Diccionario de Especialidades Farmacéuticas.

Definición de Medicinas, Substancias Activas, Presentación e Indicaciones


TOTELLE


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WYETH, S.A. DE C.V
 
Av. Poniente 134, Núm. 740, Col. Industrial Vallejo, 02300, México, D. F.
Tels: 2122-4400 y 5354-2300



TOTELLE 

Grageas

ESTRADIOL
TRIMEGESTONA

DESCRIPCION:
TOTELLE. Terapia de reemplazo hormonal. Grageas. WYETH


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

TOTELLE* Continuo

Cada gragea de color azul contiene:

17ß-estradiol                                     1 mg

Trimegestona                                     0.125 mg

Excipiente, c.b.p. 1 gragea.

TOTELLE* Secuencial

Cada gragea de color rosa claro contiene:

17ß-estradiol                                     1 mg

Excipiente, c.b.p. 1 gragea.

Cada gragea de color rosa contiene:

17ß-estradiol                                     1 mg

Trimegestona                                     0.250 mg

Excipiente, c.b.p. 1 gragea.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Tratamiento de síntomas vasomotores, asociados con la menopausia.

Tratamiento de la atrofia vulvar o vaginal.

Cuando se prescribe únicamente para el tratamiento de síntomas de atrofia vulvar y vaginal, se deben considerar productos vaginales tópicos.

Prevención de osteoporosis.

Cuando se prescribe únicamente para la prevención de osteoporosis, la terapia deberá ser considerada únicamente para mujeres con un riesgo significativo de osteoporosis y para aquellas en que no se considera adecuada una medicación no estrogénica.

La Terapia de Reemplazo Hormonal (TRH) no debe iniciarse o continuarse para prevenir enfermedad cardiovascular o demencia (véase Riesgo cardiovascular y demencia en Advertencias).

Los beneficios y riesgos de la TRH siempre deberán sopesarse cuidadosamente, incluyendo la consideración de la aparición de riesgos cuando la terapia continúa (véase Advertencias). Se deberán prescribir los estró­genos con o sin progestágenos a las menores dosis efectivas y con la duración más corta que sea consistente con los objetivos del tratamiento y los riesgos para la mujer individualizada. En ausencia de datos comparables, se deberá asumir que los riesgos de la TRH son similares para todos los estrógenos y combinaciones de estrógenos/progestágenos.


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

TOTELLE Secuencial 1 mg/0.250 mg y TOTELLE Continuo 1 mg/0.125 mg

Propiedades farmacodinámicas:

17ß-estradiol: El ingrediente activo 17ß-estradiol sintético, es química y biológicamente idéntico al estradiol humano endógeno. Sustituye la pérdida de la producción de estrógenos después de la menopausia y alivia los síntomas menopáusicos. El estradiol previene la pérdida ósea que sigue a la menopausia o la ooforectomía.

Trimegestona: La trimegestona es un progestágeno 19-norpregnano, con una afinidad in vitro por el receptor de progestágenos de cerca de 6 veces la de la progesterona. La trimegestona in vivo no tiene actividad significativa androgénica, estrogénica, mineralocorticoide, glucocorticoide o antiglucocorticoide.

Ya que el estradiol promueve el crecimiento del endometrio, el estradiol sin oposición aumenta el riesgo de hiperplasia endometrial y cáncer. La trimegestona reduce el riesgo inducido por estrógenos de hiperplasia endometrial en mujeres no histerectomizadas.

Información clínica con Totelle*: Se alcanzó alivio de los síntomas menopáusicos durante las primeras semanas de tratamiento.

Del ciclo 6 en adelante, ocurrió amenorrea en al menos 81% de las mujeres y hasta 94% en el segundo año de tratamiento.

Propiedades farmacocinéticas:

17ß-estradiol: Luego de la administración oral de 1 mg de estradiol micronizado, ocurre una rápida absorción del tracto gastrointestinal. El 17ß-estradiol presenta un extenso metabolismo de primer paso en el hígado y en el intestino delgado, y alcanza concentraciones plasmáticas máximas de aproximadamente 14 a 72 pg/ml dentro de las 4 a 8 horas después de una dosis única. Los estró­genos se excretan principalmente en la orina en una forma biológicamente inactiva; también se excretan en la bilis, donde se hidrolizan y reabsorben (circulación enterohepática). Tras la administración repetida de 1 mg de 17ß-estradiol, la concentración plasmática media es aproximadamente de 50 pg/ml con concentraciones plasmáticas mínimas de 20 pg/ml.

No hubo alteraciones en la farmacocinética del 17ß-estradiol cuando se coadministró con trimegestona.

