TRAMACET^® Tabletas:

Cada Tableta contiene:

Clorhidrato de tramadol           37.5 mg

Paracetamol     325 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Analgésico antipi­rético. Manejo del dolor moderado a severo, agudo y crónico en una amplia gama de padecimientos dolo­rosos como: dolor postraumático, artritis reumatoide, osteoartritis, lumbalgias, esguinces, tendinitis, quemaduras, dolor neuropático, disuria, pielonefritis, cólico renal, dolor por patologías terminales (cáncer), dolor postoperatorio, etcétera.

Farmacocinética: El tramadol se administra como racemato, ambas formas [-] y [+] del tramadol y la forma M1 se detectan en la circulación. En la tabla 1 muestra la farmacocinética del tramadol y del paracetamol plasmáticos después de la administración oral de una tableta de TRAMACET^®. Aun cuando el tramadol se absorbe rápidamente, tiene una absorción más lenta y una vida media más prolongada que el paracetamol.

Después de la administración de una dosis oral única de una tableta de tramadol/paracetamol (37.5 mg/325 mg), las concentraciones plasmáticas máximas que se ob­tienen son de 64.3/55.5 ng/ml de [(+)-tramadol/(-)tramadol] y 4.2 µg/ml de paracetamol, y se alcanzan a las 1.8 horas para el [(+)-tramadol/(-)-tramadol] y a las 0.9 horas para el paracetamol. La vida media de eliminación t½ es de 5.1/4.7 horas para el [(+)-tramadol/(-)-tramadol] y de 2.5 horas para el paracetamol.

Los estudios de farmacocinética de TRAMACET^® con dosis oral simple y múltiple en voluntarios, mostraron que no hay interacciones significativas entre tramadol y parace­tamol.

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Absorción: El clorhidrato de tramadol tiene una biodisponibilidad media absoluta de aproximadamente 75% seguida de una dosis única de 100 mg.

Las concentraciones plasmáticas medias máximas de tramadol racémico y M1 se obtienen a las 2 y a las 3?h respectivamente, después de la administración en adultos sanos.

La absorción oral de paracetamol después de la administración de TRAMACET^® es rápida, casi total y ocurre principalmente en el intestino delgado.

Las concentraciones plasmáticas máximas de paracetamol se dan dentro de la primera hora y no se ven afectadas por la coadministración con tramadol.

Efectos del alimento: La administración oral de TRAMACET^® con alimentos no afecta significativamente la velocidad de absorción, por lo tanto TRAMACET^® se puede administrar sin importar si se acompaña con los alimentos.

Distribución: Después de una dosis intravenosa de 100?mg, el volumen de distribución de tramadol fue de 2.6 y 2.9 l/kg en hombres y mujeres ­respectivamente.

La unión de tramadol a las proteínas plasmáticas huma­nas es aproximadamente del 20%.

El paracetamol se distribuye ampliamente en todos los tejidos del cuerpo, excepto en la grasa.

El volumen aparente de distribución es de 0.9 l/kg.

Una porción relativamente pequeña (~20%) de paracetamol se une a las proteínas plasmáticas.

Metabolismo: Los perfiles de concentraciones plasmáticas de tramadol y su metabolito M1 se midieron en las siguientes dosis de TRAMACET^® en voluntarios y no mostraron cambios significativos comparados con la dosis de tramadol solo (tabla 2).

Tramadol se metaboliza extensamente después de su administración oral.

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Aproximadamente el 30% de la dosis se excreta por la orina sin cambio, el 60% de la dosis se excreta como metabolitos. La principal ruta metabólica parece ser N- y O-desmetilación y glucuronidación o sulfatación en el hígado. El tramadol se metaboliza extensamente por diferentes rutas que incluyen CYP2D6.

Después de una dosis oral de tramadol, las concentraciones plasmáticas fueron 20 % mayores en los "metabolizadores lentos" que en "metabolizadores rápidos" mientras que las concentraciones de M1 fueron 40% menores.

