Crecimiento neoplásico: El factor estimulador de las colonias de granulocitos puede estimular el crecimiento in vitro de las células mieloides y se han observado efectos similares in vitro en algunas células no mieloides. No
se conocen aún la inocuidad ni la eficacia del tratamiento con NEUPOGEN® en los pacientes con síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide crónica.
NEUPOGEN® no está indicado contra estas enfermedades. Especial cuidado debe prestarse a distinguir en el diagnóstico la transformación blástica de la leucemia mieloide crónica de la leucemia mieloide aguda.
Dada la escasez de datos sobre eficacia y toxicidad en pacientes con leucemia mieloide aguda secundaria, NEUPOGEN® debe administrarse con precaución. No se ha determinado aún la eficacia ni la toxicidad de NEUPOGEN® en pacientes con leucemia mieloide aguda de novo, menores de 55 años y con citogenética favorable.
En los pacientes tratados con quimioterapia:
Leucocitosis: En menos de 5% de los pacientes tratados con dosis superiores a 0.3 MU (3 µg/kg/día) se han observado elevaciones del número total de leucocitos ³ 100 x 109/l; no se ha descrito, sin embargo, ningún efecto secundario directamente atribuible a este nivel de leucocitosis. No obstante, dada la posibilidad de que aparezcan reacciones asociadas con leucocitosis intensa, debe controlarse periódicamente el recuento de leucocitos durante el tratamiento con NEUPOGEN®. Si, pasado el mínimo teórico, el recuento de leucocitos supera el nivel de 50 x 109/l, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con NEUPOGEN®. Sin embargo, durante el periodo de administración de NEUPOGEN® para movilizar células progenitoras hematopoyéticas en sangre periférica, es preciso suspender el tratamiento o reducir la dosis, si el recuento de leucocitos es > 70 x 109/l.
Riesgos asociados al aumento de la dosis de quimioterapia: Conviene actuar con extrema cautela cuando se administran dosis altas de quimioterapia, pues no se ha comprobado una mejoría en los resultados obtenidos y la intensificación de la quimioterapia conduce en ocasiones a una mayor toxicidad cardiaca, pulmonar, neurológica o dermatológica (consúltese la ficha técnica de los distintos fármacos quimioterápicos).
El tratamiento con NEUPOGEN® en monoterapia no evita la trombocitopenia y la anemia secundarias a la quimioterapia mielosupresora. Los pacientes tratados con quimioterapia en dosis altas (por ejemplo, dosis plenas del protocolo prescrito), muestran un mayor riesgo de trombocitopenia y anemia. Por eso, debe vigilarse periódicamente el recuento plaquetario y el valor hematócrito. Lógicamente, deben tomarse medidas de precaución especiales cuando se administren fármacos o asociaciones quimioterápicas que causan trombocitopenia posterior a la quimioterapia mielosupresora.
Movilización de células progenitoras hematopoyéticas en sangre periférica: En pacientes con tratamiento mielosupresor seguido de autotrasplante de células progenitoras hematopoyéticas periféricas.
Movilización: No existen estudios comparativos aleatorizados entre los dos métodos de movilización recomendados (filgrastim solo o asociado con quimioterapia mielosupresora) en la misma población de pacientes. Dada la variabilidad individual entre pacientes y la variabilidad interanalítica de los recuentos de células CD34+, resulta difícil cualquier comparación directa entre los distintos estudios. Por lo tanto, se hace también difícil establecer una recomendación sobre el método más adecuado. La elección del método de movilización debe realizarse de acuerdo con los objetivos terapéuticos globales para cada paciente concreto.
Exposición previa a fármacos citotóxicos: Los pacientes sometidos previamente a quimioterapia mielosupresora extensiva pueden no presentar la suficiente movilización de células progenitoras hematopoyéticas como para conseguir el rendimiento mínimo recomendado (³ 2.0 x 106 células CD34+/kg) o aceleración de la recuperación plaquetaria.