El 17ß-estradiol se une altamente a proteínas plasmáticas, principalmente la albúmina (98%). El metabolismo del 17ß-estradiol ocurre principalmente en el hígado y el intestino, pero también en órganos blanco (target) e implica la formación de metabolitos menos activos o inactivos, incluyendo la estrona, los catecolestrógenos y varios sulfatos y glucurónidos de estrógenos.

Trimegestona: Después de la administración de dosis orales únicas en ayunas de 0.125 mg a mujeres postmenopáusicas, la trimegestona se absorbe rápida y completamente, con concentraciones plasmáticas máximas de 2 a 5 ng/ml que se alcanzan en 30 minutos. La biodisponibilidad absoluta después de la administración oral es aproximadamente de 100%. La vida media terminal de eliminación es aproximadamente de 17 horas (intervalo de 7 a 37 horas). La farmacocinética de trimegestona es proporcional a la dosis dentro del intervalo de 0.0625 a 1 mg. Tras la administración repetida de 0.125 mg una vez al día, el estado de equilibrio se alcanza en la tercera dosis con concentraciones promedio cercanas a 0.5 ng/ml y concentraciones plasmáticas mínimas de 0.2 ng/ml. La farmacocinética de la trimegestona tras la administración repetida puede predecirse a partir de la farmacocinética de dosis única.

Tanto la trimegestona como su principal metabolito, sulfato de trimegestona, se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas humanas (98%). La unión es constante e insaturable sobre el promedio de las concentraciones alcanzadas después de la administración de las dosis empleadas en los estudios clínicos. El volumen de distribución en estado de equilibrio después de la administración intravenosa es de 1.8 l/kg.

La trimegestona es altamente metabolizada. La principal ruta metabólica es la sulfoconjugación; según datos in vitro, una vía secundaria menor es la oxidación por la vía de la isoenzima CYP3A4. El sulfato de trimegestona alcanza concentraciones plasmáticas diez veces mayores y una vida mayor (30 horas) que las de trimegestona, pero menos de un décimo de la afinidad de unión por el receptor de progestágenos de la trimegestona. En el plasma, el sulfato de trimegestona es el principal componente en el ABC (Área bajo la curva) después de una dosis oral única (aproximadamente 55%).

La trimegestona intacta constituye aproximadamente 8% en el ABC, mientras que los metabolitos glucurónido de trimegestona y 1- y 6-hidroxilados constituyen juntos aproximadamente 5% en el ABC.

Posterior a la administración oral de la trimegestona radiomarcada, 38% de la dosis se excreta en la orina y 54% en las heces. No se detecta trimegestona intacta en la orina.

No se observó ninguna diferencia en los parámetros farmacocinéticos de 17ß-estradiol, trimegestona y sulfato de trimegestona en mujeres mayores (> 65 años) comparadas con mujeres posmenopáusicas más jó­venes.

En mujeres con disfunción renal leve a moderada (depuración de creatinina > 30 ml/min/1.73 m2), no se observó ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas de 17ß-estradiol, trimegestona y sulfato de trimegestona. En mujeres con disfunción renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min/1.73 m2) los datos son escasos, pero indican un aumento en las concentraciones plasmáticas de estradiol y sulfato de trimegestona.

No se han realizado estudios farmacocinéticos en mujeres con hepatopatía.


CONTRAINDICACIONES

Diagnóstico o sospecha de embarazo (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Sangrado genital anormal no diagnosticado.

Antecedentes, diagnóstico o sospecha de cáncer de mama.

Neoplasia estrogenodependiente confirmada o sospechada (por ejemplo, cáncer endometrial, hiperplasia endometrial).

Presencia activa o antecedentes de tromboembolia venosa confirmada (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar).

Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (por ejemplo, accidente vascular cerebral, infarto al miocardio).

Disfunción o enfermedad hepática en las cuales las pruebas de función hepática no hayan vuelto a la nor-malidad.

Totelle* no debe ser utilizado en pacientes con hipersensibilidad a sus ingredientes.


PRECAUCIONES GENERALES

Exploración física: Antes de iniciar o reiniciar la Terapia de Reemplazo Estrogénica (TRE)/Terapia de Reemplazo Hormonal (TRH) deberá realizarse una historia clínica completa con antecedentes personales y familiares que incluya una exploración física general y ginecológica completa, guiada por las contraindicaciones y advertencias de uso. Antes de iniciar el tratamiento, deberá excluirse un embarazo.

Durante el tratamiento, se recomiendan revisiones periódicas adaptadas en frecuencia y naturaleza a cada mujer. En mujeres tratadas con TRE/TRH deberá realizarse una evaluación minuciosa en el tiempo de los riesgos y beneficios.

