PARIET^® Tabletas con capa entérica:

Cada TABLETA contiene:

Rabeprazol sódico       10 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

PARIET^® Tabletas con capa entérica:

Cada TABLETA contiene:

Rabeprazol sódico       20 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Úlcera gástrica benigna activa y úlcera anastomótica, úlcera duodenal activa, enfermedad por reflujo gastroesofágico erosiva y ulcerativa o esofagitis por reflujo, terapia de mantenimiento del reflujo gastroesofágico, tratamiento sintomático de la enfermedad por reflujo gastroesofágico, síndrome de Zollinger-Ellison y otras condiciones patológicas que cursan con hipersecreción. En combinación con una apropiada terapia antibiótica es útil en la erradicación de Helicobacter pylori en pacientes con enfermedad úlcero-péptica.

Farmacocinética:

Absorción: PARIET^® se presenta en forma de tabletas con cubierta entérica, que le protege del ácido gástrico. Esta presentación es necesaria debido a que el rabeprazol sódico es lábil al ácido. La absorción de PARIET^® sucede hasta que la tableta deja el estómago. La absorción es rápida, alcanzando los niveles plasmáticos pico de rabeprazol sódico al cabo de 3.5 horas después de una dosis de 20 mg. La concentración plasmática pico (Cmáx) de rabeprazol y el área bajo la curva (ABC) son lineales en el rango de dosis de 10 a 40 mg. La biodisponibilidad absoluta de una dosis oral de 20 mg (comparada con la administración intravenosa) es casi del 52%. La biodisponibilidad no parece aumentar con la administración repetida. En sujetos sanos la vida media plasmática es de aproximadamente una hora (rango 0.7 a 1.5 horas) y la depuración corporal total se estima en 3.8 ml/min/kg. En pacientes con enfermedad hepática, el área bajo la curva se incrementa al doble en comparación a los voluntarios sanos, reflejando un efecto disminuido del primer paso por lo que la vida media se incrementa 2-3 veces. Ni los alimentos ni el horario de administración o la administración de antiácidos afectan significativamente la absorción de PARIET^®. La administración de PARIET^® con una comida alta en grasas puede retrasar la absorción hasta 4 horas o más aunque no altera la Cmáx y el ABC.

Distribución: PARIET^® se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 97%.

Metabolismo y excreción:

Sujetos sanos: Después de una dosis única de 20 mg de rabeprazol sódico marcado con C14, se observó que no se excretó fármaco sin cambios en la orina. Aproximadamente el 90% de la dosis fue eliminado en orina principalmente como dos metabolitos: ácido mercaptúrico conjugado (M5) y ácido carboxílico (M6), más dos metabolitos desconocidos también encontrados en especies en las cuales se hicieron estudios de toxicidad. El resto de la dosis es recuperada de las heces. El total recuperado fue 99.8%. Esto implica una baja secreción biliar de los metabolitos de rabeprazol sódico. El tioeter (M1) es el principal metabolito. El metabolito desmetil (M3), el único metabolito activo, has sido observado solamente en niveles bajos y sólo en un sujeto después que recibió 80 mg de rabeprazol sódico.

Insuficiencia renal en etapa terminal: En pacientes con insuficiencia renal estable, en etapa terminal y aquellos que requieren hemodiálisis (depuración de creatinina < 5 ml/min/1.73 m²), la disponibilidad de rabeprazol sódico fue muy similar a la de voluntarios sanos.

Cirrosis hepática crónica compensada: Los pacientes con cirrosis hepática crónica compensada han tolerado el rabeprazol sódico 20 mg al día, aunque el área bajo la curva aproximadamente dobló su valor y la Cmáx se incrementó en un 50% comparado a los sujetos sanos evaluados.

Ancianos: La eliminación del rabeprazol sódico estuvo altamente disminuida en el anciano. Después de 7 días de una dosis diaria de 20 mg de rabeprazol sódico, el área bajo la curva alcanzó un valor cerca del doble, la Cmáx se incrementó en 60% en comparación a los voluntarios jóvenes sanos. Sin embargo, no hubo evidencia de acumu­lación de rabeprazol sódico.

Polimorfismo del CYP2C19: Después de una dosis diaria de 20 mg de rabeprazol por 7 días, los metabolizadores lentos CYP2C19, tuvieron valores aproximados en el ABC y en la t½ de 1.9 y 1.6 veces más, en comparación a los parámetros correspondientes en los metabolizadores rápidos mientras que la Cmáx se incrementó en sólo el 40%.

