Diccionario de Especialidades Farmacéuticas.

Definición de Medicinas, Substancias Activas, Presentación e Indicaciones


TAXOTERE


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SANOFI-AVENTIS DE MÉXICO, S.A. DE C.V.
 
Av. Universidad Núm. 1738, Col. Coyoacán, 04000, México, D. F.
Tel.: 5484-4400



TAXOTERE 

Solución inyectable

DOCETAXEL

DESCRIPCION:
TAXOTERE. Antineoplasico. Solucion inyectable. SANOFI-AVENTIS


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

SOLUCIÓN INYECTABLE:

Cada frasco ámpula contiene:

Docetaxel trihidratado equivalente a. 20 mg
de docetaxel

Vehículo, c.b.p. 0.5 ml.

Cada frasco ámpula con diluyente contiene:

Etanol al 13% en agua inyectable...... 1.5 ml

Cada frasco ámpula contiene:

Docetaxel trihidratado equivalente a. 80 mg
de docetaxel

Vehículo, c.b.p. 2 ml.

Cada frasco ámpula con diluyente contiene:

Etanol al 13% en agua inyectable......... 6 ml


INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Cáncer de mama: TAXOTERE® en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida está indicado como tratamiento adyuvante para pacientes con cáncer de mama operable con ganglios positivos.

TAXOTERE® en combinación con doxorrubicina está indicado como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico.

TAXOTERE® en combinación con antraciclinas está indicado como tratamiento neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama en etapas tempranas o localmente avanzado.

TAXOTERE® en combinación con trastuzumab está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores sobreexpresen HER2, y que no hayan recibido previamente quimioterapia para enfermedad metastásica.

TAXOTERE® como monoterapia está indicado como tratamiento para pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, después de falla terapéutica a otros agentes citotóxicos. La quimioterapia previa debió haber incluido una antraciclina o un agente alquilante.

TAXOTERE® en combinación con capecitabina está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, después de la
falla a quimioterapia citotóxica. La quimioterapia previa debió haber incluido una antraciclina.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas: TAXO­TERE® en combinación con cisplatino está indicado como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, irresecable, localmen-
te avanzado o metastásico.

La combinación de TAXOTERE® con carboplatino representa una alternativa de tratamiento para la terapia basada en ­cisplatino.

TAXOTERE® también está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, localmente avanzado o metastásico, después de haber fallado alguna quimioterapia previa.

Cáncer de células escamosas de cabeza y cuello: TAXOTERE® en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento de inducción en pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello inoperable localmente avanzado.

Carcinoma de ovario: TAXOTERE® está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario, que no han recibido quimioterapia previa o en quienes ha falla-
do alguna terapia citotóxica previa.

Cáncer de próstata: TAXOTERE® en combinación con prednisona o prednisolona está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata mestas­tásico hormonorrefractario.

Adenocarcinoma gástrico: TAXOTERE® en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico avanzado, incluyendo adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que no han recibido quimioterapia previa para la enfermedad avanzada.

El uso de docetaxel debe ser restringido a unidades es­pecializadas en la administración de quimioterapia citotóxica, y debe ser administrado bajo la supervisión de un oncológo calificado.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Farmacocinética: La farmacocinética de docetaxel ha sido evaluada en pacientes con cáncer después de la administración de 20-115 mg/m2, en estudios Fase I. El perfil cinético de docetaxel es independiente de la ­dosis y se basa en un modelo farmacocinético de tres compar­timen­tos, con vidas medias para las fases a, ß y g de 4 minutos, 36 minutos y 11.1 horas, respectivamente. La fase tardía se debe, en parte, al flujo relativamente lento de docetaxel desde el compartimento periférico. Después de la administración de una dosis de 100 mg/m2, en perfusión de una hora, se obtiene un pico promedio de la concentración plasmática de 3.7 µg/ml con una AUC de 4.6 µg/ml/h. Los valores pro­medio para la depuración corporal total y el volumen de distribución en estado estable fueron 21 l/h/m2 y 113 l, respectivamente. La variación inter-individual en la depuración corporal total fue de aproximadamente 50%. Docetaxel se une a proteínas plasmáticas en más de 95%.

Un estudio de 14C-docetaxel se realizó en 3 pacientes con cáncer. Docetaxel se eliminó después del metabolismo oxidativo del grupo éster terbutilo que es ­mediado por el citocromo P-450, tanto en orina como en heces durante siete días; las excreciones urinaria y fecal fueron de aproximadamente 6% y 75% de la radiactividad administrada, respectivamente.

Alrededor de 80% de la radiactividad recuperada en las heces se excretó durante las primeras 48 horas en forma de un metabolito principal inactivo, tres metabolitos secundarios inactivos y muy bajas cantidades del fármaco inalterado.

Se realizó un análisis farmacocinético demográfico con docetaxel en 577 pacientes. Los parámetros farmacoci­né­ticos estimados por el modelo fueron muy próximos a los estimados a partir de los estudios Fase I. La farmacoci­nética de docetaxel no fue alterada por la edad o el sexo del paciente.

En un pequeño número de pacientes (n = 23) con datos químico-clínicos que sugirieron alteración de la función hepática ligera a moderada (ALAT [TGP] y ASAT [TGO]) ³ 1.5 veces el límite superior del rango normal, junto con fosfatasa alcalina ³ 2.5 veces el límite superior del rango normal), la depuración total descendió hasta 27% en promedio (véase Dosis y vía de administración). La depuración de docetaxel no se modificó en pacientes con reten-
ción de líquidos ligera a moderada, y no se dispone de ningún dato en pacientes con retención de líquidos grave.

Docetaxel en combinación con doxorrubicina no modifica la depuración de la doxorrubicina, ni las concentraciones plasmáticas del doxorrubicinol (un ­metabolito de la doxorrubicina). La farmacocinética de docetaxel, doxorrubicina y ciclofosfamida, estudiada en 30 pacientes con cáncer de mama, no se vio alterada por su coadministración.

Los estudios Fase 1, en los que se evaluó el efecto de la capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel, y el efecto de docetaxel sobre la farmacocinética de la capeci­tabina, no mostraron efecto de la capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel (Cmáx y AUC) ni efecto de docetaxel sobre la farmacocinética del 5’DFUR, el metabolito más importante de la capecitabina.

La depuración de docetaxel en terapia combinada con cisplatino o carboplatino fue similar a la observada después de la monoterapia con docetaxel.

El perfil farma­cocinético del cisplatino administrado poco después de la perfusión de docetaxel fue similar al observado con cisplatino solo.

El efecto de la prednisona sobre la farmacocinética del docetaxel administrado con la premedicación estándar de dexametasona se estudió en 42 pacientes. No se observó ningún efecto de la prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel.

La administración conjunta de docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo en 12 pacientes con tumores sólidos no afectó la farmacocinética individual de cualquiera de los medicamentos.

Farmacodinamia: TAXOTERE® es un agente antineo­plásico que actúa promoviendo la unión de la tubulina en los microtúbulos estables del núcleo celular e inhibiendo su desensamblaje, lo que conduce a un marcado descen-
so de la tubulina libre.

La unión de docetaxel a los microtú­bulos no altera el número de protofilamentos.

Se ha comprobado in vitro que docetaxel altera la red microtubular en las células, la cual es esencial para las funciones vitales de la mitosis e interfase celular.


