Diccionario de Especialidades Farmacéuticas.

Definición de Medicinas, Substancias Activas, Presentación e Indicaciones


NEUPOGEN


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Productos farmacéuticos
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NEUPOGEN 

Solución inyectable

FILGRASTIM

DESCRIPCION:
NEUPOGEN. Quimioterapia citotoxica. Solucion inyectable. ROCHE


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada frasco ámpula o jeringa precargada contiene:

Filgrastim            30 MU (300 µg)

Vehículo, c.s. 1 ml.

Cada jeringa precargada de 0.5 ml contiene:

Filgrastim            30 MU (300 µg)

Vehículo, c.s. 0.5 ml.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Quimioterapia citotóxica convencional: NEUPO­GEN® está indicado para reducir la duración de la neutropenia y la incidencia de la neutropenia febril en los pacientes con neoplasias (salvo la leucemia mieloide crónica y los síndromes mielodisplásicos) que reciben tratamiento con quimioterapia citotóxica convencional, así como para disminuir la duración de la neutropenia y sus secuelas clínicas en los pacientes sometidos a tratamiento mielosupresor seguido de TMO y con riesgo de neutropenia crónica grave. La inocuidad y la eficacia de NEUPOGEN® son similares en adultos y niños tratados con quimioterapia citotóxica.

Movilización de células progenitoras hematopo­yéticas en sangre periférica: NEUPOGEN® también está indicado para la movilización autógena de células progenitoras hematopoyéticas hacia la sangre periférica tras la quimioterapia mielosupresora, así como para la movilización alógena de células progenitoras hematopoyéticas hacia la sangre periférica (en donantes sanos).

Neutropenia crónica grave: La administración prolongada de NEUPOGEN® está indicada en los adultos y niños con neutropenia grave, congénita, cíclica o idiopática con una cifra absoluta de neutrófilos (CAN), £ 0.5 x 109/l, y antecedentes de infecciones recurrentes o graves para aumentar el número de neutrófilos y reducir la incidencia y la duración de episodios infecciosos.

Infección por el VIH: NEUPOGEN® está indicado para el tratamiento de la neutropenia persistente (CAN
£
1.0 x 109/l) en pacientes con infección avanzada por el VIH, para reducir el riesgo de infecciones bacterianas, cuando no resulten adecuadas otras opciones terapéuticas para la neutropenia.


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Farmacodinamia: El G-CSF (factor estimulante de las colonias de granulocitos) humano es una glucoproteína que regula la producción y liberación de los granulocitos neutrófilos funcionales en la médula ósea. NEUPOGEN®, que contiene filgrastim (G-CSF humano genotecnológico metionílico) aumenta considerablemente la cifra de neutrófilos en sangre periférica, en un plazo de 24 horas, con un aumento mínimo del número de monocitos.

En algunos pacientes con neutropenia crónica grave, NEUPOGEN® induce asimismo un leve aumento menor del número de eosinófilos y basófilos circulantes, con respecto a los valores basales; algunos de estos pacientes pueden presentar eosinofilia o basofilia ya antes del tratamiento. El incremento de los neutrófilos depende de la dosis cuando NEUPOGEN® se administra en dosis recomendadas.
Los neutrófilos producidos en respuesta a NEUPOGEN® son normofuncionales o hiperfuncionales, de acuerdo con las pruebas de función quimiotáctica y fagocítica. Una vez terminado el tratamiento con NEUPOGEN®, el recuento de los neutrófilos circulantes se reduce a la mitad en los primeros días, y regresa a sus valores normales en un plazo de 1-7 días.

El empleo de NEUPOGEN® en pacientes sometidos a quimioterapia citotóxica o tratamiento mielosupresor, seguido de trasplante de médula ósea (TMO), reduce de forma significativa la incidencia, la gravedad y la duración de la neutropenia y la neutropenia febril y
por lo tanto, también el número de ingresos, la duración media de hospitalización y la cantidad de antibióticos administrados en comparación con los pacientes que reciben sólo quimioterapia citotóxica. La administración de NEUPOGEN® reduce significativamente la duración de la neutropenia febril, el uso de antibióticos y la hospitalización tras la quimioterapia de inducción en la leucemia mieloide aguda. La incidencia de fiebre e
infecciones documentadas no disminuyó en estas condiciones clínicas.