PARIET^® al igual que otros inhibidores de la bomba de protones, es metabolizado por el citocromo P-450 del sistema hepático. Estudios in vitro con microsomas de hígado humano indican que el rabeprazol es metabolizado por las isoenzimas del CY450 (CYP2C19 y CYP3A4). En esos estudios, las concentraciones plasmáticas ni inducen ni inhiben el CYP3A4 y aunque los estudios no siempre predicen el comportamiento in vivo, esto indica que puede esperarse que ninguna interacción ocurra entre rabeprazol y otros fármacos (por ejemplo, ciclosporina).

Insuficiencia renal en etapa terminal y disfunción renal: En pacientes con insuficiencia renal estable, en etapa terminal y aquellos que requieren hemodiálisis (depuración de creatinina < 5 ml/min/1.73 m²), la biodisponibilidad de rabeprazol sódico fue muy similar a la de voluntarios sanos. El ABC y Cmáx en estos pacientes fue 35% más baja que los parámetros correspondientes en voluntarios sanos.

La media de la vida media de rabeprazol fue 0.82 horas en voluntarios sanos, 0.95 horas en pacientes durante la hemodiálisis y 3.6 horas post diálisis. La depuración del medicamento en pacientes con enfermedad renal requiere mantener la hemodiálisis aproximadamente al doble que en voluntarios.

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: PARIET^® pertenece a la clase de compuestos antisecretores conocidos como benzimidazoles sustituidos. El rabeprazol sódico suprime la secreción de ácido gástrico por la inhibición específica de la enzima H+/K+ATPasa de la superficie secretora?de la célula parietal gástrica. Este sistema enzimático es visto como la bomba de ácido (protones) y por lo tanto el rabeprazol sódico es clasificado como un inhibidor de la bomba de protones, bloqueando el paso final de la producción de ácido. Este efecto es relacionado a la dosis y lleva a la inhibición de la secreción de ácido, tanto basal como la estimulada independiente del mecanismo de estimulación. El rabeprazol sódico no muestra propiedades anticolinérgicas.

Actividad antisecretora: Después de la administración vía oral de una dosis de 20 mg de PARIET^®, el inicio de la actividad antisecretora se presenta dentro de una hora. La inhibición de la secreción de ácido basal y estimulada por alimentos, 23 horas después de la primera dosis de rabeprazol sódico son de 69 y 82% respectivamente y la duración de la inhibición perdura por más de 48 horas. La duración de la acción farmacodinámica es mucho más prolongada que la vida media (aproximadamente 1 hora). Este efecto se debe probablemente a la prolongada unión a la enzima H+/K+ATPasa. El efecto inhibitorio del PARIET^® sobre la secreción ácida se incrementa ligeramente con la dosis repetida de 1 vez/día, alcanzando el estado estable después de tres días. Cuando el medicamento es suspendido, la actividad secretora comienza a normalizarse en 1 a 2 días.

Efectos sobre los niveles plasmáticos de gastrina: En estudios clínicos con pacientes tratados con PARIET^® en dosis de 10 a 20 mg una vez al día, por más de 5 años, los niveles de gastrina en plasma se incrementaron durante las primeras 2 a 8 semanas, reflejándose así los efectos inhibitorios sobre la secreción de ácido.

Efectos sobre células tipo enterocromafinas:

Ratas: Fueron observados tumores gástricos carcinoides en uno de los dos estudios de carcinogenicidad a 24 meses en ratas, pero no en un estudio similar en ratón. La hiperplasia celular neuroendocrina gástrica y los turmores carcinoides gástricos fueron registrados en ratas hembra en todos los niveles de dosis. Mínima hiperplasia celular neuroendocrina o tumores gástricos carcinoides fueron registrados en ratas macho. La hipergastrinemia secundaria a prolongada y sostenida hipoclorhidria han sido propuestos para ser los mecanismos por los cuales la hiperplasia celular neuroendocrina se desarrolla.

Humanos: Los especímenes de biopsias gástricas procedentes del antro y del fondo gástrico de más de 500 pacientes que recibieron PARIET^® o un tratamiento comparativo por más de 8 semanas, no mostraron cambios en la histología de células tipo enterocromafinas, en el grado de gastritis, en la incidencia de gastritis atrófica, metaplasia intestinal o diseminación de la infección de H. pylori. Tampoco se observaron cambios significativos en los hallazgos presentes al inicio del tratamiento en alrededor de 250 pacientes seguidos por 36 meses con terapia continua. Sobre 400 pacientes tratados con PARIET^® (10 ó 20 mg/día) por un año mostraron una incidencia de hiperplasia en ECL baja, comparable a lo observado?con omeprazol (20 mg/día) y a diferencia de estudios con ratas, ningún paciente presentó cambios adenoides o tumores carcinoides.

En más de 400 pacientes tratados con rabeprazol sódico (10 a 20 mg/día) por arriba de un año, la incidencia de hiperplasia de las células tipo enterocromafinas fue baja y comparable a la observada con omeprazol (20 mg/día); ningún paciente demostró los cambios adenomatoides o tumores carcinoides como los observados en las ratas.

Otros efectos: No se han encontrado efectos de PARIET^® a nivel del SNC, sistema cardiovascular o respiratorio. PARIET^® administrado en dosis oral de 20 mg por 2 semanas, no tuvieron efecto sobre la función tiroidea, el metabolismo de carbohidratos o los niveles circulantes de la hormona paratiroidea, cortisol, estrógenos, testosterona, prolactina, glucagon, hormona folículo estimulante (HFS), hormona luteinizante (HL), renina, aldosterona o en la hormona somatotrófica.

PARIET^® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al rabeprazol sódico, benzimidazoles sustituidos o a cualquier excipiente usado en la formulación.

Malignidad pre-existente: La respuesta sintomática a la terapia con PARIET^® no evita la presencia de malignidad gástrica, de aquí que deba excluirse la posibilidad de malignidad antes de comenzar el tratamiento con PARIET^®.

Deglución de la tableta: Los pacientes deben ser advertidos acerca de que las tabletas de PARIET^® no deben ser masticadas o fragmentadas, pero deben ser tragadas.

Pacientes con disfunción hepática severa: Aunque no hay evidencia de problemas significantes de seguridad, en relación con el medicamento, como se observó en un estudio, en pacientes con deterioro hepático leve a moderado comparados con sujetos normales, comparables en edad y sexo a los controles. Se aconseja iniciar el tratamiento con rabeprazol sódico con precaución, en pacientes con severa disfunción hepática. La exposición a rabeprazol sódico (ABC) en pacientes con significante deterioro de la disfunción hepática es aproximadamente del doble que el de los pacientes sanos.

Niños: No hay experiencia del uso de PARIET^® en niños, por lo que no se recomienda.

Efectos en la habilidad de manejo y uso de máquinas: Basado en las propiedades farmacodinámicas y el perfil de eventos adversos, es poco probable que PARIET^® pueda originar una reducción en la habilidad para el manejo o uso de maquinaria. Sin embargo, si durante el tratamiento con PARIET^® el estado de alerta se altera por somnolencia, es recomendable que se evite el manejar u operar maquinaria compleja.

No se use en el embarazo y la lactancia.

Los estudios de reproducción realizados en ratas y conejos no han revelado ninguna evidencia de alteración en la fertilidad o daño al feto debida al medicamento, aun cuando existe una baja transferencia fetoplacentaria, en las ratas.

No hay estudios adecuados o bien controlados en mujeres embarazadas y la experiencia post-comercialización es muy limitada. Por lo tanto, PARIET^® podría usarse en el embarazo únicamente si a juicio del médico, el beneficio justifica el riesgo potencial sobre el feto.

Lactancia: Se desconoce si PARIET^® se excreta en la leche materna humana, no se han realizado estudios en mujeres lactantes. Sin embargo, PARIET^® sí es excretado en la secreción de las glándulas mamarias de la rata. Por lo tanto, PARIET^® no debe ser administrado a mujeres en periodo de lactancia. Si la administración de PARIET^® es indispensable, la lactancia debe ser suspendida.

PARIET^® fue bien tolerado durante los estudios clínicos. Los efectos colaterales observados generalmente fueron de naturaleza leve y transitoria.

Experiencia post-comercialización: Han sido reportados incrementos de las enzimas hepáticas y rara vez hepatitis e ictericia. Se han recibido ocasionales reportes de encefalopatía hepática en pacientes con cirrosis subyacente. También han sido reportados en ocasiones casos de trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, erupción cutánea ampollar o pápulo-eritematosa, reacciones sistémicas de alergia aguda, mialgia y artralgia. Rara vez se han reportado casos de nefritis intersticial, eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica (NET) y síndrome de Stevens-Johnson.

No hay alteraciones notables en los resultados de laboratorio, que sean atribuibles al tratamiento con rabeprazol sódico.

Sistema citocromo P-450: PARIET^®, como el resto de los inhibidores de la bomba de protones, es metabolizado en el sistema de metabolismo hepático, citocromo P-450 (CYP450). Los estudios in vitro con microsomas de tejido hepático humano, indican que el rabeprazol sódico es metabolizado por las isoenzimas CYP2C19 y CYP3A4.

Estudios en sujetos sanos demostraron que PARIET^® no tiene interacciones farmacocinéticas o clínicas significantes con warfarina, fenitoína, teofilina o diazepam, (independientemente si los sujetos eran metabolizadores lentos o rápidos), cada uno de los cuales es metabolizado por el sistema CYP450.

Durante la administración conjunta de PARIET^® con claritromicina y amoxicilina o la combinación de las tres, las concentraciones plasmáticas máximas de rabreprazol y el metabolito activo de la claritromicina se incrementaron en un 34 y 46% respectivamente, comparado con los valores obtenidos durante la monoterapia. Este incremento en la exposición a rabeprazol y el metabolito activo de la claritromicina no se considera clínicamente significante.

Interacciones debido a la inhibición de secreción gástrica: PARIET^® produce una profunda y duradera inhibición de la secreción de ácido gástrico. Una interacción con los compuestos que son dependientes del pH puede ocurrir. Específicamente, la co-administración de rabeprazol sódico resulta en un decremento de aproximadamente del 30% en los niveles de ketoconazol y un incremento del 22% en los niveles de digoxina en sujetos normales. Por lo tanto, los pacientes quizá necesiten ser monitoreados para determinar si un ajuste de dosis es necesario cuando se les está administrando concomitantemente digoxina, ketoconazol u otros medicamentos que son dependientes del pH para su absorción.

Antiácidos: En los estudios clínicos, los antiácidos fueron usados concomitantemente con rabeprazol sódico cuando era requerido, se diseñó un estudio específico de farmacocinética para definir la interacción y no se observó ninguna interacción clínicamente significativa con gel de hidróxido de aluminio o hidróxido de magnesio.

Alimentos: Ninguna interacción clínicamente relevante fue observada en un estudio clínico usando un alimento bajo en grasa. La administración de rabeprazol sódico con un alimento alto en grasa quizá retarda su absorción arriba de 4 horas o más, sin embargo, la Cmáx y la magnitud de la absorción (ABC) no se alteran.

Ciclosporina: Estudios in vitro con microsomas de hígado humano indican que el rabeprazol inhibe el metabolismo de la ciclosporina con una concentración que es 50 veces mayor que la Cmáx en voluntarios sanos después de la administración de PARIET^® durante 14 días. En estos estudios, rabeprazol a concentraciones esperadas en plasma humano no indujo ni inhibió el CYP3A4 y aunque los estudios in vitro no pueden siempre ser predictivos del comportamiento in vivo, estos hallazgos indican que no es de esperarse una interacción entre rabeprazol y ciclosporina.

Se han reportado incrementos en los valores de las enzimas hepáticas y en raras ocasiones trombocitopenia, neutropenia y leucopenia. No se han observado otras anormalidades notables en los valores de laboratorio atribuidos al tratamiento con PARIET^®.

Mutagenicidad: Los estudios de mutagenicidad han dado resultados contradictorios. Estudios celulares de línea para linfoma en ratones fueron positivos, pero fueron negativos los estudios in vivo de micronúcleos al igual que las pruebas de reparación de ADN in vivo e in vitro.

Los estudios llevados a cabo en ratas y ratones, no mostraron evidencia de carcinogenicidad relacionada o debida al tratamiento con PARIET^®. Sin embargo, se registraron casos de hiperplasia nodular y/o difusa de células neuroendocrinas tanto en ratas masculinas como en femeninas.

Fertilidad: Estudios de investigación del desarrollo reproductivo de ratas y su progenie en dos generaciones perinatal y post-natal demostraron que una dosis intravenosa diaria por encima de 30 mg/kg no produjo efectos adversos sobre la fertilidad y la reproducción de las ratas o su progenie.

Oral.

El horario de administración no ha mostrado ningún efecto significativo sobre la actividad de PARIET^®.

Adultos:

Úlcera gástrica activa benigna y úlcera anastomótica: La dosis recomendada es de 10 ó 20 mg/día, vía oral, de PARIET^®. La mayoría de los pacientes con úlcera gástrica activa benigna sanan en seis semanas. Sin embargo, algunos pueden requerir de seis semanas adicionales de tratamiento.

Úlcera duodenal activa: La dosis recomendada es de 20 mg/día, vía oral de PARIET^®. Algunos pacientes pueden responder a una dosis de 10 mg/día. La mayoría de los pacientes con úlcera duodenal activa sanan en dos a cuatro semanas. Sin embargo, algunos pacientes pueden requerir de cuatro semanas adicionales de tratamiento.

Enfermedad por reflujo gastro-esofágico (ERGE) erosiva o ulcerativa o esofagitis por reflujo: La dosis oral recomendada es de 10 ó 20 mg/día, vía oral, de PARIET^® durante cuatro a ocho semanas. Para los pacientes que no logran mejorar después de ocho semanas de tratamiento, pueden considerarse ocho semanas adicionales de tratamiento.

Terapia de mantenimiento para enfermedad por reflujo gastro-esofágico (ERGE): La dosis recomendada para esta condición es una tableta de 10 ó 20 mg de PARIET^®, una vez al día durante el tiempo que se considere adecuado, dependiendo de la respuesta del paciente.

La dosis recomendada es de 10 ó 20 mg/día, vía oral, de PARIET^®. La duración del tratamiento se ajusta a las necesidades clínicas.

Tratamiento sintomático de la enfermedad por reflujo gastro-esofágico (ERGE): La dosis recomendada es de 10 mg/día en pacientes sin esofagitis. Si los síntomas no se controlan en 4 semanas, será conveniente investigar la causa.

Una vez que los síntomas se han resuelto, se pueden controlar con un esquema a demanda de 10 mg diarios cuando sea necesario.

Síndrome de Zollinger-Ellison y otras condiciones patológicas hipersecretoras: La dosis varía entre individuos. Se han utilizado dosis iniciales de 60 mg/día y dosis por arriba de 100 mg/día o 60 mg dos veces al día. Algunos pacientes pueden requerir dosis divididas. La dosificación puede continuarse tanto como sea clínicamente necesario. Algunos pacientes con este síndrome han sido tratados por más de un año.

Erradicación de Helicobacter pylori: La dosis recomendada para la erradicación de H. pylori es de 20 mg/día de PARIET^® durante 7 días en combinación con un régimen apropiado de antibióticos.

Gastritis: La dosis oral recomendada es de 10 a 20 mg tomada una vez al día durante cuatro a ocho semanas.

Trastornos hepáticos y renales: No se requiere ajustar la dosis en pacientes con deterioro renal.

Pacientes con deterioro hepático leve a moderado, experimentan una mayor exposición a rabeprazol sódico en una dosis, de la que experimentan los sujetos sanos.

Se debe tener precaución en los pacientes con deterioro hepático severo.

Edad avanzada: No se requiere ajuste de dosis.

Niños: No se recomienda su empleo en niños debido a que no hay experiencia del uso de PARIET^® en estos pacientes.

Las tabletas de PARIET^® deben tragarse completas, sin masticarse ni triturarse.

La dosis letal de PARIET^® (después de la administración de una sola dosis oral) excede a 1,000 mg/kg en ratones, 1,300 mg/kg en ratas y 2,000 mg/kg en perros, (representando aproximadamente 2,500 a 5,000 veces la dosis en humanos); y por una sola dosis en inyección intravenosa excede a 200 mg/kg en ratón y 150 mg/kg en rata.

Síntomas de sobredosis: Actualmente la experiencia de sobredosificación es limitada. La máxima exposición establecida no ha excedido de 60 mg dos veces al día o de 160 mg una vez al día. Los efectos son generalmente mínimos y reversibles sin ninguna intervención médica adicional.

Tratamiento: No se conoce ningún antídoto específico. PARIET^® se une ampliamente a las proteínas y es, por lo tanto, difícilmente dializable. En caso de sobredosis, el tratamiento siempre debe ser sintomático y deben utilizarse medidas generales de soporte.

Caja con 7, 14 ó 28 tabletas con capa entérica de 10 mg en envase de burbuja.

Caja con 7, 14 ó 28 tabletas con capa entérica de 20 mg en envase de burbuja.

Consérvese a no más de 25°C y en lugar seco.

No se deje al alcance de los niños. Su venta
requiere receta médica. No se use en el embarazo
y la lactancia.

JANSSEN CILAG, S. A. de C. V.

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Reg. Núm. 505M98, SSA IV

LEAR-05330060103468/RM2005