Docetaxel mostró ser citotóxico,
in vitro, frente a varias líneas celulares tumorales de humanos y de murinos, y frente a células tumorales humanas recién extirpadas, en ensayos por clonación. Docetaxel alcanza altas concentraciones intracelulares, con un tiempo prolongado de permanencia en las células. Además, docetaxel se mostró activo en algunas de las líneas celulares que sobreexpresan a la glucoproteína p codificada por el gene de resistencia a fármacos. In vivo, docetaxel está catalogado independientemente y tiene un amplio espectro de actividad anti­tumoral experimental frente a injertos tumorales de humanos y de murinos.


CONTRAINDICACIONES

Reacciones de hipersensibilidad a docetaxel o a alguno de los componentes de la fórmula, incluyendo polisorbato 80.

Recuento basal de neutrófilos inferior a 1,500 células/mm3.

Embarazo y lactancia.

Insuficiencia hepática grave.

Las contraindicaciones para otros fármacos también aplican cuando se combinan con docetaxel.


PRECAUCIONES GENERALES

La premedicación con un corticosteroide oral (véase Cáncer de próstata), como la dexametasona en dosis de 16 mg por día (por ejemplo, 8 mg dos veces al día) duran­te 3 días, comenzando un día antes de la administración de docetaxel, si no está contraindicada, puede reducir la incidencia y severidad de la retención de líquidos, así como la gravedad de las reacciones de ­hipersensibilidad.

Lo anterior también se ha observado con dosis equivalentes de otros corticosteroides.

El régimen pretratamiento para cáncer de próstata es
8 mg de dexametasona vía oral, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la infusión de TAXOTERE®, o dosis equivalentes de otros corticosteroides como la prednisona (véase Dosis y vía de administración).

Neutropenia: La mediana de los días hasta el nadir de los neutrófilos fue de 7 días, aunque este intervalo puede ser más corto en pacientes fuertemente ­pretratados.

Debe realizarse monitoreo frecuente de recuentos sanguíneos completos en todos los pacientes que reciben docetaxel.

Los pacientes deben ser tratados nuevamente con doce­taxel cuando la recuperación de los neutrófilos se sitúe en un nivel ³ 1,500 células/mm3 (véase Dosis y vía de administración).

En los casos de neutropenia grave (< 500 células/mm3 durante 7 días o más) en el curso de una terapia con do­cetaxel, se recomienda reducir la dosis durante el curso de tratamientos subsecuentes o adoptar las medidas sintomáticas adecuadas que se han recomendado (véase Dosis y vía de administración).

Puede usarse G-CSF para mitigar el riesgo de toxicidad hematológica.

En pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fuorouracilo (TCF), ocurrieron neutropenia febril y/o infección neutropénica en bajas proporciones cuando recibieron G-CSF en forma profiláctica. Los pacientes tratados con TCF deben recibir G-CSF en forma profiláctica para reducir el riesgo de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolonga-
da o infección neutropénica). Los ­pacientes que reciben TCF deberán controlarse estrechamente (véase Dosis y vía de administración y Reacciones secundarias y adversas).

Leucemia: En las pacientes tratados con TAXOTERE®, doxorrubicina y ciclofosfamida (TAC), se requiere un seguimiento hematológico por el riesgo de mielodisplasia tardía o leucemia mieloide (véase Reacciones secundarias y adversas).

Reacciones de hipersensibilidad: Debido al riesgo de reacciones de hipersensibilidad, los pacientes deben ser vigilados muy de cerca, especialmente durante la primera y segunda infusión.

Las reacciones de hipersensibilidad pueden aparecer pocos minutos después de iniciarse la infusión de docetaxel, por lo que deberá disponerse de los medios para el tratamiento de la hipotensión arterial y del broncospasmo. Si aparecen reacciones de hipersensibilidad, los sín-
tomas menores como bochornos o reacciones cutáneas localizadas, no requieren la interrupción del tratamiento. Sin embargo, las reacciones graves, como hipotensión arterial ­grave, broncos­pasmo o eritema generalizado, requieren la interrupción inmediata del tratamiento con docetaxel y un tratamiento apropiado para contrarrestar la sintomatología. Los pacientes que desa­rrollen reacciones de hipersensibilidad graves no deberán volver a ser ­tratados con docetaxel, y se deberá tener precaución al administrar otro taxano.

Reacciones cutáneas: Se ha observado eritema cutáneo localizado en las extremidades (palmas y plantas), con edema seguido de descamación.

También se han reportado síntomas graves como erupciones seguidas de descamación, que pueden conducir a la interrupción o supresión del tratamiento (véase Dosis y vía de administración).

Retención de líquidos: Los pacientes con retención de líquidos grave, como derrame pleural, derrame pericár­dico y ascitis, deben ser estrechamente monitorizados.

Pacientes con insuficiencia hepática: En los pacientes tratados con 100 mg/m2 de docetaxel como único fármaco, y que presenten concentraciones de transaminasas séricas (ALAT [TGP] y/o ASAT [TGO]) por encima de 1.5 veces el límite superior del rango normal, paralelamente con concentraciones de fosfatasa alcalina sérica por encima de 2.5 veces el límite superior del rango ­normal, existe un riesgo más alto de que desarrollen reacciones adversas graves, como muerte por toxicidad, incluyendo sepsis y hemorragia gastrointestinal que pueden ser fatales, neutropenia febril, infecciones, trombocitopenia, estomatitis y astenia.

Por lo tanto, la dosis de docetaxel recomendada para pacientes con elevación de las pruebas de función hepá­tica es de 75 mg/m2 de docetaxel, y deberán ­realizarse las pruebas de función hepática en condiciones basales y antes de cada ciclo (véase Dosis y vía de adminis­tración).

Para los pacientes con concentraciones de bilirrubina sérica mayores al límite superior del rango normal y/o (ALAT [TGP] y ASAT [TGO]) superiores a 3.5 veces el límite superior del rango normal, paralelamente con concentraciones de fosfatasa alcalina sérica superiores a 6 veces el límite superior del rango normal, no puede recomendar docetaxel aun a dosis reducida, a menos que esté estrictamente indicado.

No se dispone de datos sobre pacientes con insuficiencia hepática tratados con docetaxel en combinación.

Sistema nervioso: Se ha observado la presencia de signos y/o síntomas neurosensoriales graves, lo cual requiere reducción de la dosis.

Menos de 4.1% de los pacientes (véase Reacciones secundarias y adversas) requieren una reducción de la dosis debido a neurotoxicidad periférica grave (véase Dosis y vía de administración).

Toxicidad cardiaca: Se ha observado insuficiencia cardiaca en los pacientes que recibieron TAXOTERE® en combinación con trastuzumab, particularmente en pacientes que recibieron previamente alguna quimioterapia que contuviera antraciclinas (doxorrubicina o epirrubicina). Esto puede ser moderado a grave, y se ha asociado a muerte (véase Reacciones secundarias y adversas).

Pacientes de edad avanzada: Un análisis de datos de seguridad en pacientes de 60 o más años, que fueron tratados con docetaxel + capecitabina en combinación, mostró un aumento en la incidencia de eventos adversos grado 3 y 4 relacionados con el tra­tamiento, ­eventos adversos serios relacionados con el tratamiento y abandono temprano del tratamiento debido a eventos adversos, en comparación con pacientes menores de
60 años de edad.

De los 333 pacientes tratados con TAXOTERE® cada tres semanas en el estudio de cáncer de próstata
(TAX 327), 209 tenían 65 o más años y 68 eran mayores de 75 años.