NEUPOGEN®, ya sea administrado solo o tras la quimio­terapia, moviliza los hemocitoblastos o células progeni­toras hematopoyéticas hacia la sangre periférica. De este modo, resulta posible obtener estas células progenitoras hematopoyéticas en sangre periférica e infundirlos en el propio paciente tras la quimioterapia citotóxica intensiva, ya sea en lugar del TMO, o además de éste.

Dado que la infusión de células progenitoras hematopoyéticas acelera la recuperación hematopoyética, reduce la duración del riesgo de complicaciones hemorrágicas y la necesidad de transfusiones de plaquetas.

Las pacientes que recibieron células progenitoras hematopoyéticas alógenas de sangre periférica movilizados con NEUPOGEN® experimentaron una recuperación hematológica significativamente más rápida, lo cual se tradujo en un descenso importante del tiempo transcurrido hasta la recuperación trombocítica sin apoyo en comparación con los pacientes sometidos a alotrasplante de médula ósea. El empleo de NEUPOGEN® en pacientes tanto niños como adultos, con neutropenia crónica grave (neutropenia congénita, cíclica y neutropenia idiopática graves) induce un aumento mantenido del recuento absoluto de neutrófilos en sangre periférica y reduce el número de infecciones y procesos relacionados.

El empleo de NEUPOGEN® en pacientes infectados por el VIH mantiene la cifra normal de neutrófilos para permitir la pauta posológica pautada de los antivíricos y otros medicamentos mielosupresores. No hay indicios de que en los pacientes seropositivos tratados con NEUPOGEN® aumente la replicación del VIH. Como sucede con otros factores de crecimiento hematopoyéticos, para el G-CSF se han demostrado propiedades estimulantes in vitro sobre las células endoteliales humanas.

Farmacocinética: Existe una correlación lineal positiva entre la dosis de NEUPOGEN® y la concentración sérica de filgrastim, tanto si se administra por vía intravenosa como subcutánea. Las concentraciones séricas se mantienen por encima de 10 ng/ml durante 8 a 16 horas después de la administración subcutánea o de las dosis recomendadas. El volumen de distribución en la sangre es aproximadamente de 150 mg/kg. El aclaramiento de NEUPOGEN® sigue una farmacocinética de primer orden después de la administración, tanto subcutánea como intravenosa. La vida media sérica de eliminación NEUPOGEN® es de 3.5 horas, por término medio y la velocidad de eliminación se aproxima a 0.6 ml/min/kg.

Tras la infusión continua de NEUPOGEN® durante un periodo hasta de 28 días en pacientes previamente sometidos a autotrasplante de médula ósea, no se observaron datos de acumulación farmacológica y las vidas medias de eliminación se mantuvieron en niveles similares.


CONTRAINDICACIONES

NEUPOGEN® no debe ser administrado a pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus componentes.

NEUPOGEN® no debe utilizarse para incrementar la dosis de la quimioterapia citotóxica, más allá de los esquemas de
dosificación establecidos.

NEUPOGEN® no debe administrarse a pacientes con neu­tropenia congénita grave [síndrome de Kostman (véase Precauciones generales)].


PRECAUCIONES GENERALES

Crecimiento neoplásico: El factor estimulador de las colonias de granulocitos puede estimular el crecimiento in vitro de las células mieloides y se han observado efectos similares in vitro en algunas células no mieloides. No
se conocen aún la inocuidad ni la eficacia del tratamiento con NEUPOGEN® en los pacientes con síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide crónica.

NEUPOGEN® no está indicado contra estas enferme­dades. Especial cuidado debe prestarse a distinguir en el diagnóstico la transformación blástica de la leucemia mieloide crónica de la leucemia mieloide aguda.

Dada la escasez de datos sobre eficacia y toxicidad en pacientes con leucemia mieloide aguda secundaria, NEUPOGEN® debe administrarse con precaución. No se ha determinado aún la eficacia ni la toxicidad de NEUPOGEN® en pacientes con leucemia mieloide aguda de novo, menores de 55 años y con citogenética favorable.