Algunos fármacos citotóxicos pueden perjudicar especialmente a las células progenitoras hematopoyéticas y su movilización. Ciertos fármacos, como el melfalan, la carmustina (BCNU) y el carboplatino, administrados durante periodos prolongados antes de la movilización pueden reducir el rendimiento de este método. Sin embargo, sí resulta eficaz para la movilización de células progenitoras hematopoyéticas la administración de melfalan, carboplatino o carmustina junto con NEUPOGEN®. Cuando se prevé realizar un trasplante de células progenitoras hematopoyéticas periféricas, conviene planificar la movilización procedente en el tratamiento del paciente. Debe prestarse especial atención al número de células progenitoras hematopoyéticas movilizadas
en estos pacientes antes de administrar quimioterapia en dosis altas. Si el rendimiento resulta insuficiente debe plantearse la posibilidad de recurrir a otras formas de tratamiento que no precisen aporte de células progenitoras hematopoyéticas.
Valoración del rendimiento: A la hora de valorar el número de células progenitoras hematopoyéticas recogidas en los pacientes tratados con NEUPOGEN®, debe prestarse especial atención al método de cuantificación. Los resultados de los análisis de citometría de flujo para determinar el número de células CD34+ varía según el método utilizado, de modo que las recomendaciones basadas en estudios efectuados en otros laboratorios deben interpretarse con precaución.
El análisis estadístico de la relación existente entre el número de células CD34+ reinfundidas y la velocidad de recuperación plaquetaria tras la quimioterapia en dosis altas indica una relación compleja pero continua. La recomendación de un rendimiento mínimo (³ 2.0 x 106 células CD34+/kg) se basa en los datos publicados que consiguieron una recuperación hematológica suficiente. Los rendimientos superiores a dicha cifra parecen estar relacionados con una recuperación más rápida; los rendimientos inferiores, con una recuperación más lenta.
En donantes sanos sometidos a movilización de las
células progenitoras hematopoyéticas de forma previa al alotrasplante de células progenitoras hematopoyéticas periféricas: La movilización de células progenitoras hematopoyéticas periféricas no aporta ninguna ventaja clínica directa para los donantes sanos y únicamente debería plantearse con vistas a un alotrasplante de células progenitoras hematopoyéticas.
La movilización de células progenitoras hematopoyéticas periféricas únicamente debe plantearse en donantes que satisfagan los criterios habituales, clínicos y analíticos, de idoneidad para la donación de células progenitoras hematopoyéticas, con especial atención a los valores hematológicos y las enfermedades infecciosas.
No se ha investigado la eficacia ni la toxicidad de NEUPOGEN® en donantes sanos menores de 16 años ni mayores de 60. No se recomienda el uso de NEUPOGEN® durante el embarazo y la lactancia.
Se ha descrito una trombocitopenia pasajera (plaquetas < 100 x 109/l) tras la administración de filgrastim y leucocitaféresis en 35% de los pacientes estudiados.
Entre ellos, dos casos con trombocitopenia extrema (³ 50 x 109/l) atribuida al procedimiento de leucocitaféresis.
En caso de precisarse más de una leucocitaféresis, debe prestarse especial atención a los donantes con una cifra de plaquetas < 100 x 109/l antes de la leucocitafére-
sis; por lo general, la leucocitaféresis no debe llevarse a cabo si la cifra de plaquetas es inferior a 75 x 109/l. Tampoco debe llevarse a cabo la leucocitaféresis en donantes anticoagulados o con trastornos hemostáticos.
Debe reducirse la dosis o suspenderse el tratamiento con NEUPOGEN® si la cifra de leucocitos aumenta por encima de 70 x 109/l.
Los donantes tratados con G-CSF para la movilización de células progenitoras hematopoyéticas deben ser vigilados estrechamente hasta que sus valores hematológicos regresen a la normalidad.
Se halla en marcha el seguimiento a largo plazo de efectos secundarios en los donantes. Con un plazo de hasta 4 años, no se han recibido notificaciones de alteraciones hematopoyéticas en donantes sanos. No puede descartarse, en cualquier caso, el riesgo de promoción de un clon mielógeno maligno. Se recomienda que el centro de hemocitaféresis efectúe el registro y seguimiento sistemáticos de todos los donantes de células progenitoras hematopoyéticas para garantizar el seguimiento a largo plazo de los posibles efectos secundarios. Ha habido casos aislados de rotura esplénica en donantes sanos tras la administración de G-CSF. Por lo tanto, se recomienda vigilar estrechamente el tamaño del bazo (por ejemplo, palpación, ecografía). Debe plantearse el diagnóstico de rotura esplénica en los donantes que refieran dolor abdominal en el hipocondrio izquierdo o en el hombro.