No se identificaron diferencias en eficacia entre los pacientes de mayor edad y los más jóvenes. En los pacientes tratados con TAXOTERE® cada tres semanas, la incidencia de anemia, infección, trastorno de uñas, anorexia y pérdida de peso se presentó en porcentajes ³ 10% más altos en los pacientes de 65 o más años, en comparación con los más jóvenes.

Entre los 221 pacientes tratados con TAXOTERE® en combinación con cisplatino y 5­-fluorouracilo en el estudio de cáncer gástrico, 54 tenían 65 años o más y 2 eran mayores de 75 años. En este estudio, el número de pacientes de 65 años o mayores fue insuficiente para determinar si responden en forma diferente que los pacientes más jóvenes. No obstante, la incidencia de eventos adversos serios fue superior en los pacientes mayores que en los más jóvenes. La incidencia de los siguientes eventos adversos (de todos los grados): letargo, estomatitis, diarrea, neutropenia febril/infección neutropénica fue ³ 10% más elevada en pacientes de 65 años o mayores, que en los más jóvenes. Los pacientes ancianos tratados con TCF deben ser monitoreados estrechamente.

De los 174 pacientes que recibieron tratamiento de inducción con TAXOTERE® en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo para cáncer de cabeza y cuello (estudio TAX323), sólo 18 (10%) de los pacientes tenían
65 años de edad o mayores. El número de pacientes seniles que recibieron este esquema no fue suficiente para determinar si los pacientes geriátricos respondieron de manera diferente que los pacientes más jóvenes.

Otras: Deberán tomarse medidas anticonceptivas durante el tratamiento y por lo menos tres meses después de su finalización.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

No hay información sobre el uso de docetaxel en mujeres embarazadas. Docetaxel ha demostrado ser embriotóxico y fetotóxico en conejos y ratones, y reduce la fertilidad en ratas. Al igual que otros fármacos citotóxicos, docetaxel puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Por tanto, docetaxel no debe ser utilizado durante el embarazo. Las mujeres en edad de procrear que son tratadas con doce­taxel deben ser advertidas de evitar quedar embarazadas, e informar inmediatamente a su médico tratante si ello ocurriera.

Docetaxel es una sustancia lipofílica, pero se desconoce si se excreta en la leche materna. Por tanto, la lactancia debe ser interrumpida durante el tratamiento con docetaxel debido a las reacciones adversas potenciales sobre los lactantes.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

Los eventos adversos considerados como posible o probablemente relacionados con la administración de docetaxel se observaron en pacientes con pruebas de función hepáti­ca normales en condiciones basales, los cuales fueron tratados con docetaxel como fármaco único o en combinación.

Hematología: Se ha presentado supresión de la médula ósea y otras reacciones adversas hematológicas debidas
a la administración de docetaxel como: neutropenia reversible y no acumulativa, que fue la ­reacción adversa más frecuente (96.6%) en los pacientes que no recibieron factor estimu­lante de colonias de granulocitos (G-CSF) (véase Precauciones generales y Dosis y vía de administración). La mediana de los días hasta el nadir y la mediana de la duración de la neutropenia grave
(< 500 células/mm3) (76.4%) fueron de 7 días. También se ha observado neutropenia ­febril (11.8%) e infecciones graves (4.6%) asociadas con recuento de neutrófilos
< 500 células/mm3, episodios infecciosos (20%), 5.7% graves (sepsis y neumonía), o rara vez fatales. Adicionalmente se ha reportado trombocitopenia < 100,000 células/mm3, episodios de sangrado rara vez asociados con trombocitopenia grave < 50,000 células/mm3, así como anemia (< 11 g/dl; o rara vez severa: < 8 g/dl).

Se ha reportado coagulación intravascular diseminada (CID), frecuentemente en asociación con sepsis o falla orgánica múltiple.

Reacciones de hipersensibilidad: Las reacciones de hipersensibilidad han ocurrido generalmente pocos minutos después del inicio de la infusión de docetaxel, siendo normalmente de leves a moderadas. Los síntomas que se reportaron con frecuencia fueron ­bochornos, eritema con o sin prurito, opresión torácica, dolor de espalda baja, disnea y fiebre medicamentosa o escalofrío. Las reacciones graves se resolvieron después de descontinuar la infusión, y de administrar la terapia adecuada (véase Precauciones generales).

Reacciones cutáneas: Se han observado reacciones cutáneas reversibles (56.6%) que generalmente han sido leves o moderadas. Estas reacciones se carac­teri­zaron por eritema que incluyó erupciones localizadas principalmen­te en pies, manos (incluyendo un síndrome severo de manos y pies) y también en brazos, cara o tórax, y se asociaron frecuentemente con prurito.

Las erupciones se presentaron generalmente dentro de la primera semana posterior a la infusión de docetaxel.

Menos frecuentemente (5.9%), se reportaron síntomas graves, como erupciones seguidas de descamación que en raras ocasiones ameritaron interrupción o discontinuación del tratamiento con docetaxel. Las ­alteraciones de las uñas (27.9%) se caracterizaron por hipo- o hiperpigmentación, dolor y onicólisis. Se han reportado casos muy raros de lupus eritematoso cutáneo y erupción bulosa, como eritema polimorfo, síndrome de Stevens Johnson o necrólisis epidérmica tóxica con docetaxel. En algunos casos, factores múltiples como infecciones concomitantes, medicamentos concomitantes y enfermedades subyacentes pudieron haber contribuido al desarrollo de estos eventos.

Retención de líquidos: Se observó retención de líquidos en 64.1% (6.5% en forma severa) de los pacientes que recibieron premedicación por 3 días. Se han reportado reacciones como edema periférico y, menos frecuentemente, derrame pleural, derrame pericárdico, ascitis y aumento de peso.

El edema periférico inicia habitualmente en las extremidades inferiores y puede llegar a ser generalizado con un aumento de peso de 3 kg o más. La retención de líquidos es acumulativa en incidencia y en gravedad (véase Precauciones generales).

En los pacientes tratados con TAXOTERE® en dosis de 100 mg/m2 como fármaco único, la mediana de la dosis acumulativa fue mayor que 1,000 mg/m2 al descontinuar el tratamiento, y la mediana del tiempo en que fue rever­sible la retención de líquidos fue de 16.4 semanas (rango
de 0 a 42 semanas). En los pacientes con premedicación se retrasa el inicio de la retención moderada y grave (mediana de la dosis acumulativa: 818.9 mg/m2), en comparación con los pacientes sin premedicación (mediana de la dosis acumulativa: 489.7 mg/m2); sin embargo, esto se ha reportado en algunos pacientes durante los ciclos iniciales de la terapia. La retención de líquidos no se acompaña de episodios agudos de oliguria o hipotensión arterial. En raras ocasiones se ha informado de deshidratación y de edema pulmonar.

Reacciones gastrointestinales: Se han reportado los siguientes efectos gastrointestinales: náusea, vómito, dia­rrea, dolor abdominal, anorexia, estreñimiento, estoma­ti­tis, esofagitis, alteración del gusto y sangrado gastrointestinal.

También se han presentado raros casos de deshidratación como consecuencia de alteraciones gastrointestinales, perforación gastrointestinal, colitis isquémica, colitis y ente­rocolitis neutropénica. Adicionalmente se han reportado muy raros casos de íleo y obstrucción intestinal.