En los pacientes tratados con quimioterapia:

Leucocitosis: En menos de 5% de los pacientes tratados con dosis superiores a 0.3 MU (3 µg/kg/día) se han observado elevaciones del número total de leucocitos ³ 100 x 109/l; no se ha descrito, sin embargo, ningún efecto secundario directamente atribuible a este nivel de leucocitosis. No obstante, dada la posibilidad de que aparezcan reacciones asociadas con leucocitosis intensa, debe controlarse periódicamente el recuento de leucocitos durante el tratamiento con NEUPOGEN®. Si, pasado el mínimo teórico, el recuento de leucocitos supera el nivel de 50 x 109/l, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con NEUPOGEN®. Sin embargo, durante el periodo de administración de NEUPOGEN® para movilizar células progenitoras hematopoyéticas en sangre periférica, es preciso suspender el tratamiento o reducir la dosis, si el recuento de leucocitos es > 70 x 109/l.

Riesgos asociados al aumento de la dosis de quimioterapia: Conviene actuar con extrema cautela cuando se administran dosis altas de quimioterapia, pues no se ha comprobado una mejoría en los resultados obtenidos y la intensificación de la quimioterapia conduce en ocasiones a una mayor toxicidad cardiaca, pulmonar, neurológica o dermatológica (consúltese la ficha técnica de los distintos fármacos quimioterápicos).

El tratamiento con NEUPOGEN® en monoterapia no evita la trombocitopenia y la anemia secundarias a la quimioterapia mielosupresora. Los pacientes tratados con quimioterapia en dosis altas (por ejemplo, dosis plenas del protocolo prescrito), muestran un mayor riesgo de trombocitopenia y anemia. Por eso, debe vigilarse periódicamente el recuento plaque­tario y el valor hematócrito. Lógicamente, deben tomarse medidas de precaución especiales cuando se administren fármacos o asociaciones quimioterápicas que causan trombocitopenia posterior a la quimioterapia mielosupresora.

Movilización de células progenitoras hematopo­yéticas en sangre periférica: En pacientes con tratamiento mielosupresor seguido de autotrasplante de células progenitoras hematopoyéticas periféricas.

Movilización: No existen estudios comparativos aleatorizados entre los dos métodos de movilización recomendados (filgrastim solo o asociado con quimioterapia mielosupresora) en la misma población de pacientes. Dada la variabilidad individual entre pacientes y la variabilidad interanalítica de los recuentos de células CD34+, resulta difícil cualquier comparación directa entre los distintos estudios. Por lo tanto, se hace también difícil establecer una recomendación sobre el método más adecuado. La elección del método de movilización debe realizarse de acuerdo con los objetivos terapéuticos globales para cada paciente concreto.

Exposición previa a fármacos citotóxicos: Los pacientes sometidos previamente a quimioterapia mielosupresora extensiva pueden no presentar la suficiente movilización de células progenitoras hematopoyéticas como para conseguir el rendimiento mínimo recomendado (³ 2.0 x 106 células CD34+/kg) o aceleración de la recuperación plaquetaria.

Algunos fármacos citotóxicos pueden perjudicar especialmente a las células progenitoras hematopoyéticas y su movilización. Ciertos fármacos, como el melfalan, la carmustina (BCNU) y el carboplatino, administrados durante periodos prolongados antes de la movilización pueden reducir el rendimiento de este método. Sin embargo, sí resulta eficaz para la movilización de células progenitoras hematopoyéticas la administración de melfalan, carbo­platino o carmustina junto con NEUPO­GEN®. Cuando se prevé realizar un trasplante de células progenitoras hematopoyéticas periféricas, conviene planificar la movilización procedente en el tratamiento del paciente. Debe prestarse especial atención al número de células progenitoras hematopoyéticas movilizadas
en estos pacientes antes de administrar quimioterapia en dosis altas. Si el rendimiento resulta insuficiente debe plantearse la posibilidad de recurrir a otras formas de tratamiento que no precisen aporte de células progenitoras hematopoyéticas.