Retención de líquidos: Debido a que los estrógenos/progestágeno pueden causar cierto grado de retención de líquidos, se justifica una observación cuidadosa cuando se prescriben estrógenos en pacientes con padecimientos que pueden verse influenciados por este factor, como disfunción cardiaca o renal.

Hipertrigliceridemia: Deberán tomarse precauciones en pacientes con hipertrigliceridemia preexistente, debido a que se han reportado casos aislados de grandes incrementos en triglicéridos plasmáticos que llevan a pancreatitis con el tratamiento con estrógenos en esta población.

Deberá darse seguimiento estrecho a mujeres con hipertrigliceridemia preexistente durante la terapia de reemplazo estrogénica o de reemplazo hormonal.

Función hepática deteriorada: Los estrógenos/progestágeno pueden ser metabolizados pobremente en pacientes con función hepática deteriorada.

Antecedentes de ictericia colestásica: Deberá tenerse precaución en pacientes con antecedentes de ictericia colestásica asociada con el uso anterior de estrógenos o con el embarazo, y en caso de recurrencia, deberá suspenderse el medicamento.

Adición de un progestágeno cuando una mujer no se ha sometido a una histerectomía: Estudios de la adición de un progestágeno durante 10 o más días de un ciclo de administración de estrógenos, o diariamente con estrógenos en un esquema continuo, han reportado una incidencia disminuida de hiperplasia endometrial que la que sería inducida por un tratamiento con estrógenos como agente solo. La hiperplasia endometrial puede ser un precursor del cáncer endometrial.

En una subgrupo de WHI, no se observó incremento de riesgo de cáncer endometrial después de un promedio de 5.2 años de tratamiento con una combinación de estrógenos/progestina comparada con placebo.

Sin embargo, existen posibles riesgos que pueden asociarse con el uso de progestágenos en esquemas de reemplazo estrogénico comparado con esquemas de estrógenos como agente solo. Éstos incluyen (a) un riesgo mayor de cáncer de mama (véase Neoplasias malignas, en Advertencias); (b) efectos adversos sobre el metabolismo de lipoproteínas (por ejemplo, reducción de las HDL, incremento en LDL), y (c) alteraciones de la tolerancia a la glucosa.

Presión arterial elevada: En un pequeño número de reportes de casos se han atribuido incrementos sustanciales en la presión arterial durante la TRE a reacciones idiosincrásicas a estrógenos. En un gran estudio clínico aleatorizado, controlado con placebo, no se observó ningún efecto generalizado de la TRE sobre la presión arterial. La presión arterial debe monitorearse a intervalos regulares con el uso de estrógenos.

Exacerbación de otros padecimientos: La terapia de reemplazo estrogénico/hormonal puede causar exacerbación del asma, epilepsia, migraña, diabetes mellitus con o sin participación vascular, porfiria, lupus eritematoso sistémico y hemangiomas hepáticos, y deberá utilizarse con precaución en mujeres con estos padecimientos.

La endometriosis puede exacerbarse con la administración de la TRE/TRH.

Hipocalcemia: En pacientes con hipocalcemia severa, los estrógenos deben utilizarse con precaución.

Hipotiroidismo: Las pacientes que dependen de una terapia de reemplazo de hormona tiroidea pueden requerir dosis mayores para mantener sus niveles de hormona tiroidea libre en un rango aceptable (véase Alteraciones en los resultados de prueba de laboratorio).

Monitoreo de laboratorio: La administración de estrógenos debe guiarse generalmente por la respuesta clínica a la dosis más baja en lugar de un monitoreo de laboratorio, para aliviar los síntomas de aquellas indicaciones en donde éstos sean observables.

Sangrado uterino: Ciertas pacientes pueden desarrollar sangrado uterino anormal (véase en Advertencias, Cáncer endometrial).

Uso geriátrico: Del número total de sujetos en el subestudio de la combinación de estrógenos conjugados de origen equino con acetato de medroxiprogesterona de un estudio de la Iniciativa de Salud en Mujeres, 44% (n = 7,320) tenían 65 años y más, mientras 6.6% (n = 1,095) eran de 75 y más. No se observaron diferencias significativas en los riesgos relativos entre sujetos de 65 años y más, comparados con los sujetos más jóvenes. Había un riesgo relativo mayor de apoplejía no fatal y cáncer invasivo de mama en mujeres de 75 años y más, comparado con sujetos más jóvenes.

En mujeres de más de 75 años, el riesgo observado incrementado de apoplejía mortal y cáncer de mama invasivo en los grupos de la combinación de estrógenos más progestina, comparados con el grupo de placebo fue de 75 vs 24 por 10,000 persona-años y 52 vs 12 por 10,000 persona-años, respectivamente.

Del número total de sujetos en el subestudio de estrógenos solos del estudio WHI, 46% (n = 4,943) fueron de 65 años y más, mientras que el 7.1% (n = 767) fueron de 75 años y más. Hubo un riesgo relativo mayor (ECE vs. placebo) de apoplejía en mujeres de menos de 75 años comparadas con mujeres de 75 años y más.

En el WHIMS, 2,947 mujeres histerectomizadas, de una edad de 65-79 años, fueron aleatorizadas a ECE (0.625 mg) o placebo; 81% (n = 2,383) tenían 65 a 74 años mientras el 19% (n = 564) tenían 75 años y más. Aproximadamente el 50% de las mujeres no tenían un uso anterior de TRE. Después de un seguimiento promedio de 5.2 años, el riesgo absoluto de desarrollar una probable demencia con estrógenos solos fue de 37 casos por 10,000 persona-años comparado con 25 casos por 10,000 persona-años con placebo (RR 1.49, 95% IC 0.83-2.66) (véase Precauciones generales, Demencia).

La segunda población en el WHIMS, tuvo un seguimiento en promedio de 4 años, incluyendo 4,532 mujeres de 65 años y mayores, el 82% (n = 3,729) eran de 65 a 74 años mientras el 18% (n = 803) era de 75 años y más. La mayoría de las mujeres no habían usado anteriormente la TRH (80%). Después de un seguimiento promedio de 4 años, el riesgo absoluto de desarrollar una probable demencia con estrógenos más progestina fue de 45 casos por 10,000 persona-años comparado con 21 casos por 10,000 persona-años con placebo (RR 2.05, 95% IC 1.21-3.48) (véase Precauciones generales, Demencia).

La enfermedad de Alzheimer fue la clasificación más común de demencia probable en ambos grupos de tratamiento y los grupos de placebo. El 79% de los casos de probable demencia ocurrieron en 56% de las mujeres que eran mayores de 70 en el grupo ECE, y el noventa por ciento de los casos de demencia probable ocurrieron en 54% de las mujeres que fueron mayores de 70 años en el grupo de ECE más MPA (véase Precauciones generales, Demencia).

Cuando los datos de las dos poblaciones fueron agrupados, el riesgo absoluto de desarrollar una probable demencia ya sea con TRE o TRH fue de 41 casos por 10,000 persona-años comparado con 23 casos por 10,000 persona-años con placebo (RR 1.76, 95% IC 1.19-2.60).


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo: Los estrógenos/progestágeno no deben utilizarse durante el embarazo (véase Contraindicaciones).

Lactancia: Los estrógenos no deben utilizarse durante la lactancia.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

Las reacciones adversas están listadas en la tabla siguiente, en categorías de frecuencias CIOMS:

Muy comunes: ³ 10%

Comunes: ³ 1% y < 10%

No comunes: ³ 0.1% y < 1%

Raras: ³ 0.01% < 0.1%

Muy raras: < 0.01%










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Otras reacciones adversas que se han reportado en asociación con la terapia con estrógenos/progestágeno: Neoplasias benignas y malignas: cáncer endometrial; cáncer de ovario; agrandamiento de hemangiomas hepáticos.

Trastornos cardiacos/vasculares: infarto del miocardio; trombosis vascular retiniana.

Trastornos del sistema nervioso: exacerbación de la corea, exacerbación de la epilepsia.

Trastornos psiquiátricos: cambios en la libido.

Trastornos gastrointestinales: pancreatitis, náusea.

Trastornos hepatobiliares: ictericia colestásica.

Trastornos del sistema inmunológico: urticaria, angioedema; reacciones anafilácticas/anafilatoides.

Infecciones e infestaciones: vaginitis.

Trastornos del metabolismo y nutrición: intolerancia a la glucosa; exacerbación de la porfiria.

Trastornos de piel y tejido subcutáneo: casos aislados de cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular.

Investigaciones: triglicéridos incrementados.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que el 17ß-estradiol es metabolizado parcialmente por el citocromo P-450 3A4(CYP3A4).

Por lo tanto, los inductores potentes del CYP3A4 como el fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, rifampicina y dexametasona podrían reducir las concentraciones plasmáticas del 17ß-estradiol.

Esto podría llevar a disminución del efecto y/o cambios en el perfil de sangrado uterino.

Los inhibidores del CYP3A4 como la cimetidina, eritromicina y ketoconazol podrían aumentar las concentraciones plasmáticas del 17ß-estradiol y podrían dar por resultado efectos secundarios. Estudios in vitro han demostrado que la trimegestona puede inhibir al citocromo P-450 2C19 (CYP2C19).

No se conoce la relevancia clínica; sin embargo, la trimegestona podría incrementar moderadamente las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados vía CYP2C19 como el citalopram, imipramina y diazepam.

Se ha demostrado un bajo potencial de interacción con estudios similares in vitro con citocromo P-450 3A4 (CYP3A4), que es parcialmente responsable del metabolismo de la trimegestona. No se esperan interacciones clínicas de medicamentos con los sustratos de CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina).

Se han reportado bochornos y sangrado vaginal en pacientes que toman TRE/TRH y Hierba de San Juan. La Hierba de San Juan puede inducir las enzimas microsomales hepáticas, lo cual teóricamente puede resultar en una disminución de la eficacia de la TRE/TRH.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

Los estrógenos aumentan la globulina fijadora de hormona tiroidea (TBG), dando como resultado un incremento en la hormona tiroidea total circulante, medida por la proteína fijadora de yodo (PBI), niveles de T4 (por columna o por radioinmunoensayo) o niveles de T3 por radioinmunoensayo.

La recaptura de T3 en resina está disminuida, reflejando una TBG elevada. Las concentraciones de T4 y T3 libres quedan inalteradas.

Otras proteínas de unión pueden estar elevadas en el suero, i. e., globulina fijadora de corticosteroides (CBG), globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) resultando en incrementos en corticosteroides circulantes y esteroides sexuales, respectivamente. Las concentraciones de hormonas libres o biológicamente activas están inalteradas.

Otras proteínas plasmáticas pueden estar aumentadas (sustrato angiotensina/renina, antitripsina-alfa-1, ceruloplasmina).

La respuesta a metirapona puede estar reducida.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

Estudios de carcinogénesis a dos años realizados en ratón y la rata mostraron neoplasias dependientes de hormonas relacionadas con la dosis sólo en órganos blanco específicos para las hormonas.

Estas neoplasias han sido descritas para otras combinaciones de estrógenos/progestágenos, y no se considera que provoquen riesgos adicionales a los ya reconocidos para esta clase de agentes (véase Precauciones generales y Advertencias).


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Oral.

Las pacientes deben reevaluarse periódicamente para determinar si el tratamiento para los síntomas es aún necesario.

TOTELLE* Continuo: el tratamiento es un régimen combinado continuo.

El tratamiento consiste en dosis de una gragea combinada de estradiol/trimegestona, diariamente.

Debe utilizarse la dosis menor efectiva para el tratamiento de síntomas post-menopáusicos.

La TRH sólo debe continuarse mientra el beneficio del alivio de los síntomas clínicos significativos compense los riesgos de la TRH.

Las grageas deben ser tragadas enteras, con agua. Pueden ser ingeridas durante o entre las comidas.

En mujeres que no están tomando TRH, o aquellas que cambian de una TRH combinada continua, el tratamiento podrá iniciarse cualquier día que resulte conveniente. En mujeres que están cambiando de un esquema de TRH cíclico, el tratamiento deberá iniciarse al día siguiente a la terminación del esquema previo.

TOTELLE* Secuencial: el tratamiento consiste en un ciclo de administración de 28 días que se inicia con una gragea diaria de estradiol durante 2 semanas de los días 1 al 14 del ciclo, y luego una gragea diaria combinada de estradiol/trimegestona durante 2 semanas, de los días 15 a 28 del ciclo.

Las grageas deben ser tragadas enteras, con agua. Pueden ser ingeridas durante o entre las comidas.

En mujeres que no están tomando TRH, o aquellas que cambian a una de TRH combinada continua, el tratamiento podrá iniciarse cualquier día que resulte conveniente.

En mujeres que están cambiando de un esquema de TRH secuencial, el tratamiento deberá iniciarse al día siguiente a la terminación del esquema previo.

Posología en mujeres con insuficiencia renal: No hay requerimientos de dosificación especiales en caso de una insuficiencia renal leve a moderada.

No se ha estudiado extensamente a sujetos con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min/1.73 m2 ); por lo tanto, no pueden darse recomendaciones para la dosificación para esta población de pacientes (véase Precauciones generales y Advertencias).

Posología en mujeres con insuficiencia hepática: El tratamiento está contraindicado en mujeres con enfermedad hepática aguda o crónica (véase Contraindicaciones).

Gragea olvidada: Si se olvida tomar una gragea, deberá tomarse dentro de las 12 horas siguientes a cuando se hubiera ingerido normalmente; de otro modo, la gragea deberá desecharse, y la gragea usual deberá tomarse al día siguiente.

Si se olvida una o más grageas, se incrementa el riesgo de sangrado irruptivo o manchado.