Reacciones neurológicas: Los signos y/o síntomas neurosensoriales ligeros a moderados se presentaron en 50% de los pacientes. Se observaron síntomas neurosensoriales severos (parestesia, disestesia, dolor con sensación de ardor) en 4.1% de los pacientes con cáncer de mama metastásico, lo que requirió la descontinuación del tratamiento en 2% de los pacientes. Las alteraciones neuromotoras (13.8%, 4% severas) se caracterizaron principalmente por debilidad. Cuando se presenten estos síntomas debe ajustarse la dosis, y si los síntomas persisten debe descontinuarse el tratamiento (véase Dosis y vía de administración). Los pacientes que presentaron neurotoxicidad en estudios clínicos y de los cuales se tiene información subsecuente, tuvieron una disminución espontánea de sus síntomas, con una media de 81 días desde el inicio (intervalo: 0 a 741 días).

Con la administración de docetaxel se han observado raros casos de convulsiones o pérdida transitoria de la conciencia. Estas reacciones algunas veces aparecen durante la infusión del medicamento.

Reacciones cardiovasculares: Se ha observado hipotensión arterial, arritmia cardiaca, hipertensión arterial e insuficiencia cardiaca. En raras ocasiones se han reportado eventos tromboembólicos venosos, así como casos de infarto del miocardio.

Reacciones hepáticas: En menos de 5% de los pacientes tratados con 100 mg/m2 de TAXOTERE® como fármaco único, se observaron aumentos superiores a 2.5 veces el límite superior del rango normal, en las concentraciones séricas de ASAT (TGO), ALAT (TGP), bilirrubina y fosfatasa alcalina.

En los pacientes tratados con 75 mg/m2 de TAXOTERE® como medicamento único, no se observaron incrementos de toxicidad (grados 3-4 de acuerdo con los criterios del NCI), en las concentraciones séricas de ASAT (TGO), ALAT (TGP) y fosfatasa alcalina, y menos de 2% de los pacientes experimentaron un incremento grado 3-4 en los niveles de bilirrubina.

En los pacientes tratados con 75 mg/m2 de TAXOTERE® en combinación, menos de 1% de los pacientes experi­mentaron un incremento grado 3-4 en los niveles ­séricos de ASAT (TGO) y ALAT (TGP); mientras que un incremento grado 3-4 en los niveles séricos de bilirrubina y fosfatasa alcalina fue observado en menos de 2.5% de los ­pacientes.

Se han reportado muy raros casos de hepatitis que en ocasiones ha sido fatal, primariamente en pacientes
con enfermedades hepáticas preexistentes.

Reacciones del oído y laberínticas: Se han reportado raros casos de ototoxicidad, alteraciones auditivas y/o pérdida de la audición, incluyendo casos asociados con otros medicamentos ototóxicos.

Otras reacciones: Se ha observado alopecia, astenia, artralgias, mialgias, disnea, dolor localizado o gene­ra­liza­do, incluso dolor torácico sin implicación respi­ratoria o cardiaca.

Se han reportado raros casos de lagrimeo con o sin conjuntivitis, así como muy raros casos de obstrucción del conducto lagrimal que ocasiona excesivo lagrimeo, principalmente en pacientes que han recibido concomi­tantemente otros fármacos antitumorales.

Se han informado raros casos de trastornos visuales transitorios (fosfenos, luces centellantes, escotomas) que típicamente se presentaron durante la infusión del medicamento, y en asociación con reacciones de hipersensibilidad. Esto fue reversible al descontinuar la infusión.

Las reacciones en el sitio de la infusión se presentaron en 5.6% de los pacientes, fueron por lo general leves y consistieron en hiperpigmentación, inflamación, enrojecimiento o sequedad de la piel, flebitis o extra­vasación y tumefacción de las venas.

En raras ocasiones se ha reportado síndrome de insuficiencia respirato­ria aguda, neumonía intersticial y fibrosis pulmonar y reminiscencias de fenómenos post-radiación. Se han reportado raros casos de neumonitis por radiación en pacientes que reciben radioterapia concomitantemente.

Terapia en combinación con TAXOTERE® como tra­tamiento adyuvante para cáncer de mama: Los eventos adversos de importancia clínica que se relacionaron con el tratamiento de TAXOTERE® (75 mg/m2) cada tres semanas, en combinación con doxorrubicina (50 mg/m2) y ciclofosfamida (500 mg/m2) fueron:

Anemia, neutropenia, fiebre en ausencia de infección, trom­bocitopenia, infección, neutropenia febril, infección neu­tro­pénica, reacciones de hipersensibilidad, edema perifé­rico, linfedema, aumento o pérdida de peso, neu­ro­­patía sensorial, trastornos neurocorticales, ­neuropatía motora, neurocere­brales, síncope, alopecia, toxicidad de la piel, trastorno de uñas, náusea, estomatitis, vómi­to, diarrea, alteración del gusto, estreñimiento, anore­xia, dolor abdominal, amenorrea, tos, disritmias cardiacas, vasodila­tación, hipoten­sión, flebitis, astenia, mialgia, artralgia, trastornos de la producción de lágrima y conjuntivitis.

De los 744 pacientes tratados con TAXOTERE®, doxo­rru­bi­cina y ciclofosfamida, 33.1% experimentaron eventos adversos emergentes durante el tratamiento graves. Reducciones de la dosis debidas a toxicidad hematológica ocurrieron en 1% de los ciclos.

Seis por ciento de los pacientes des­continuaron el tratamiento debido a los eventos adversos; siendo la fiebre en ausencia de infección y la alergia, las razones más comunes para la suspensión.

Dos pacientes murieron dentro de los 30 días de sus últimos tratamientos del estudio; una muerte se consideró estar relacio­nada con el fármaco del estudio.

Fiebre e infección: Se observó fiebre en ausencia de infección en 43.1% (grados 3-4 de acuerdo con los criterios del NCl: 1.3%) de los pacientes, e infección en 27.2% (grados 3-4 de acuerdo con los criterios del NCl: 3.9%) de los pacientes. No hubo muertes sépticas.

Eventos gastrointestinales: Además de los eventos gastrointestinales mencionados anteriormente, se reportó que 4 pacientes tuvieron colitis/enteritis/perforación del intestino grueso. Dos de estos pacientes requirieron la descontinuación del tratamiento; no ocurrieron muertes debidas a estos eventos.

Eventos cardiovasculares: Se reportaron los siguientes eventos cardiovasculares: arritmias cardiacas, todos los grados (3.9%), hipotensión arterial, todos los grados (1.5%) e insuficiencia cardiaca congestiva (2.3% con una mediana de seguimiento de 70 meses). Un paciente murió debido a insuficiencia cardiaca.

Leucemia mieloide aguda (LMA)/síndrome mielodis­plásico: En la mediana del tiempo de seguimiento de 83 meses, 3 de 744 (0.4%) pacientes que recibieron TAXOTERE®, doxorrubicina y ciclofosfamida (TAC), y 1 de 736 (0.1%) pacientes que recibieron fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida, presentaron leucemia mieloide aguda (LMA). Esperiencia desde su comercialización: se han reportado muy raros casos de leucemia mieloide aguda y de síndrome mielodisplásico asociados a docetaxel utilizado en combinación con otros agentes quimioterapéuticos y/o radioterapia.

Otras reacciones persistentes: Los siguientes eventos se observaron en proceso en la mediana del tiempo de seguimiento de 55 meses: alopecia (22/687), amenorrea (133/233), neurosensoriales (9/73) y edema periférico (18/112).