Valoración del rendimiento: A la hora de valorar el número de células progenitoras hematopoyéticas recogidas en los pacientes tratados con NEUPOGEN®, debe prestarse especial atención al método de cuantificación. Los resultados de los análisis de citometría de flujo para determinar el número de células CD34+ varía según el método utilizado, de modo que las recomendaciones basadas en estudios efectuados en otros laboratorios deben interpretarse con precaución.

El análisis estadístico de la relación existente entre el número de células CD34+ reinfundidas y la velocidad de recuperación plaquetaria tras la quimioterapia en dosis altas indica una relación compleja pero continua. La recomendación de un rendimiento mínimo (³ 2.0 x 106 células CD34+/kg) se basa en los datos publicados que consiguieron una recuperación hematológica suficiente. Los rendimientos superiores a dicha cifra parecen estar relacionados con una recuperación más rápida; los rendimientos inferiores, con una recuperación más lenta.

En donantes sanos sometidos a movilización de las
células progenitoras hematopoyéticas de forma previa al alotrasplante de células progenitoras hematopoyéticas periféricas:
La movilización de célu­las progenitoras hematopoyéticas periféricas no aporta ninguna ventaja clínica directa para los donantes sanos y únicamente debería plantearse con vistas a un alotrasplante de células progenitoras hematopoyéticas.

La movilización de células progenitoras hematopoyéticas periféricas únicamente debe plantearse en donantes que satisfagan los criterios habituales, clínicos y analíticos, de idoneidad para la donación de células progenitoras hematopoyéticas, con especial atención a los valores hematológicos y las enfermedades infecciosas.

No se ha investigado la eficacia ni la toxicidad de NEUPOGEN® en donantes sanos menores de 16 años ni mayores de 60. No se recomienda el uso de ­NEUPOGEN® durante el embarazo y la lactancia.

Se ha descrito una trombocitopenia pasajera (plaquetas < 100 x 109/l) tras la administración de filgrastim y leucocitaféresis en 35% de los pacientes estudiados.

Entre ellos, dos casos con trombocitopenia extrema (³ 50 x 109/l) atribuida al procedimiento de leucocitaféresis.

En caso de precisarse más de una leucocitaféresis, debe prestarse especial atención a los donantes con una cifra de plaquetas < 100 x 109/l antes de la leucocitafére-
sis; por lo general, la leucocitaféresis no debe llevarse a cabo si la cifra de plaquetas es inferior a 75 x 109/l. Tampoco debe llevarse a cabo la leucocitaféresis en donantes anticoagulados o con trastornos hemostáticos.

Debe reducirse la dosis o suspenderse el tratamiento con NEUPOGEN® si la cifra de leucocitos aumenta por encima de 70 x 109/l.

Los donantes tratados con G-CSF para la movilización de células progenitoras hematopoyéticas deben ser vigila­dos estrechamente hasta que sus valores hematológicos regresen a la normalidad.

Se halla en marcha el seguimiento a largo plazo de efectos secundarios en los donantes. Con un plazo de hasta 4 años, no se han recibido notificaciones de alteraciones hematopoyéticas en donantes sanos. No puede descartarse, en cualquier caso, el riesgo de promoción de un clon mielógeno maligno. Se recomienda que el centro de hemocitaféresis efectúe el registro y seguimiento sistemáticos de todos los donantes de células progenitoras hematopoyéticas para garantizar el seguimiento a largo plazo de los posibles efectos secundarios. Ha habido casos aislados de rotura esplénica en donantes sanos tras la administración de G-CSF. Por lo tanto, se recomienda vigilar estrechamente el tamaño del bazo (por ejemplo, palpación, ecografía). Debe plantearse el diagnóstico de rotura esplénica en los donantes que refieran dolor abdominal en el hipocondrio izquierdo o en el hombro.

Precauciones especiales en los receptores de cé­lulas progenitoras hematopoyéticas periféricas alógenas movilizados con NEUPOGEN®: Los datos actuales indican que las interacciones inmunitarias entre células progenitoras hematopoyéticas periféricas alógenas trasplantadas y el receptor pueden asociarse a un aumento del riesgo de enfermedad aguda o crónica del injerto contra el huésped (EICH) en comparación con el trasplante de médula ósea.