Precauciones especiales en los receptores de células progenitoras hematopoyéticas periféricas alógenas movilizados con NEUPOGEN®: Los datos actuales indican que las interacciones inmunitarias entre células progenitoras hematopoyéticas periféricas alógenas trasplantadas y el receptor pueden asociarse a un aumento del riesgo de enfermedad aguda o crónica del injerto contra el huésped (EICH) en comparación con el trasplante de médula ósea.
En los pacientes con neutropenia crónica grave:
Transformación hacia leucemia o síndrome mielodisplásico: Conviene establecer cuidadosamente el diagnóstico de neutropenia crónica grave y diferenciarlo de otros trastornos hematopoyéticos como la anemia aplásica, la mielodisplasia o la leucemia mieloide. Antes del tratamiento debe realizarse una biometría hemática completa (con fórmula leucocítica y recuento de plaquetas), un cariotipo y un estudio morfológico de la médula ósea.
En los estudios clínicos, la frecuencia de síndromes mielodisplásicos o leucemias fue baja (en torno al 3%) en los pacientes con neutropenia congénita grave tratados con NEUPOGEN®. Esta observación se ha efectuado únicamente en pacientes con neutropenia cogénita (síndrome de Kostman) tratados con NEUPOGEN®. Dado que tanto los síndromes mielodisplásicos como las leucemias se cuentan entre las complicaciones naturales de la enfermedad, su relación con el tratamiento de NEUPOGEN®
es incierta. Un subgrupo (en torno al 12%) de los pacientes con evaluación citogenética normal en situación basal presentaron alteraciones (por ejemplo, monosomía 7) al repetir sistemáticamente la evaluación. Si un paciente con neutropenia crónica grave presenta citogenética anormal, se debe sopesar cuidadosamente la relación entre el beneficio y el riesgo de mantener el tratamiento con NEUPOGEN®; si presenta un síndrome mielodisplásico o leucemia, debe interrumpirse la administración de NEUPOGEN®. No está claro en la actualidad si el tratamiento mantenido de los pacientes con neutropenia congénita grave predispone a éstos a anomalías citogenéticas, síndrome mielodisplásico o transformación leucémica. Se recomienda efectuar sistemáticamente (con periodicidad anual) exámenes morfológicos y citogénicos de la médula ósea en los pacientes con síndrome de Kostman.
Biometría hemática: El recuento plaquetario debe controlarse cuidadosamente, sobre todo durante las primeras semanas de tratamiento con NEUPOGEN®. En los pacientes que presenten trombocitopenia (recuento de plaquetas persistentemente < 100,000/mm3), debe valorarse la posibilidad de suspender el tratamiento con NEUPOGEN® de forma intermitente o reducir la dosis. Existen también otras
alteraciones de biometría hemática, como la anemia o el aumento transitorio de los progenitores mieloideos, que obligan a realizar controles periódicos.
Otras: Deben excluirse las causas de transitoria (por ejemplo, infecciones víricas). La esplenomegalia palpable es una consecuencia directa del tratamiento con NEUPOGEN®, que aparece en 31% de los pacientes tratados. El aumento del volumen del bazo, medido radiográficamente, se presenta al comienzo del tratamiento con NEUPOGEN® y tiende a estabilizarse.
La progresión de la esplenomegalia disminuyó o se detuvo al reducir la dosis; sólo en 3% de los pacientes fue necesario practicar esplenectomía.
El tamaño del bazo debe vigilarse de forma periódica; para detectar un aumento anómalo del volumen esplénico basta con la palpación abdominal. En un pequeño número de pacientes se ha descrito hematuria o proteinuria, por lo que es necesario efectuar análisis periódicos de orina para controlar esta complicación.