El paracetamol es metabolizado principalmente en el hígado e involucra tres rutas principales separadas: a) unión a glucuronida, b) unión con sulfatos y c) oxi­dación vía el citocromo, dependiente de P-450, con función mix­ta de ruta de enzima oxidasa, para formar un metabolito reactivo intermedio, el cual se une con glutatión y se metaboliza más adelante para formar cisteína y ácido mercaptopurínico. Las principales isoenzimas de P-450 involucradas parecen ser CYP2E1 Y CYP1A2 Y CYP3A4 en rutas adicionales.

En adultos, la mayor parte del paracetamol se une con ácido glucurónico y en un menor grado con sulfato. ­Estos metabolitos derivados de glucurónido, sulfato y glutatión carecen de actividad biológica. En prematuros, recién nacidos y niños, la unión a sulfatos es la que predo­mina.

Eliminación: Tramadol y sus metabolitos se eliminan principalmente por el riñón. La vida media de eliminación del plasma del tramadol racémico y M1 es de apro­ximadamente 6 y 7 horas respectivamente. Con dosis múltiples la vida media de eliminación del tramadol racémico se incrementó aproximadamente de 6 a 7 horas.

La vida media de paracetamol es de 2 a 3 horas en adultos. Es un poco menor en niños y un poco mayor en neonatos y en pacientes cirróticos. El paracetamol se elimina principalmente por la formación de glucurónido y sulfato unidos de una manera dosis-dependiente. Menos del 9% del paracetamol se excreta sin cambio en la orina.

Farmacodinamia: Tramadol es un compuesto analgésico de acción central. Se conocen dos mecanismos de acción, unión de un metabolito M1 a receptores µ-opioi­des y una inhibición débil de la recaptura de norepinefrina y serotonina.

El paracetamol es otro analgésico de acción central. A pesar de que el lugar exacto y el mecanismo de su acción analgésica no están definidos claramente, el paracetamol parece producir analgesia debido a la elevación del umbral del dolor. El mecanismo potencial puede incluir la inhibición del canal de óxido nítrico mediado por la variedad de receptores neurotrans­misores que incluyen el N-metil-D aspartato y la sustancia P.

Al evaluar un modelo animal estándar, la combinación de tramadol y paracetamol muestran un efecto sinérgico. Esto es, cuando tramadol y paracetamol se ad­ministraron en conjunto, se necesitó una cantidad significativamente menor de cada fármaco para producir el efecto analgésico deseado, mayor al esperado si sus efectos fueran únicamente aditivos.

Tramadol alcanza su actividad máxima de 2 a 3 horas con un efecto analgésico prolongado, así que su combinación con paracetamol, que es un agente analgésico, actúa rápido y provee un beneficio sustancial a los pacientes, que si se hubieran utilizado por separado.

TRAMACET^® no se debe administrar a pacientes que previamente hayan demostrado hipersensibilidad a tramadol, paracetamol y cualquier otro componente de TRAMACET^® u opioides. También está contraindicado en caso de intoxicaciones agudas con alcohol, hipnóticos, analgésicos de acción central, opioides o fármacos psicotrópicos. TRAMACET^® no se debe coadministrar en pacientes que estén recibiendo inhibidores de la MAO o quienes los hayan tomado durante los 14 días anteriores.

No debe excederse la dosis recomendada de TRAMACET^®.

TRAMACET^® no debe coadministrarse con otros productos que contengan tramadol o paracetamol.

Convulsiones: Se han reportado convulsiones en pacientes que recibían tramadol dentro de las dosis recomendadas. Reportes posteriores al inicio de la venta al público indican que el riesgo de convulsiones se incrementa con el uso de dosis por encima del rango recomendado. El uso concomitante de tramadol incrementa el riesgo de convulsiones en pacientes que toman: inhibidores selectivos de la serotonina (antidepresivos SSRI o anorexigénicos), antidepresivos tricíclicos (TCA’s) y otros compuestos tricíclicos (ejemplo, ciclobenzaprina, prometazina, etcétera) u opioides.