En los pacientes con neutropenia crónica grave:

Transformación hacia leucemia o síndrome mielo­displásico: Conviene establecer cuidadosamente el diagnóstico de neutropenia crónica grave y diferenciarlo de otros trastornos hematopoyéticos como la anemia aplásica, la mielodisplasia o la leucemia mieloide. Antes del tratamiento debe realizarse una biometría hemática completa (con fórmula leucocítica y recuento de plaquetas), un cariotipo y un estudio morfológico de la médula ósea.

En los estudios clínicos, la frecuencia de síndromes mielodisplásicos o leucemias fue baja (en torno al 3%) en los pacientes con neutropenia congénita grave tratados con NEUPOGEN®. Esta observación se ha efectuado únicamente en pacientes con neutropenia cogénita (síndrome de Kostman) tratados con NEUPOGEN®. Dado que tanto los síndromes mielodisplásicos como las leucemias se cuentan entre las complicaciones naturales de la enfermedad, su relación con el tratamiento de NEUPOGEN®
es incierta. Un subgrupo (en torno al 12%) de los pacientes con evaluación citogenética normal en situación basal presentaron alteraciones (por ejemplo, monosomía 7) al repetir sistemáticamente la evaluación. Si un paciente con neutropenia crónica grave presenta citogenética anormal, se debe sopesar cuidadosamente la relación entre el beneficio y el riesgo de mantener el tratamiento con NEUPOGEN®; si presenta un síndrome mielodisplásico o leucemia, debe interrumpirse la administración de NEUPOGEN®. No está claro en la actualidad si el tratamiento mantenido de los pacientes con neutropenia congénita grave predispone a éstos a anomalías citogenéticas, síndrome mielodisplásico o transformación leucémica. Se recomienda efectuar sistemáticamente (con periodicidad anual) exámenes morfológicos y citogénicos de la médula ósea en los pacientes con síndrome de Kostman.

Biometría hemática: El recuento plaquetario debe controlarse cuidadosamente, sobre todo durante las primeras semanas de tratamiento con NEUPOGEN®. En los pacientes que presenten trombocitopenia (recuento de plaquetas persistentemente < 100,000/mm3), debe valorarse la posibilidad de suspender el tratamiento con NEUPOGEN® de forma intermitente o reducir la dosis. Existen también otras
alteraciones de biometría hemática, como la anemia o el aumento transitorio de los progenitores mieloideos, que obligan a realizar controles periódicos.

Otras: Deben excluirse las causas de transitoria (por ejemplo, infecciones víricas). La esplenomegalia palpable es una consecuencia directa del tratamiento con NEUPOGEN®, que aparece en 31% de los pacientes tratados. El aumento del volumen del bazo, medido radiográfica­mente, se presenta al comienzo del tratamiento con NEUPOGEN® y tiende a estabilizarse.

La progresión de la esplenomegalia disminuyó o se detuvo al reducir la dosis; sólo en 3% de los pacientes fue necesario practicar esplenectomía.

El tamaño del bazo debe vigilarse de forma periódica; para detectar un aumento anómalo del volumen esplénico basta con la palpación abdominal. En un pequeño número de pacientes se ha descrito hematuria o proteinuria, por lo que es necesario efectuar análisis periódicos de orina para controlar esta complicación.

La inocuidad y la eficacia de NEUPOGEN® aún no se han investigado en los recién nacidos ni en los pacientes
con neutropenia autoinmunitaria.

Precauciones especiales en los pacientes infectados por el VIH:

Biometría hemática: El recuento plaquetario debe controlarse cuidadosamente, sobre todo durante las pri­meras semanas de tratamiento con NEUPOGEN®.

Algunos pacientes pueden responder muy rápidamente y con un aumento notable de la cifra de neutrófilos a la dosis inicial de NEUPO­GEN®. Se recomienda solicitar diariamente un recuento absoluto de neutrófilos durante los 2 ó 3 primeros días de tratamiento con NEUPOGEN®; al menos dos veces por semana durante las dos primeras semanas, y una vez cada 7 ó 15 días durante el tratamiento de mantenimiento.

Durante el tratamiento intermitente con 30 MU (300 µg)/día de NEUPOGEN®, la CAN puede variar considerablemente con el tiempo. Para determinar la cifra mínima de neu­trófilos, se recomienda extraer las muestras de sangre inmediatamente antes de cualquiera de las dosis pautadas de NEUPOGEN®.

Riesgo asociado a la medicación mielosupresora: El tratamiento con NEUPO­GEN® no descarta la trombocitopenia ni la anemia asociadas a los medicamentos mielodepresores. Como resultado de la posibilidad de recibir dosis mayores o un número mayor de estos medicamentos con el tratamiento con NEUPOGEN®, el riesgo de trombocitopenia y anemia puede ser mayor.
Se recomienda, por lo tanto, solicitar biometría hemática periódicamente (véase Biometría hemática).

Mielodepresión de causa infecciosa o neoplásica: La neutropenia puede deberse a infecciones oportunistas (por ejemplo, complejo Mycobacterium avium) o neoplasia (por ejemplo, linfomas malignos) que infiltran la médula ósea. En los pacientes con infecciones o neoplasias mieloinfiltrantes debe planearse la posibilidad de asociar un tratamiento adecuado de la enfermedad subyacente al tratamiento de la neutropenia con NEUPOGEN®. Aún no se conocen bien los efectos de NEUPOGEN® sobre la neutropenia por infiltración infecciosa o neoplásica de la médula ósea.

Otras precauciones especiales: Se ha publicado que las cifras elevadas de leucocitos constituyen un factor
de mal pronóstico en los pacientes con drepanocitosis. Por lo tanto, los médicos deben actuar con precaución a la hora de administrar NEUPOGEN® a este grupo de pacientes, vigilar estrechamente los datos clínicos y analíticos, y estar atentos a la posible asociación de NEUPOGEN® con esplenomegalia y crisis angioclusivas.

El monitoreo de la densidad ósea puede estar indicada en todo paciente que presente una enfermedad osteoporótica y haya recibido tratamiento con NEUPO­GEN® durante más de 6 meses.

Se desconocen aún los efectos de NEUPO­GEN® en los pacientes con disminución considerable de los progenitores mielógenos.

NEUPO­GEN® actúa fundamentalmente sobre los precursores de los neutrófilos, lo cual se traduce en un aumento del número de neutrófilos circulantes. Por eso, la respuesta al fármaco podría ser menor en los pacientes con disminución de las células precursoras (por ejemplo, pacientes sometidos a radioterapia o quimioterapia intensivas, o pacientes con infiltración neoplásica de la médula ósea).

No se ha determinado el efecto de NEUPO­GEN® en la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH).

NEUPOGEN® contiene entre sus excipientes sorbitol en una concentración de 50 mg/ml. Es improbable que la cantidad de sorbitol ingerida como consecuencia del tratamiento con NEUPO­GEN® puede llegar a provocar efectos tóxicos de trascendencia clínica.

No obstante, se recomienda precaución en los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa.

La aparición de signos pulmonares (por ejemplo, tos, fiebre y disnea con infiltrados pulmonares en la radiografía de tórax y deterioro de la función pulmonar) puede ser indicativa de un síndrome disneico del adulto (síndrome de distrés respiratorio). En tal caso, debe suspenderse la administración de NEUPO­GEN® e instaurarse el tratamiento adecuado.

Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria: No se han descrito efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Se desco­noce la inocuidad de NEUPOGEN® en las embarazadas. Se han publicado al­gunos casos de mujeres embarazadas en los que pudo demostrarse el paso trasplacentario del filgrastim.

En cuanto a los datos en animales, no existen indicios de que NEUPO­GEN® posea efecto teratógeno alguno en la rata y el conejo. En el conejo, se ha observado una mayor incidencia de pérdidas embrionarias, pero no de malforma­ciones. A la hora de administrar NEUPO­GEN® durante el embarazo, deben valorarse siempre los posibles riesgos para el feto y los beneficios terapéuticos previstos.

Se desconoce si NEUPO­GEN® pasa a la leche materna. No se recomienda su uso en las madres lactantes.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

Pacientes con cáncer: El efecto secundario clínico más frecuente de NEUPOGEN®, cuando se administra en dosis recomendadas, es el dolor osteomuscular, que suele ser leve o moderado (10%), aunque en ocasiones puede ser grave (3%); por lo general, estos dolores osteomusculares responden bien a los analgésicos habituales. Menos frecuentes son las alteraciones urinarias, especialmente disuria leve o moderada.

Se han descrito casos aislados de hipotensión que no precisó tratamiento clínico. Son frecuentes las alteraciones analíticas (elevación de LDH, g-GT; fosfatasa alcalina y uricemia), generalmente reversibles, dependientes de la dosis y de intensidad leve o moderada.

En los ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo, NEUPOGEN® no ha aumentado la incidencia de efectos secundarios clínicos asociados a la quimioterapia citotóxica. Los efectos siguientes se detectaron con igual frecuencia en los pacientes tratados con NEUPOGEN® + quimioterapia y en los tratados con placebo + quimioterapia: náuseas y vómito, alopecia, diarrea, fatiga, anorexia, mucositis, cefalea, tos, exantema, ­dolor torácico, debilidad generalizada, dolor faríngeo, estreñimiento y dolor no especificado.

De forma esporádica se han observado también problemas vasculares (por ejemplo, enfermedad veno oclusiva y alteraciones del volumen de los líquidos corporales) en pacientes sometidos a alotrasplante de médula ósea tras dosis altas de quimioterapia. No se ha podido establecer una relación causal con NEUPOGEN®.

De forma infrecuente se han registrado síntomas de carácter alérgico o seudoalérgico; aproximadamente la mitad de ellos se asociaron a la dosis inicial. En conjunto, estas reacciones son más frecuentes tras la administración I.V.; la reexposición puede inducir, en ciertos casos, una recidiva de los síntomas.

De forma muy infrecuente se han descrito casos de vascu­litis cutánea en pacientes tratados con NEUPOGEN®. Se desconoce el mecanismo de la vasculitis en estos pacientes.

De forma ocasional se ha descrito la aparición de un síndrome de Sweet (dermatosis febril aguda). No obstante, y dado que un porcentaje considerable de estos pacientes padecían leucemia (una enfermedad para la que está bien descrita la asociación con el síndrome de Sweet), no se ha demostrado la relación causal con NEUPOGEN®.

En casos aislados se ha observado una reagudización de la artritis reumatoide.

Se han notificado infiltrados pulmonares con insuficiencia respiratoria o síndrome disneico del adulto potencialmente mortales.

En donantes sanos sometidos a movilización de células progenitoras hematopoyéticas periféricas: El efecto secundario notificado con mayor frecuencia ha sido las artromialgias pasajeras de intensidad leve
a moderada. La leucocitosis (leucocitos > 50 x 109/l) se ha observado en 41% de los donantes, y la trombocitopenia pasajera (plaquetas < 100 x 109/l) tras tratamiento con filgrastim y leucocitaféresis, en 35% de los donantes. En donantes sanos tratados con filgrastim se han descrito también aumentos ligeros y pasajeros de la fosfatasa alcalina, la LDH, la ASAT y el ácido úrico, todos ellos sin repercusión clínica.

De forma muy infrecuente, se han observado reagudizaciones artríticas y síntomas sugestivos de reacciones alérgicas graves. En los estudios con donantes de células progenitoras hematopoyéticas se han descrito cefaleas aparentemente atribuidas al filgrastim. Se han descrito casos aislados de rotura esplénica en donantes sanos tratados con G-CSF (véase Precauciones generales).

Pacientes con neutropenia crónica grave: La frecuencia de efectos secundarios relacionados con el tratamiento de NEUPOGEN® en los pacientes con neutropenia crónica grave tiende a disminuir con el tiempo.

Las reacciones adversas clínicas más frecuentes atribuibles a NEUPOGEN® son el dolor óseo y el dolor osteomuscular generalizado.