La inocuidad y la eficacia de NEUPOGEN® aún no se han investigado en los recién nacidos ni en los pacientes
con neutropenia autoinmunitaria.
Precauciones especiales en los pacientes infectados por el VIH:
Biometría hemática: El recuento plaquetario debe controlarse cuidadosamente, sobre todo durante las primeras semanas de tratamiento con NEUPOGEN®.
Algunos pacientes pueden responder muy rápidamente y con un aumento notable de la cifra de neutrófilos a la dosis inicial de NEUPOGEN®. Se recomienda solicitar diariamente un recuento absoluto de neutrófilos durante los 2 ó 3 primeros días de tratamiento con NEUPOGEN®; al menos dos veces por semana durante las dos primeras semanas, y una vez cada 7 ó 15 días durante el tratamiento de mantenimiento.
Durante el tratamiento intermitente con 30 MU (300 µg)/día de NEUPOGEN®, la CAN puede variar considerablemente con el tiempo. Para determinar la cifra mínima de neutrófilos, se recomienda extraer las muestras de sangre inmediatamente antes de cualquiera de las dosis pautadas de NEUPOGEN®.
Riesgo asociado a la medicación mielosupresora: El tratamiento con NEUPOGEN® no descarta la trombocitopenia ni la anemia asociadas a los medicamentos mielodepresores. Como resultado de la posibilidad de recibir dosis mayores o un número mayor de estos medicamentos con el tratamiento con NEUPOGEN®, el riesgo de trombocitopenia y anemia puede ser mayor.
Se recomienda, por lo tanto, solicitar biometría hemática periódicamente (véase Biometría hemática).
Mielodepresión de causa infecciosa o neoplásica: La neutropenia puede deberse a infecciones oportunistas (por ejemplo, complejo Mycobacterium avium) o neoplasia (por ejemplo, linfomas malignos) que infiltran la médula ósea. En los pacientes con infecciones o neoplasias mieloinfiltrantes debe planearse la posibilidad de asociar un tratamiento adecuado de la enfermedad subyacente al tratamiento de la neutropenia con NEUPOGEN®. Aún no se conocen bien los efectos de NEUPOGEN® sobre la neutropenia por infiltración infecciosa o neoplásica de la médula ósea.
Otras precauciones especiales: Se ha publicado que las cifras elevadas de leucocitos constituyen un factor
de mal pronóstico en los pacientes con drepanocitosis. Por lo tanto, los médicos deben actuar con precaución a la hora de administrar NEUPOGEN® a este grupo de pacientes, vigilar estrechamente los datos clínicos y analíticos, y estar atentos a la posible asociación de NEUPOGEN® con esplenomegalia y crisis angioclusivas.
El monitoreo de la densidad ósea puede estar indicada en todo paciente que presente una enfermedad osteoporótica y haya recibido tratamiento con NEUPOGEN® durante más de 6 meses.
Se desconocen aún los efectos de NEUPOGEN® en los pacientes con disminución considerable de los progenitores mielógenos.
NEUPOGEN® actúa fundamentalmente sobre los precursores de los neutrófilos, lo cual se traduce en un aumento del número de neutrófilos circulantes. Por eso, la respuesta al fármaco podría ser menor en los pacientes con disminución de las células precursoras (por ejemplo, pacientes sometidos a radioterapia o quimioterapia intensivas, o pacientes con infiltración neoplásica de la médula ósea).
No se ha determinado el efecto de NEUPOGEN® en la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH).
NEUPOGEN® contiene entre sus excipientes sorbitol en una concentración de 50 mg/ml. Es improbable que la cantidad de sorbitol ingerida como consecuencia del tratamiento con NEUPOGEN® puede llegar a provocar efectos tóxicos de trascendencia clínica.
No obstante, se recomienda precaución en los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa.
La aparición de signos pulmonares (por ejemplo, tos, fiebre y disnea con infiltrados pulmonares en la radiografía de tórax y deterioro de la función pulmonar) puede ser indicativa de un síndrome disneico del adulto (síndrome de distrés respiratorio). En tal caso, debe suspenderse la administración de NEUPOGEN® e instaurarse el tratamiento adecuado.
Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria: No se han descrito efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria.