteriores en los que la vacuna contra la varicela (Oka/Merck) se administró solo.
Un año después de la vacunación, los promedios geométricos de los títulos de anticuerpos contra sarampión, parotiditis, rubéola, varicela y Haemophilus influenzae tipo b fueron similares en los dos grupos. Las tres vacunas fueron bien toleradas, independientemente de si se administraron al mismo tiempo en sitios distintos del cuerpo o con seis semanas de intervalo. No hubo diferencias clínicamente importantes en la incidencia de reacciones cuando las tres vacunas se administraron al mismo tiempo o con seis semanas de intervalo.
En un estudio clínico que incluyó 822 niños de 12 a 15 meses, 410 recibieron Comvax* (vacuna conjugada [con proteína meningocócica] contra Haemophilus b y vacuna por recombinación contra la hepatitis B, MSD], M-M-R II, y vacuna contra la varicela (Oka/Merck) concomitantemente en sitios separados, y 412 recibieron Comvax seguida por M-M-R II y vacuna contra la varicela (Oka/Merck) aplicadas concomitantemente en sitios separados, seis semanas después. Seis semanas después de la vacunación, las respuestas inmunes para los sujetos que recibieron las inyecciones concomitantes de Comvax, M-M-R II, y vacuna contra la varicela (Oka/Merck) fueron similares a las de los sujetos que recibieron Comvax, seguida seis semanas después por M-M-R II y vacuna contra la varicela (Oka/Merck) en lo que respecta a todos los antígenos administrados. Las tres vacunas fueron generalmente bien toleradas independientemente de que se les hubiera aplicado concomitantemente en sitios separados o con seis semanas de diferencia. No hubo diferencias clínicamente importantes en la tasa de reacciones cuando las tres vacunas fueron administradas cuando se comparó con la administración con seis semanas de diferencia.
Se recomienda administrar VARIVAX® III por vía subcutánea. Sin embargo, durante los ensayos clínicos a algunos niños se les inyectó la vacuna contra la varicela (Oka/Merck) por vía intramuscular, y los porcentajes de seroconversión fueron similares a los obtenidos en los niños que la recibieron por vía subcutánea. No se han definido la persistencia del anticuerpo y la eficacia de la vacuna en los que la recibieron por inyección intramuscular.