Terapia de combinación con TAXOTERE® como tratamiento neoadyuvante para cáncer de mama en etapas tempranas o localmente avanzado: Los eventos adversos de importancia clínica que se relacionaron con el tratamiento de TAXOTERE® (75 mg/m2) en combinación con doxorrubicina (50 mg/m2) cada 2 semanas por 4 ciclos o doxorrubicina (60 mg/m2) y ciclofosfamida (600 mg/m2) cada 3 semanas seguido de TAXOTERE®, (100 mg/m2) cada 3 semanas por 4 ciclos fueron: leucopenia y neutropenia grado 3/4, neutropenia febril (< 5%), alopecia, reacciones de hipersensibilidad, trombocitopenia, arritmias cardiacas, neurotoxicidad y retención de líquidos.

Los eventos adversos de importancia clínica relacionados con el tratamiento preoperatorio de TAXOTERE®
(75 mg/m2) combinado con doxorrubicina (60 mg/m2) cada 3 semanas fueron: neutropenia febril y/o sepsis neutropénica, estomatitis, náusea, vómito, diarrea, artralgia, y alteraciones cutáneas.

Los eventos adversos de importancia clínica relacionados con el tratamiento secuencial posterior al manejo combinado de doxorrubicina (60 mg/m2) con ciclofosfamida (600 mg/m2) cada 3 semanas durante 4 ciclos, a base de TAXOTERE® (100 mg/m2) cada 3 semanas durante 4 ciclos, ya sea previo a cirugía, o posterior a la misma en grado 3-4 fueron: alopecia, neutropenia febril, flebitis o proceso tromboembólico, infección, diarrea, granuloitopenia, vómito, estomatitis, procesos pulmonares, alergia, alteraciones de la piel, trastornos neurocorticales, neurosensoriales y neuromotoras.

Terapia de TAXOTERE® en combinación con capecitabina como tratamiento para cáncer de mama: En la combinación de TAXOTERE® con capecitabina los efectos adversos más frecuentes (³ 5%), reportados en un estudio de fase III de pacientes con cáncer de mama que habían fallado a tratamiento con antraciclina, fueron:

Gastrointestinales: Estomatitis, diarrea, náusea, vómito, estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, dolor abdominal alto, sequedad de boca.

Piel y tejido subcutáneo: Síndrome de mano-pie, alopecia, trastornos ungueales, decoloración de uñas, dermatitis, eritema, onicólisis.

Generales: Astenia, fiebre, fatiga, debilidad, dolor en las extremidades, letargia, dolor (inespecífico).

Neurológico: Trastorno del sentido del gusto, parestesia, mareo, cefalea, neuropatía periférica.

Metabólico: Anorexia, disminución del apetito, deshidratación, pérdida de peso.

Ojos: Producción aumentada de lágrima.

Musculosquelético: Mialgia, artralgia, dolor de espalda.

Cardiovascular: Edema de miembros inferiores.

Respiratorio: Irritación de garganta, disnea, tos, ­epistaxis.

Infecciones: Candidiasis oral.

Anormalidades de laboratorio: Neutropenia, anemia, trombocitopenia, hiperbilirrubinemia.

Terapia de TAXOTERE® en combinación con trastuzumab para cáncer de mama: Los eventos adversos (todos los grados) que fueron reportados en ³ 10% de los pacientes tratados con TAXOTERE® y trastuzumab para cáncer de mama metastásico fueron:

Trastornos generales y en el sitio de la administración: Astenia, fatiga, inflamación mucosa, fiebre, dolor, letargo, dolor torácico, influenza, rigidez muscular.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Alopecia, trastornos ungueales, eritema.

Retención de líquidos: Edema periférico, aumento de peso, linfedema.

Trastornos gastrointestinales: Náusea, diarrea, vómito, estreñimiento, estomatitis, dolor abdominal, dispepsia.

Trastornos del sistema nervioso: Parestesia, cefalea, disgeusia, hipoestesia.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: Neutropenia febril o sepsis neutropénica, nasofaringitis.

Trastornos musculosqueléticos y del tejido conectivo: Mialgia, artralgia, dolor en las extremidades, dolor de espalda baja, dolor “óseo”.

Trastornos respiratorios, torácicos y medias­ti-nales: Tos, disnea, dolor faringolaríngeo, epistaxis, ­rinorrea.

Trastornos oculares: Aumento del lagrimeo, conjuntivitis.

Trastornos metabólicos y alimenticios: Anorexia.

Trastornos psiquiátricos: Insomnio.

Lesión, envenenamiento y complicaciones del proceso de tratamiento: Toxicidad ungueal. Hubo un aumento en la incidencia de eventos adversos graves (40% vs. 31%) y eventos adversos grado 4 (34% vs. 23%) en el brazo de la combinación, comparado con la monoterapia de TAXOTERE®.

Toxicidad cardiaca: La insuficiencia cardiaca sintomática se ha reportado en 2.2% de los pacientes que recibieron TAXOTERE® más trastuzumab, comparado con 0% de los pacientes a los que se dio TAXOTERE® solo. En el brazo de TAXOTERE® más trastuzumab, 64% habían recibido previamente una antracicIina como terapia adyuvante, comparado con 55% en el brazo de docetaxel solo.

Toxicidad hematológica: Se reportó neutropenia grado 3/4 en 32% de los pacientes a los que se administró TAXOTERE® más trastuzumab.

Tratamiento en combinación con TAXOTERE® para cáncer de cabeza y cuello: Los eventos adversos clínicamente importantes relacionados al tratamiento en pacientes con carcinoma de células escamosas, localmente avanzado e inoperable de cabeza y cuello (SCCHN por sus siglas en inglés) que recibieron TAXOTERE® en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo. (TAX 323) fueron (en orden de frecuencia): neutropenia, anemia, alopecia, náusea, estomatitis, letargo, diarrea, vómito, trombocitopenia, retención de líquidos, alteraciones neurosensoriales, anorexia, infección, fiebre en ausencia de infección, infección neutropénica, alteración del gusto/olfato, pérdida de peso, eritema/prurito, constipación, mialgia, alteraciones auditivas, esofagitis disfagia/odinofagia, neutropenia febril (fiebre grado ³ 2 concomitante con neutropenia grado 4, que requirió antibióticos I.V. u hospitalización), dolor, cólico gastrointestinal, resequedad de la piel, descamación, acidez, alergia, isquemia miocárdica, lagrimeo, sangrado gastrointestinal, alteraciones venosas, dolor por cáncer, conjuntivitis, y arritmia cardiaca.

Tratamiento en combinación con TAXOTERE® para cáncer de pulmón de células no pequeñas: Los eventos adversos de importancia clínica que se relacionaron con el tratamiento de TAXOTERE® (75 mg/m2) en combinación con cisplatino (75 mg/m2) o carboplatino (AUC 6 mg/ml/min), en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, fueron:

Hematológicos: Neutropenia†***, anemia, tromboci­topenia***, infección, fiebre en ausencia de infección, neutropenia febril*** y reacción de hipersensibilidad*.

Cutáneos: Trastorno de uñas**, piel y retención de líquidos**.

Gastrointestinales: Náusea/vómito, diarrea, anore­xia**, estomatitis y estreñimiento.

Neurológicos: Neurosensoriales y neuromotores.

Otros: Alopecia, astenia**, mialgia** y reacciones en el sitio de la infusión y dolor.


*  “Hipersensibilidad” reemplaza al término “alergia”.

** Términos y sistema de graduación del sistema COSTART (Coding Symbols for Thesaurus Adverse Reaction Terms).

***            Las cifras de incidencia se presentaron independientemente de la relación causa-efecto.

†  Los ciclos donde los pacientes recibieron factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), fueron considerados no evaluables para neutropenia, a menos que la neutropenia fuera igual a grado 4.


Tratamiento en combinación con TAXOTERE® para cáncer de próstata: Los eventos adversos de importancia clínica que se relacionaron con el tratamiento de TAXOTERE® (75 mg/m2) cada tres semanas, en combinación con prednisona o prednisolona (5 mg) vía oral dos veces al día, en pacientes con cáncer de próstata, fueron: anemia, infección, neutropenia, trombocitopenia, neutro­penia febril, epistaxis, reacciones alérgicas, retención de líquidos, neuropatía sensorial, neuropatía motora, alopecia, trastorno de uñas, eritema/descamación, náusea, diarrea, estomatitis/faringitis, alteración del gusto, vómito, anorexia, tos, disnea, disfunción ventricular izquierda, fatiga, mialgia, lagrimeo y ­artralgia.

Tratamiento en combinación con TAXOTERE® para adenocarcinoma gástrico: Los eventos adversos de importancia clínica que se observaron en 221 ­pacientes con adenocarcinoma gástrico avanzado y sin anteceden­tes de haber recibido quimioterapia para la enfermedad avanzada, que recibieron TAXOTERE® (75 mg/m2) en combinación con cisplatino (75 mg/m2) y 5-fluorouracilo (750 mg/m2) fueron:

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: Anemia, neutropenia, fiebre sin infección, trombocito­pe­nia, infección, neutropenia febril, infección neutropé­nica. Se produjo neutropenia febril y/o infección neutropénica en 28.6% de los pacientes, independientemente del uso de G-CSF.

Se utilizó G-CSF para profilaxis secundaria en solamente 18.6% de los pacientes (10% de los ciclos) para el brazo TCF. Ocurrió neutropenia febril y/o infección neutropénica en proporciones menores: 12.2% en pacientes que recibieron G-CSF en forma profiláctica y 26.9% en pacientes sin G-CSF como profilaxis (véase Dosis y vía de administración).

Trastornos del sistema inmunológico: Reacciones alérgicas.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: Alopecia, erupción/prurito, cambios ungueales y descamación cutánea.

Trastornos gastrointestinales: Diarrea, náusea, vómito, estomatitis, estreñimiento, esofagitis/disfagia/odinofagia, y dolor/cólicos gastrointestinales.

Trastornos del sistema nervioso: Letargo, neurosensoriales, vértigo y neuromotores.

Trastornos cardiacos: Disritmia cardiaca.

Trastornos metabólicos y nutricionales: Anorexia.

Trastornos oculares: Lagrimeo.

Trastornos auditivos y laberínticos: Alteración de la audición.

Otros: Retención de líquidos.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

En estudios in vitro se ha demostrado que el metabolismo de docetaxel puede ser modificado por la administración concomitante de compuestos que inducen, inhiben o son metabolizados por el citocromo P-450-3A
(y por tanto, pueden inhibir competitivamente a la enzima), como la ciclosporina, la terfenedina, el ketoconazol, la eritromicina y la troleandomicina. Por tanto, se debe tener precaución cuando los pacientes son tratados concomitantemente con estos medicamentos, ya que puede haber interacción significativa.

La unión de docetaxel a proteínas es elevada (> 95%). Aun cuando no se ha investigado formalmente la posible interacción in vivo de docetaxel con medicamentos administrados concomitantemente, las interacciones in vitro con fármacos que se unen fuertemente a ­proteínas como eritromicina, difenhidramina, propranolol, propafenona, fenitoína, salicilato, sulfametoxazol y ­valproato de sodio, no afectan la unión de docetaxel a proteínas.

Además, la dexametasona no afecta la unión de docetaxel a proteínas.

Docetaxel no tiene influencia sobre la unión de la digito­xina a proteínas.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

En menos de 5% de los pacientes tratados con 100 mg/m2 de TAXOTERE® como medicamento único, se observaron aumentos superiores a 2.5 veces el límite superior del rango normal, en las concentraciones séricas de ASAT (TGO), ALAT (TGP), bilirrubina y fosfatasa alcalina.

En los pacientes tratados con 75 mg/m2 de TAXOTERE® como fármaco único, no se observaron incrementos de toxicidad (grados 3-4 de acuerdo con los criterios del NCI), en las concentraciones séricas de ASAT (TGO), ALAT (TGP) y fosfatasa alcalina, y menos de 2% de los pacientes experimentaron un incremento grado 3-4 en los niveles de bilirrubina.

En los pacientes tratados con 75 mg/m2 de TAXOTERE® en combinación, menos de 1% de los pacientes experi­men­­taron un incremento grado 3-4 en los niveles séricos de ASAT (TGO), ALAT (TGP); mientras que un incremento grado 3-4 en los niveles séricos de bilirrubina y fosfatasa alcalina fue observado en menos de 2.5% de los ­pacientes.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

Se ha encontrado que el docetaxel es embriotóxico y fetotóxico en conejos y ratas, y reduce la fertilidad en ratas. No se ha estudiado el potencial carcinogénico de docetaxel.

Docetaxel ha mostrado ser mutagénico in vitro en el ensayo de micronúcleo y en el de aberración cromosómica sobre células CHO-K1, e in vivo en el ensayo de micronú­cleo en el ratón.

Sin embargo, no induce mutagenicidad en el ensayo de Ames o en el ensayo de mutación genética CHO/HGPRT. Estos resultados son coherentes con la actividad farmacológica de docetaxel.

Los efectos adversos sobre testículo, observados en estudios de toxicidad en roedores, sugieren que docetaxel puede dañar la fertilidad masculina.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Dosificación recomendada para adultos: La pre­medicación con un corticosteroide oral (véase abajo para cáncer de próstata) como la dexametasona en dosis de 16 mg/día (8 mg dos veces al día) durante tres días, empezando un día antes de la administración de docetaxel, puede ser usada a menos que esté contraindicada (véase Precauciones generales). También pueden ser utilizadas dosis equivalentes de otros corticosteriodes.

El régimen de premedicación recomendado para cáncer de próstata es, dado el uso concomitante de prednisona o prednisolona, 8 mg de dexametasona vía oral, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la perfusión de TAXOTERE® (véase Precauciones generales).

Se puede usar G-CSF profilácticamente para mitigar el riesgo de toxicidad hematológica.

Docetaxel se debe administrar en perfusión de una hora cada tres semanas.

Cáncer de mama: En el tratamiento adyuvante de cán­-cer de mama operable con glanglios positivos, la dosis recomendada de TAXOTERE® es de 75 mg/m2 administrada una hora después de 50 mg/m2 de doxorrubi­cina y 500 mg/m2 de ciclofosfamida, cada tres ­semanas durante 6 ciclos (véase también Ajustes de la dosis durante el tratamiento).

Para el tratamiento de primera línea de cáncer de mama, se administra docetaxel 75 mg/m2 en combinación con doxorrubicina 50 mg/m2.

Para la combinación de TAXOTERE® más trastuzumab, la dosis recomendada de TAXOTERE® es de 100 mg/m2, cada 3 semanas, con trastuzumab administrado semanalmente. Para la dosificación y la administración del trastuzumab, consulte la información para prescribir de este medicamento.

Para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, la dosis recome­n­dada es de 100 mg/m2 administrado como ­monoterapia.