Si se toma una gragea extra sin darse cuenta, la gragea usual deberá tomarse al siguiente día de cualquier forma.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

Los síntomas de sobredosificación de productos conteniendo estrógenos en adultos y niños pueden incluir náusea, vómito, tensión mamaria, mareo, dolor abdominal, somnolencia/fatiga; puede ocurrir en las mujeres sangrado por deprivación. No existe ningún antídoto específico, y de ser necesario el tratamiento adicional debe ser sintomático.


PRESENTACIÓN

Caja con envase de burbuja conteniendo 28 grageas.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C en lugar seco, protegido de la luz y humedad.


LEYENDAS DE PROTECCIÓN

No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica.

WYETH, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 577M2002, SSA IV

EEAR-07330022070011/RM2007

CDS7.0/TOTELLE04/Dic2006


ADVERTENCIAS

General: La Terapia de Reemplazo Hormonal (TRH) ha sido asociada con un riesgo aumentado de ciertos cánceres y enfermedades cardiovasculares.

TRH no deberá iniciarse o continuarse para prevenir enfermedad cardiovascular o demencia.

Deberán valorarse cuidadosamente siempre los beneficios y riesgos de la TRH, incluyendo la consideración de la aparición de riesgos, si la terapia continúa.

Se deberán prescribir los estrógenos con o sin proges-tágenos a las dosis efectivas menores y por la duración más corta que sea consistente con los objetivos del tratamiento y los riesgos para la mujer individualizada. En ausencia de datos comparables, se deberá asumir que los riesgos de la TRH son similares para todos los estrógenos y combinaciones de estrógenos/progestágenos.

Riesgo cardiovascular: La TRH se ha asociado con un mayor riesgo de infarto del miocardio (IM) así como accidente cerebrovascular, trombosis venosa y embolia pulmonar (EP).

La TRE se ha asociado con un riesgo incrementado de apoplejía y trombosis venosa profunda (TVP).

Las pacientes que tienen factores de riesgo de trastornos tromboembólicos deben mantenerse bajo observación cuidadosa.

Apoplejía: En el subestudio de WHI de estrógenos-más progestina (véase Farmacodinamia, eficacia clínica), se reportó un incremento estadísticamente significativo de apoplejía en mujeres recibiendo la combinación estrógenos/progestina comparado con mujeres recibiendo placebo (31 vs 24 por 10,000 persona-años). El incremento en el riesgo se demostró después del primer año y persistió.

En el subesudio de WHI de estrógeno-solo, se reportó un incremento estadísticamente significativo de apoplejía en mujeres recibiendo estrógenos solos comparados con mujeres recibiendo placebo (45 vs 33 por 10,000 persona-años). El incremento en el riesgo se observó durante un año y persistió.

Cardiopatía coronaria: En el subestudio de estrógeno más progestina de WHI, se reportó un aumento no estadísticamente significativo de eventos de cardiopatía coronaria (CC) (definido como infarto del miocardio no fatal, IM silente o muerte debida a CC) en mujeres que recibieron una combinación de estrógenos/progestina comparado con mujeres que recibieron placebo (39 contra 33 por 10,000 persona/años). Se demostró un incremento en el riesgo relativo en un año, y una tendencia hacia la disminución del riesgo relativo fue reportada en los años 2 a 5.

En el subestudio del WHI de estrógeno-solo, no se reportó un efecto global en eventos de CC en mujeres recibiendo estrógenos solos comparados con placebo.

En mujeres posmenopáusicas con cardiopatía documentada (n=2,763, edad promedio 66.7 años), un estudio clínico controlado de prevención secundaria de enfermedad cardiovascular (el estudio del corazón y reemplazo de estrógenos/progestágeno; HERS, por sus siglas en inglés), la terapia oral con estrógenos conjugados de origen equino más acetato de medroxiprogesterona no demostró ningún beneficio cardiovascular. Durante un seguimiento promedio de 4.1 años, la terapia oral con estrógenos conjugados de origen equino más acetato de medroxiprogesterona no redujo la tasa total de eventos por CC en mujeres posmenopáusicas con cardiopatía coronaria establecida. Hubo más eventos de CC en el grupo de terapia hormonal que en el grupo placebo en el primer año, pero no durante los años subsecuentes.

Del estudio HERS original, 2,321 mujeres convinieron en participar en una extensión abierta del estudio HERS, el HERS II. El promedio de seguimiento en el estudio HERS II fue de 2.7 años adicionales, para un total de 6.8 años. Las tasas de eventos por CC fueron comparables entre las mujeres que estaban en el grupo de terapia hormonal como en el grupo placebo en los estudios HERS, HERS II y total.

Tromboembolia venosa: Estudios epidemiológicos han encontrado un riesgo mayor de tromboembolia venosa (TEV) en usuarias de TRE/TRH que no tienen condiciones predisponentes para TEV. Estos estudios encontraron que el riesgo era alrededor de 1 caso por 10,000 mujeres por año entre mujeres sanas que no estaban utilizando TRE/TRH. El riesgo en usuarias actuales de TRE/TRH se aumentó a 2-3 casos por 10,000 mujeres por año. El mayor riesgo se encontró sólo en las usuarias actuales de TRE/TRH; no persistió en usuarias que habían estado bajo terapia con anterioridad. El riesgo pareció ser más alto en el primer año de uso y disminuyó de ahí en adelante. Estos hallazgos fueron similares para las dosis transdérmica y orales comúnmente utilizadas como un posible efecto sobre el riesgo dependiente de la dosis.

En el subestudio del WHI de estrógenos-más-progestina se observó una tasa estadísticamente significativa del doble de TEV, trombosis venosa profunda [TVP] y EP en mujeres que recibieron una combinación de estrógenos/progestina, comparado con mujeres que recibieron placebo (35 vs 17 por 10,000 persona-años). Se demostró también incrementos estadísticamente significativos en el riesgo de ambos TVP (26 vs 13 por 10,000 persona-años) y EP (18 vs 8 por 10,000 persona-años). El incremento en el riesgo de TEV se observó durante el primer año de tratamiento y persistió.

En el subestudio del WHI de estrógenos-solos se reportó un incremento en el riesgo TEV en mujeres tomando estrógenos conjugados equinos (30 vs 22 por 10,000 persona-años), a pesar de que solamente el riesgo incrementado de TVP alcanzó significancia estadística (23 vs 15 por 10,000 persona-años). El incremento del riesgo de TEV se observó durante los primeros dos años.

De ser posible, deben suspenderse los estrógenos por lo menos de cuatro a seis semanas antes de una cirugía que esté asociada con un riesgo mayor de tromboembolia, o durante periodos prolongados de inmovilización.

Los factores de riesgo reconocidos para TEV incluyen, pero no están limitados a, antecedentes personales o familiares de TEV, obesidad y lupus eritematoso sistémico (LES).

Neoplasias malignas:

Cáncer de mama: En algunos estudios el uso a largo plazo de la TRH se ha asociado con un incremento en el riesgo cáncer de mama.

En el subestudio del WHI de estrógenos-más-progestina, después de una media de seguimiento de 5.6 años el subestudio reportó un riesgo incrementado de cáncer de mama invasivo (RR 1.24, 95% nlC 1.01-1.54); los cánceres de mama invasivos fueron mayores y diagnosticados a un estado más avanzado en el grupo de terapia activo comparado con aquellos en el grupo de placebo. El riesgo absoluto relativo fue de 41 vs 33 casos por 10,000 persona-años, para el estrógeno más progestina comparado con placebo, respectivamente. La enfermedad metastásica fue rara sin diferencia aparente entre grupos. Otros factores de diagnóstico como el subtipo histológico, grado y condición del receptor hormonal no difirieron entre los grupos. Otros factores de pronóstico como el subtipo histológico, grado y condición de receptores hormonales no difirieron entre los grupos.

En el subestudio WHI de estrógenos-solos, después de un promedio de 7.1 años de seguimiento, los ECE (0.625 mg por día) no se asociaron con un riesgo incrementado de cáncer de mama invasivo (RR 0.80, 95% nIC 0.62-1.04).

Se ha reportado en estudios epidemiológicos un riesgo incrementado de cáncer de mama en mujeres tomando durante varios años estrógenos o combinaciones de estrógenos/progestágeno para la TRH. El exceso de riesgo se incrementa con la duración de uso y parece retornar a la línea basal en el curso de alrededor de 5 años después de detener el tratamiento. Estos estudios también sugieren que el riesgo de cáncer mamario es mayor y se hace aparente tempranamente con la terapia de combinación estrógeno/progestágeno cuando se compara con el uso de estrógenos solos.

Los estudios evaluando varias formulaciones de TRH no mostraron variación significativa en el riesgo relativo de cáncer de mama entre las formulaciones, sin importar los componentes de estrógeno/progestágeno, dosis, regímenes o ruta de administración.

De acuerdo con los datos de los estudios epidemiológicos, se espera que alrededor de 32 mujeres por cada 1,000 mujeres que nunca utilizaron TRH tengan cáncer de mama diagnosticado entre las edades de 50 y 65 años. Entre 1,000 usuarias actuales o recientes de preparaciones de estrógenos solos, se estima que 5 y 10 años de uso de la terapia, empezando a la edad de 50, resultan en 1.5 (95% de intervalo de confianza [IC], 0-3) y 5 (95% IC, 3-7), respectivamente, casos de cáncer de mama diagnosticados adicionalmente al cumplir los 65 años. Los números correspondientes para aquellas mujeres que utilizan combinaciones de estrógenos/progestágeno son 6 (95% IC, 5-7) y 19 (95% IC, 18-20), respectivamente.