La administración de tramadol puede favorecer el ­riesgo de eventos convulsivos en pacientes que toman ihibido­res de la MAO, neurolépticos u otros medica­mentos anti­convulsivos. El riesgo de convulsiones también se puede incrementar en pacientes con epilepsia, aquéllos con historia de convul­siones o en pacientes con un reconoci­do riesgo de convulsiones (como traumatismo craneoen­cefálico, desórdenes meta­bólicos, abstinencia de alcohol o drogas e infec­ciones del SNC). Una sobredosis de tramadol o administración de naloxona puede incrementar el riesgo de convulsionar.

Reacciones anafilácticas: Los pacientes con historia de reacciones anafilácticas a la codeína y otros analgésicos de acción central pueden tener mayor probabilidad de presentarlas y por esta razón no deben recibir TRAMACET^®.

Depresión respiratoria: Administre TRAMACET^® con precaución en pacientes con riesgo de depresión respiratoria. Cuando se administran grandes dosis de tramadol junto con medicamentos anestésicos o alcohol esto puede dar como resultado una depresión respiratoria. Trate esos casos como se trata el de una sobredosis. Si se debe administrar junto con naloxona hágalo con cautela ya que puede causar convulsiones.

Depresivos del SNC: TRAMACET^® debe utilizarse con precaución y en dosis reducidas cuando se administra a pacientes que estén recibiendo depresores del SNC como el alcohol, opioides, agentes anestésicos, fenotiacinas, tranquilizantes o sedantes hipnóticos.

Incremento de la presión intracraneal o traumatismo craneoencefálico: TRAMACET^® debe utili­zarse con cuidado en pacientes con incremento de la presión intracraneal o traumatismo craneoencefálicos.

Pacientes con dependencia a opiáceos: TRAMACET^® no debe utilizarse en pacientes con dependencia a opiáceos. Tramadol ha demostrado que reinicia la dependencia física en algunos pacientes que previamente dependían de otros opioides.

Alcohol: Los abusadores crónicos del alcohol pueden tener un mayor riesgo de toxicidad hepática con el uso excesivo de paracetamol, sin embargo los reportes de éstos son muy raros.

Los reportes generalmente involucran casos en alcohólicos crónicos con cuadros severos, dosis de paracetamol que generalmente exceden la dosis recomendada e involucran una sustancial sobredosis. Los especialistas deben prevenir a los pacientes, que regularmente consumen grandes cantidades de alcohol, de que no excedan la dosis recomendada de TRAMACET^®.

Abstinencia: Con muy poca frecuencia se han reporta­do casos de ataques de pánico, ansiedad severa, alucinaciones, parestesia, tinnitus (zumbido en los oídos) y síntomas atípicos del sistema nervioso central, con la repentina interrupción del tratamiento con tramadol. La expe­riencia clínica sugiere que los síntomas de abstinencia se pueden aliviar al disminuir la dosis gradualmente.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO): Use TRAMACET^® con mucho cuidado en pacientes que estén tomando inhibidores de la MAO, ya que los estudios en animales han demostrado un incremento en los riesgos fatales con la combinación de los inhibidores MAO y tramadol.

Enfermedad renal: El uso de TRAMACET^® no se ha estudiado en pacientes con deterioro de la función ­renal. La experiencia con tramadol sugiere que el deterioro en la función renal da como resultado una menor velocidad de eliminación y extiende la excreción de tramadol y su metaboli­to activo, M1. En pacientes con depuración de crea­tinina menor de 30 ml/min, se recomienda un intervalo entre dosis de TRAMACET^® que no exceda de 2 mg/kg/dosis de solución cada 12 horas.

Enfermedad hepática: No se recomienda el uso de TRAMACET^® en pacientes con daño hepático severo.

Efectos sobre la habilidad para conducir y utilizar maquinaria: TRAMACET^® puede afectar las capacidades físicas o mentales necesarias para realizar actividades potencialmente peligrosas como manejar u operar una máquina. Debe buscarse ayuda de emergencia, si se sospecha de una sobredosis, aun cuando los síntomas no sean aparentes; los tratamientos iniciados después de 24 horas de una sobredosis pueden no ser efectivos para prevenir el daño hepático o incluso la muerte.

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas por lo que el uso durante el embarazo no está bien establecido. Se ha demostrado que tramadol cruza la barrera placentaria. No se use durante el embarazo y la lactancia.

Los eventos reportados con mayor frecuencia estuvieron relacio­nados con el sistema nervioso central y gastrointes­tinal. Los eventos más frecuentemente reportados fueron náusea, vértigo y somnolencia.

Piel: Prurito, erupción cutánea, mayor sudación.

Síntomas generales: Dolor en el pecho, rigidez, sínco­pe, síndrome de abstinencia, astenia, fatiga y rubor.

Desórdenes cardiovasculares: Hipertensión, hipertensión agravada, hipotensión.

Sistema nervioso central y periférico: Ataxia, convul­siones, hipertonía, migraña, migraña agravada, contracciones musculares involuntarias, parestesia, estupor, vér­tigo. Dolor de cabeza, temblores.

Sistema gastrointestinal: Disfagia, melena, edema de la lengua. Dolor abdominal, constipación, diarrea, dispepsia, flatulencia, boca seca, vómito.

Desórdenes vestibulares y auditivos: Tinnitus (zumbido de oídos).

Desórdenes de frecuencia y ritmo cardiacos: Arritmia, palpitación, taquicardia.

Sistema biliar e hígado: Función hepática anormal.

Desórdenes nutricionales y metabólicos: Baja de peso.

Desórdenes psiquiátricos: Amnesia, despersonalización, depresión, abuso de drogas, alucinaciones, impotencia, paranoia, pensamientos anormales. Anorexia, ansiedad, confusión, euforia, insomnio, nerviosismo.

Desórdenes hematológicos: Anemia, granulocito­penia.

Sistema respiratorio: Disnea.

Sistema urinario: Albuminuria, oliguria, retención urinaria, anormalidad en la micción.

Desórdenes visuales: Visión anormal.

Desórdenes de las células blancas: Granulocito­penia.

Inhibidores de la MAO y de la recaptura de serotonina: La interacción con los inhibidores MAO, de­bido a la interferencia con los mecanismos de destoxificación, ha sido reportada para algunos fármacos de acción central.

Carbamazepina: La administración concomitante de TRAMACET^® y carbamazepina puede causar una disminución considerable de las concentraciones de tramadol y M1. Los pacientes que toman carbamazepina pueden experimentar un efecto analgésico significativamente reducido del tramadol.

Quinidina: El tramadol se metaboliza a M1 debido a la isoenzima CYP2D6 P-450. La quinidina es un ­inhibidor selectivo de esa isoenzima, por lo que la administración concomitante de quinidina y tramadol incrementa la concentración de tramadol. Las consecuencias clínicas de estos resultados no se conocen.

Compuestos como la warfarina: La evaluación periódica de los tiempos de protrombina debe hacerse cuando TRAMACET^® y estos agentes se administren de manera conjunta, debido a los informes de incremento de INR en algunos pacientes.

Inhibidores de CYP2D6: Los estudios de interacción in vitro en microsomas de hígado humano indican que la administración concomitante con inhibidores de CYP2D6 como fluoxetina, paroxetina y amitriptilina pueden dar como resultado cierta inhibición del metabolismo de tramadol.

Se tiene información que TRAMACET^® se ha relacionado con anemia y granulocitopenia. Se han reportado alteraciones de laboratorio como elevación de la creatinina con el uso de tramadol. La vigilancia post-comercialización de tramadol ha revelado alteraciones raras del efecto de warfarina, incluyendo elevación en los tiempos de protrombina.

No se observaron ­efectos teratogénicos relacionados con el uso del medica­mento en la progenie de ratas tratadas oralmente con la combi­nación de tramadol y paracetamol. El medicamento mos­tró tener un efecto embriotóxico y fetotóxico en ratas a una dosis materna (50/434 mg/kg) 8.3 veces el má­ximo de la dosis utilizada en humanos pero no teratogénico a este nivel de dosis. La toxicidad en el embrión y fetal consistió en la disminución del peso fetal e incremento en el número de costillas. Menores y menos severas dosis tóxicas (10/87 y 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol) no produjeron toxicidad en el embrión y fetal. No se cuenta con suficiente información de estudios en animales o de laboratorio de la combinación tramadol/paracetamol para evaluar la carcinogénesis, mutagénesis o sobre la fertilidad.

Oral.

TRAMACET^® se debe administrar como sigue:

Adultos (mayores de 16 años): La dosis máxima recomendada de TRAMACET^® es de 1 tableta cada 6-8 horas y hasta un máximo de 8 tabletas por día. TRAMACET^® se puede administrar sin importar el horario de los alimentos.

En el tratamiento del dolor agudo, la administración de TRAMACET^® se puede iniciar a dosis terapéuticas completas de 1 tableta cada 6-8 horas, como se requiera para aliviar el dolor y hasta un máximo de 8 tabletas por día.

En el tratamiento de condiciones de dolor a largo ­plazo, el tratamiento con TRAMACET^® debe iniciar con 1 tableta/día y ajustarse cada tres días con incrementos de 1 tableta, si es bien tolerado, hasta llegar a una dosis de 4 tabletas (150 mg de tramadol/1,300 mg de paracetamol) por día, después de lo cual TRAMACET^® se puede administrar de 1 tableta cada 6-8 horas hasta un máximo de 8 tabletas por día, como se requiera, para aliviar el dolor. Basados en la experiencia con HCL de tramadol, uno de los componentes de TRAMACET^®, se recomienda la dosis de ajuste que resultará en un menor índice de interrupción del tratamiento.

Ancianos: No se han encontrado diferencias globales respecto a la seguridad o farmacocinética entre adultos ³ 65 años y en adultos jóvenes.

TRAMACET^® es un producto combinado. La sobredosis puede incluir signos y síntomas de la toxicidad de tramadol, toxicidad de paracetamol o ambas. Los síntomas iniciales de una sobredosis de tramadol pueden incluir depresión respiratoria y/o convulsiones.

Los síntomas iniciales en las primeras 24 horas después de una sobredosis de paracetamol son: anorexia, náusea, vómito, malestar, palidez y diaforesis.

Experiencia en humanos:

Tramadol: Las consecuencias potenciales serias de una sobredosis de tramadol son la depresión respiratoria, letar­gia, coma, convulsiones, paro cardiaco e incluso muerte. Cuando se está tratando una sobredosis de TRA­MACET^® se debe dar atención en primer lugar a una ven­tilación adecuada además de un tratamiento general de soporte. En experimentos en animales, a los que se provocaron convulsiones administrando tramadol a dosis tóxicas, se evitaron las convulsiones con la administración de barbitúricos o benzodiazepinas pero se incrementaron con naloxona. La administración de naloxona no cambió la letalidad de una sobredosis en ratones. Con base en la experiencia con tramadol, no se espera que la hemodiálisis ayude en una sobredosis, ya que sólo remueve menos del 7% de la dosis administrada en un periodo de diálisis de 4 horas.

Paracetamol: Una sobredosis masiva de paracetamol puede causar toxicidad hepática en algunos pacientes. Los primeros síntomas de una sobredosificación potencialmente hepatotóxica pueden incluir: irritabilidad gas­trointestinal, anorexia, náusea, vómito, malestar, anemia y diaforesis. La evidencia clínica y de laboratorio de la toxicidad hepática no es aparente hasta las 48 a 72 ­horas.

En una sobredosis de paracetamol la necrosis hepática potencialmente fatal es el efecto adverso más serio. También pueden ocurrir necrosis tubular renal, coma hipoglu­cémico y trombocitopenia.

Rara vez se ha reportado toxicidad hepática en adultos con una sobredosis aguda de menos de 7.5 a 10 g o fatalidades con menos de 15 g. La experiencia clínica sugiere que los niños son menos susceptibles a daño hepático que los adultos; sin embargo, la dosis tóxica mínima para niños es 150 mg/kg de peso corporal.

Tratamiento: Una sobredosis simple o múltiple con paracetamol o tramadol es una sobredosis potencialmente letal por lo que se recomienda acudir a un centro regional de envenenamiento.

La naloxona revertirá algunos de los síntomas ­causados por una sobredosis de TRAMACET^®, pero el riesgo?de convulsionar se incrementa con la administración de naloxona. En base a la experiencia con tramadol, la hemodiálisis no se recomienda en el tratamiento de un evento de so­bredosificación, debido a que remueve menos del 7% de la dosis administrada en un periodo de 4 horas de diálisis.

El tratamiento inmediato incluye soporte de la función cardiorrespiratoria y medidas para reducir la absor­ción del medicamento. Se debe inducir el vómito mecánicamente o con ipecacuana, si el paciente está alerta (con reflejos laríngeos y faríngeos adecuados). Después para el vaciamiento gástrico administrar carbón activado vía oral (1 g/kg). La primera dosis se debe acompañar con un catártico apropiado. Si se utilizan repetidas dosis, el catártico puede incluirse con dosis alternadas como sea ne­cesario. La hipotensión generalmente es hipovolémica y debe responder a los fluidos. Se deberán utilizar medidas de soporte y de vasopresión como se indican. En el paciente inconsciente se debe insertar un tubo endotraqueal antes del lavado gástrico y cuando sea necesario proveer respiración asistida. Se debe dar una cuidadosa atención para mantener la ventilación pulmonar adecuada.

En adolescentes y adultos, sin importar la cantidad de paracetamol reportada en la ingesta, administre acetilcisteína inmediatamente si sólo han pasado 24 horas o menos desde el reporte de la hora de ingestión. Si no pueden conocerse los niveles mediante una prueba y la ingestión aproximada de paracetamol excede los 7.5 a 10 g en adultos o 150 mg/kg en niños, administre N-acetilcisteína y continúe su administración durante el ­curso completo de la terapia.

No espere hasta tener los resultados de los niveles en plasma de paracetamol para iniciar el tratamiento con acetil­cisteína. En cuanto sea posible deberá obtener un examen de paracetamol en plasma, pero no antes de 4 horas después de la ingesta. Si los niveles plasmáticos están por arriba de la línea baja del tratamiento en el nomograma de sobredosis de paracetamol, se debe continuar con la terapia de acetilcisteína. Se deben realizar estudios de función hepática al inicio y repetirse en intervalos de 24 horas.

Si se presenta la hipoprotrombinemia durante la sobredosis de paracetamol, administre vitamina K vía intravenosa. En niños, la ingesta máxima potencial ingerida se puede estimar más fácilmente. Si se ingirió una cantidad mayor de 150 mg/kg o desconocida, obtenga los niveles plasmáticos de paracetamol. Estos niveles se de­ben obtener lo más pronto posible pero no antes de 4 horas después de la ingesta.

Si los niveles plasmáticos caen por arriba del límite inferior del tratamiento del nomograma de sobredosis de paracetamol, se debe iniciar la terapia con acetilcisteína y continuarse durante toda la terapia.

Si no existe la posibilidad de realizar estudios de los niveles plasmáticos de paracetamol, y se estima que la ingesta del mismo excede los 150 mg/kg se debe iniciar la terapia con acetilcisteína y continuarse durante toda la terapia.

Tabletas: Caja con 10, 20, 30, 40 y 50 tabletas en envase de burbuja.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

Protéjase de la luz.

No se use durante el embarazo y la lactancia.
No se use en menores de 2 años. No se deje al
alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

Janssen-Cilag, S. A. de C. V.

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Reg. Núm. 550M2000, SSA

HEAR-04361203534/RM2004