La dosis recomendada del docetaxel es de 75 mg/m2, cada 3 semanas, cuando se combina con capecitabina, ésta a dosis de 1,250 mg/m2, 2 veces al día, por vía oral (durante 30 minutos después de las comidas), por 2 semanas, seguidas de una semana de descanso. Para el cálculo de la dosis de capecitabina por superficie corporal, ver la información para prescribir de este producto.

Como tratamiento neoadyuvante en cáncer de mama en etapas tempranas o localmente avanzado, en esquemas que contienen antraciclinas, de forma secuencial o en combinación, las dosis que se han utilizado de manera habitual con una tolerabilidad aceptable son: 100 mg/m2, de forma secuencial a un esquema con an­traciclinas, cada 3 semanas durante 4 a 6 ciclos; o 75 mg/m2, cada 3 semanas durante 4 a 6 ciclos, cuando se utiliza en combinación con un esquema basado en antraciclinas.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas: En los pacientes que no han sido tratados previamente con quimio­terapia para cáncer de pulmón de células no peque­ñas, el régimen de dosis recomendado es 75 mg/m2 de doceta­xel seguido inmediatamente por 75 mg/m2 de cis­platino por 30-60 minutos, o carboplatino (AUC 6 mg/ml/min) por 30-60 minutos. Para tratamientos posteriores al fracaso de quimioterapia previa basada en platino, la dosis re­comendada es 75 mg/m2 como fármaco único (véase Modo de empleo).

Para los pacientes a los que se aplica inicialmente docetaxel 75 mg/m2, en combinación con cisplatino o carboplatino, y cuyo nadir plaquetario durante el ciclo previo de terapia haya sido < 25,000/mm3 (con cisplatino) o < 75,000/mm3 (con carboplatino), o en pacientes que presenten neutropenia febril, o en pacientes con toxicidad no hematológica seria, la dosis de docetaxel en ciclos subsecuentes debe reducirse a 65 mg/m2. Para los ajustes de dosis de cisplatino, véase la información para prescribir de este producto.

Cáncer de cabeza y cuello: Para el tratamiento de inducción del carcinoma de cabeza y cuello de células escamosas (SCCHN) localmente avanzado e ­inoperable, la dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m2 administrada en infusión intravenosa de una hora, seguido por cisplatino 75 mg/m2 administrada en una hora el día uno y seguido por 5-fluorouracilo en infusión continua a 750 mg/m2 por día durante 5 días. Este esque­ma se administra cada 3 semanas por 4 ciclos. Después de la quimioterapia, los pacientes deben recibir radioterapia. Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos y una adecuada hidratación (previo a y después de la administración del cisplatino). Se deben administrar profilácticos para evitar infecciones neutropénicas. Para modificaciones de dosis de cisplati­no y 5-fluorouracilo, véase la información para ­prescribir de cada producto. Los antibióticos como fluoroquinolonas orales o antibióticos equivalentes administrados en forma intravenosa, se recomiendan durante 10 días comenzando el día 5 de cada ciclo, para reducir infecciones/neutropenia febril.

Cáncer de ovario: La dosis recomendada es de 100 mg/m2 administrada como monoterapia, y de 75 mg/m2 cada tres semanas cuando se combina con otros medicamentos.

Cáncer de próstata: La dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m2 cada tres semanas. La prednisona o prednisolona (5 mg) se debe administrar continuamente, vía oral, dos veces al día.

Adenocarcinoma gástrico: La dosis recomendada de docetaxel es 75 mg/m2 como infusión de 1 hora, ­seguida por cisplatino 75 mg/m2, como infusión de 1 a 3 horas (ambas solamente en el día 1), seguida por 5-fluorouracilo 750 mg/m2 por día administrada como infusión continua de 24 horas durante 5 días, comenzando al final de la infusión de cisplatino. El tratamiento se repite cada tres semanas. Los pacientes deben recibir premeditación con antieméticos e hidratación apropiada por la administración de cisplatino. Debe utilizarse G­-CSF en forma profiláctica para mitigar el riesgo de toxicidad hematológica (véase también Ajustes de la dosis durante el tratamiento).

Ajustes de la dosis durante el tratamiento:

General: Docetaxel debe ser administrado cuando el recuento de neutrófilos es ³ 1,500 células/mm3. En los pacientes que hayan experimentado neutropenia febril, recuento de neutrófilos < 500 células/mm3 durante más de una semana, reacciones ­cutáneas acumulativas o graves, o signos y/o síntomas neurosen­soriales graves durante la terapia con docetaxel, deberá reducirse la ­dosis de docetaxel de 100 mg/m2 a 75 mg/m2, y/o de 75 a 60 mg/m2. Si los pacientes continúan experimentando estas reacciones con 60 mg/m2, el tratamiento deberá ser descontinuado definitivamente.

Terapia en combinación con docetaxel para cáncer de mama: Los pacientes que reciban la terapia adyuvante para cáncer de mama y que experimenten neutropenia febril deben recibir el G-CSF en todos los ciclos subsecuentes. Los pacientes que continúen expe­rimentando esta reacción deben seguir recibiendo G-CSF y debe reducirse la dosis a 60 mg/m2. Si no se
usa G-CSF, la dosis de TAXOTERE® debe reducirse de 75 a 60 mg/m2. Los pacientes que presenten estomatitis grado 3 ó 4, deben recibir una dosis reducida de 60 mg/m2. Para modificaciones de dosificación de capecitabina, véanse información para prescribir de este medicamento. Para los pacientes que desarrollen por primera vez toxicidad grado 2 que persista en el momento del siguiente tratamiento de TAXOTERE®/capecitabina , debe posponerse el tratamiento hasta que las manifestaciones tóxicas lleguen a grado 0-1, y entonces se continúa el tratamiento al 100% de la dosis original. Para los pacientes que desarrollan por segunda ocasión toxicidad grado 2, o grado 3 por primera vez, en cualquier momento del tratamiento, debe postergarse el tratamiento hasta que las manifestaciones tóxicas hayan alcanzado un grado 0-1, y después seguir el tratamiento con TAXOTERE® a dosis de 55 mg/m2. Si aparece toxicidad subsecuentemente, o toxicidad grado 4, debe discontinuarse la aplicación de TAXOTERE®.

En cuanto a las modificaciones de la dosis de TAXOTERE® en pacientes con disminución de la función hepática, (véase Precauciones generales).

Terapia en combinación con docetaxel para cáncer de pulmón de células no pequeñas: En pacientes a los que se ha administrado inicialmente 75 mg/m2 de docetaxel en combinación con cisplatino o carbopla­tino, y cuya cuenta plaquetaria nadir durante el curso previo de la terapia es < 25,000/mm3 (con cisplatino) y < 75,000/mm3 (con carboplatino), o en pacientes con antecedentes de neutropenia febril, o en pacientes con toxicidades no hema­to­lógicas graves, la dosis de do­ce­taxel debe ser reducida a 65 mg/m2 en los ciclos subsecuentes. Para ajustes de la dosis de cisplatino, consulte la información para prescribir de este medicamento.

Terapia en combinación con docetaxel para cáncer gástrico: Los pacientes tratados con docetaxel en combinación con cispatino y 5-fluorouracilo deben recibir antieméticos e hidratación apropiada de acuerdo con los lineamientos institucionales actuales. Se administrará G-CSF para mitigar el riesgo de neutropenia complicada.