Se ha reportado que el uso de estrógenos solos y estrógenos más progestágeno resulta en un aumento de mastografías anormales, requiriendo de una evaluación posterior.

Todas las mujeres deben realizarse exámenes mamarios anuales practicados por un profesional de la salud y realizarse autoexámenes mamarios mensuales. En adición, los exámenes de mastografía deberán programarse basándose en la edad de la paciente, factores de riesgo y resultados de mastografías anteriores.

Cáncer endometrial: El riesgo de cáncer endometrial reportado entre usuarias de estrógenos solos es casi de 2 a 12 veces mayor que en las no-usuarias, y al parecer depende de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógenos.

La mayoría de los estudios no muestran un riesgo mayor significativo asociado con el uso de estrógenos durante menos de 1 año. El riesgo mayor aparece asociado con un uso prolongado, con riesgos mayores de 15 a 24 veces para 5 a 10 años de uso o más, y este riesgo ha demostrado persistir por lo menos durante 8 a 15 años después de suspender la TRE.

No existe evidencia respecto a que el uso de estrógenos naturales genere un perfil de riesgo endometrial diferente que los estrógenos sintéticos en dosis de estrógenos equivalentes. La adición de un progestágeno al TRE ha mostrado reducir el riesgo de hiperplasia endometrial, que puede ser un precursor de cáncer endometrial (véase Precauciones generales).

En un subgrupo del WHI, no se observó incremento de riesgo de cáncer endometrial después de un promedio de 5.6 años de tratamiento con una combinación de estrógenos/progestina comparada con placebo.

Es importante la vigilancia clínica de todas las mujeres que toman combinaciones de estrógenos/progestágeno. Deberán tomarse medidas adecuadas de diagnóstico, incluyendo toma de muestras endometriales cuando se indique, para descartar malignidad en todos los casos de sangrado vaginal anormal persistente o recurrente no diagnosticado.

Cáncer de ovario: En algunos estudios epidemioló­gicos, el uso de productos con estrógenos solos, en particular por diez o más años, se ha asociado con un riesgo incrementado de cáncer de ovario.

El análisis de los datos del WHI sugiere que la terapia de estrógenos más progestina podría incrementar el riesgo de cáncer de ovario.

Demencia: En el estudio de la memoria de la Iniciativa de Salud en Mujeres (WHIMS), estudio anexo a la WHI, una población de 4,532 mujeres con edades entre los 65 y 79 años fue distribuida de forma aleatoria entre los grupos de EEC más AMP (0.625 mg/2.5 mg diariamente) y placebo. Una segunda población del WHIMS, 2,947 mujeres con histerectomía cuyas edades iban de los 65 a los 79 años, se distribuyó aleatoriamente a grupos con EEC (0.625 mg diariamente) y placebo.

Después de un seguimiento promedio de 4 años, se reportó un riesgo relativo para probable demencia de 2.05 (IC de 95% 1.21-3.48) en el grupo de estrógenos más progestina comparado con placebo. En el grupo de estrógenos solos, después de un seguimiento promedio de 5.2 años, se reportó un riesgo relativo de 1.49 (IC del 95% 0.83-2.66) para probable demencia, comparado con placebo.

Cuando los datos de ambas poblaciones se combinaron, como fue planeado en el protocolo WHIMS, el riesgo relativo global reportado de probable demencia fue de 1.76 (IC de 95% 1.19-2.60).

Dado que este estudio fue realizado en mujeres de 65 a 79 años, se desconoce si estos hallazgos son aplicables a mujeres posmenopáusicas de menor edad. (Véase Precauciones generales, Uso geriátrico).

Efectos durante el embarazo: Los estrógenos/progestágeno no deben utilizarse durante el embarazo (véase Contraindicaciones y Precauciones generales o Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Colecistopatía: Se ha reportado un incremento de 2 a 4 veces en el riesgo de colecistopatía que requiere cirugía en mujeres que reciben TRE/TRH.

Anomalías visuales: En pacientes que reciben estrógenos se ha reportado trombosis vascular retiniana. Se debe interrumpir el medicamento hasta que se realice un examen si hay pérdida repentina parcial o completa de la visión, o inicio repentino de proptosis, diplopía o migraña. Si el examen revela papiledema o lesiones vasculares retinianas, el medicamento deberá ser descontinuado.



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