En caso que ocurra un episodio de neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica a pesar de la administración de G-CSF, la dosis de docetaxel debe reducirse de 75 a 60 mg/m2. Si ocurren episodios subsiguientes de neutropenia complicada, la dosis de docetaxel se reducirá de 60 a 45 mg/m2. En caso de trombocitopenia de grado 4, la dosis de docetaxel se reducirá de 75 a 60 mg/m2. No debe volverse a tratar a los pacientes con ciclos subsiguientes de docetaxel hasta que los neutrófilos se recuperen a un nivel > 1,500 células/mm3 y las plaquetas a un nivel > 100,000 células/mm3. En caso que persista la toxicidad se discontinuará el tratamiento (véase Precauciones generales).

Modificaciones recomendadas de las dosis para las reacciones tóxicas gastrointestinales en pacientes tratados con TAXOTERE® en combinación con  cisplatino y 5-fluorouracilo (5­-FU):


Toxicidad                   Ajuste de la dosis


Diarrea de grado 3   Primer episodio: se reduce la dosis de
                            5-FU en 20%.
                            Segundo episodio: se reduce luego la
                            dosis de TAXOTERE® en 20%.

Diarrea de grado 4   Primer episodio: se reducen las dosis
                            de TAXOTERE® y 5-FU en 20%.
                            Segundo episodio: se discontinúa el
                            tratamiento.

Estomatitis de grado 3              Primer episodio: se reduce la dosis de
                            5-FU en 20%.
                            Segundo episodio: se interrumpe so-
                            lamente el 5-FU en todos los ciclos
                            subsiguientes.
                            Tercer episodio: se reduce la dosis de
                            TAXOTERE® en 20%.

Estomatitis de grado 4              Primer episodio: se interrumpe sola-
                            mente el 5-FU en todos los ciclos
                            subsiguientes.
                            Segundo episodio: se reduce la dosis
                            de TAXOTERE® en 20%.

Para ajustes en las dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo, véase la información para prescribir de los productos correspondientes.

Poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia hepática: Con base en los datos farmacocinéticos obtenidos con el uso
de 100
mg/m2 de docetaxel como fármaco único, la dosis recomendada es 75 mg/m2 para los pacientes con elevaciones de las tran­saminasas (ALAT [TGP] y/o ASAT [TGO] por encima de 1.5 veces el límite superior del intervalo normal [uln], y de la fosfa­tasa alcalina por encima de
2.5 veces el LSN (véase Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

En aquellos pacientes con bilirrubina sérica > LSN y/o ALAT [TGP] y ASAT [TGO] > 3.5 veces el LSN asociado con fosfatasa alcalina > 6 veces el LSN, no se puede reco­men­dar el docetaxel aun a dosis reducida a menos que esté estrictamente in­dicado.

No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática tratados con docetaxel en combinación.

Niños: La seguridad y la eficacia de docetaxel no se ha establecido en este grupo de pacientes.

Pacientes de edad avanzada: Con base en un análisis farmacocinético poblacional, no hay recomendaciones especiales para el uso de docetaxel en pacientes de edad avanzada.

Para el esquema de reducción de dosis de capecitabina, cuando se combina con docetaxeI, véase la información para prescribir de capecitabina.

Modo de empleo:

Recomendaciones para el manejo confiable del producto: TAXOTERE® es un agente antineoplásico y, al igual que con otros compuestos potencialmente tóxicos, debe tenerse precaución cuando se manipula o se prepara la solución. Se recomienda el uso de guantes. Si el concentrado de TAXOTERE®, la solución premezclada o la solución para perfusión entran en contacto con la piel, lávela inmediatamente con agua y jabón.

Si el concentrado de TAXOTERE®, la solución premez­clada o la solución para perfusión entran en contacto con membranas mucosas, lávelas inmediatamente con abundante agua.

Preparación de la solución premezclada: Si el frasco ámpula está almacenado en refrigeración, manténgalo a temperatura ambiente durante 5 minutos.

Use jeringas graduadas equipadas con agujas, de manera aséptica, para extraer el contenido completo del frasco ámpula con diluyente, invirtiéndolo parcialmente. Inyecte el contenido completo de la jeringa en el frasco ámpula de TAXOTERE®.

Saque la jeringa y aguja, y mezcle manualmente mediante inversiones repetidas durante al menos 45 segundos. No agite el frasco ámpula. Mantenga el frasco ámpula de la premezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos, y verifique que la solución sea homogénea y clara (la presencia de espuma es normal aun después de 5 minutos debido a la presencia de polisorbato 80 en la fórmula).

La solución premezclada contiene 10 mg/ml de docetaxel y puede ser utilizada inmediatamente para prepa­rar la solución para perfusión o puede ser almacenada entre +2°C y +8°C o a temperatura ­ambiente durante un máximo de 8 horas.

Preparación de la solución para perfusión: Puede ser necesario más de un frasco ámpula con premezcla para obtener la dosis requerida por el paciente. Tomando en cuen­ta la dosis requerida por el paciente expresada en mg, use jeringas graduadas equipadas con agujas para extraer de manera aséptica, el ­­volu­­-men de premezcla correspondiente que contiene 10 mg/ml de docetaxel, del número apropiado de frascos ámpula con premezcla. Por ejemplo, una dosis de 140 mg de docetaxel puede requerir 14 ml de solución ­premezclada de docetaxel.

Inyecte el volumen de premezcla requerido dentro de una bolsa o frasco de infusión de 250 ml, que contenga solución de glucosa al 5% o solución de cloruro de sodio al 0.9%.

Si se requiere una dosis mayor a 200 mg de docetaxel, use un volumen mayor del vehículo de infusión, de manera que no se exceda una concentración de 0.74 mg/ml de docetaxel. Mezcle manualmente, balanceando la bolsa o frasco de infusión.

La solución para perfusión de TAXOTERE® debe administrarse de manera aséptica por vía intravenosa, en infusión de 1 hora y dentro de las 4 horas posteriores a su preparación, a temperatura ambiente y en condiciones normales de iluminación.

Como todos los productos parenterales, la solución premezclada de TAXOTERE® y la solución para infusión deben ser inspeccionadas visualmente antes de su uso; las soluciones que contengan precipitados deben dese­charse.

Todos los materiales que se utilicen para la dilución y administración deben ser desechados de acuerdo con procedimientos estándar y a la regulación local.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

Se han reportado algunos casos de sobredosis; sin embargo, no se conoce ningún antídoto para la sobredosis de docetaxel.

En caso de sobredosis, el paciente deberá ingresar a una unidad especializada y las funciones vitales deberán ser monitoreadas muy estrictamente.

Las complicaciones iniciales pueden consistir en supresión de la médula ósea, neurotoxicidad periférica y muco­sitis.

Después de identificar la sobredosis, los pacientes deben recibir el G-CSF en forma terapéutica tan pronto como sea posible. Deben llevarse a cabo otras medidas sintomáticas apropiadas, si es ­necesario.


PRESENTACIONES

Caja con 1 frasco ámpula con 20 mg y 1 frasco ámpula con diluyente, e instructivo anexo.

Caja con 1 frasco ámpula con 80 mg y 1 frasco ámpula con diluyente, e instructivo anexo.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consérvese en refrigeración (entre 2°C y 8°C), sin congelar, o a no más de 25ºC. Protéjase de la luz.


LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance
de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia.
Se recomienda usar la solución de
TAXOTERE®

tan pronto como sea posible después de su preparación. Este medicamento deberá ser administrado
únicamente por médicos especialistas en
oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Literatura exclusiva para médicos.

SANOFI-AVENTIS DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 533M94, SSA IV

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