Otras reacciones descritas son la esplenomegalia (que puede ser progresiva en un reducido número de casos) y la trombocitopenia. Se ha observado cefalea y diarrea al comienzo del tratamiento con NEUPOGEN®, con una incidencia generalmente inferior al 10%. Con una incidencia similar, y sólo tras la administración ­prolongada, se ha observado anemia y epistaxis. Asimismo, se han descrito aumentos transitorios de tipo asintomático de los niveles séricos de ácido úrico, LDH y fosfatasa alcalina. También se han observado descensos pasajeros y moderados de la glucemia posprandial. Otros efectos secundarios posiblemente relacionados con el tratamiento de NEUPOGEN® y presentes en < 2% de los pacientes con neutropenia crónica grave son los siguientes: reacción en el lugar de la inyección, cefalea, hepatomegalia, artralgias, alopecia, osteoporosis y exantema.

Se han descrito casos de vasculitis cutánea tras el empleo prolongado de NEUPOGEN® en 2% de los pacientes con neutropenia crónica grave, así como algunos casos aislados de proteinuria y hematuria.

En pacientes infectados por el VIH: En los estudios clínicos, los únicos efectos secundarios que de forma coherente se consideraron relacionados con la administración de NEUPOGEN® fueron las artromialgias (dolores osteomusculares), los dolores óseos de intensidad leve o moderada, y las mialgias.

La incidencia de estos efectos fue semejante a la descrita en los pacientes con cáncer.

La esplenomegalia se consideró relacionada con NEUPOGEN® en menos de 3% de los pacientes tratados. En
todos los casos se trataba de una esplenomegalia lige-
ra o moderada en la exploración física y de evolución clínica benigna; en ninguno de los pacientes se diagnosticó hiperesplenismo ni hubo necesidad de practicar la esplenectomía.

Dado que la esplenomegalia es frecuente en los pacien­tes infectados por el VIH y se halla presente en diversos grados en la mayoría de los pacientes con sida, no está clara su relación causal con la administración de NEUPOGEN®.

El litio favorece la liberación de los neutrófilos, de modo que es probable que potencie el efecto de NEUPOGEN®.

Aunque esta interacción no se ha investigado de manera formal, no existen indicios de que pueda ser peligrosa.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

No se ha podido determinar con seguridad la inocuidad y eficacia de NEUPOGEN® administrado el mismo día que la quimioterapia citotóxica mielosupresora. No se recomienda el empleo de NEUPOGEN® entre las 24 horas previas y las 24 horas posteriores a la quimioterapia, debido a que las células mieloideas en fase de replicación rápida son muy sensibles a la quimioterapia citotóxica mielosupresora.

Los datos preliminares obtenidos con un reducido número de pacientes tratados simultáneamente con NEUPOGEN® y 5-fluorouracilo indican que la neutropenia podría empeorar. Tampoco se han investigado posibles interaccio­nes con otras citocinas y factores hematopoyéticos de crecimiento.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

Con relativa frecuencia se observa una elevación reversible, dosis-dependiente y en general, leve a moderada de la lactodeshidrogenasa, fosfatasa alcalina, ácido úrico sérico y gamma-glutamil-transpeptidasa.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

Se desconoce la innocuidad de NEUPOGEN® durante el embarazo, aunque no existen pruebas de teratogenicidad de NEUPOGEN® en los estudios animales realizados en ratas y conejas. En estos últimos animales, el preparado aumenta la incidencia de pérdidas embrionarias, pero no de malformaciones.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Quimioterapia citotóxica convencional: La dosis recomendada de NEUPOGEN® es de 0.5 MU (5 µg/kg/día). La primera dosis de NEUPOGEN® no debe adminis­trarse antes de que hayan transcurrido 24 horas desde la quimioterapia citotóxica.

NEUPOGEN® puede administrarse una vez al día en forma de inyección subcutánea o disuelto en solución glucosada al 5% (véase Instrucciones de dilución), en infusión intravenosa corta de 30 minutos.

En la mayor parte de los casos, la vía preferida de administración es la vía subcutánea. De acuerdo con un estudio de administración en dosis únicas, la vía intravenosa
podría acortar la duración del efecto. Se desconoce
cuál podría ser la relevancia clínica de este dato para la administración del fármaco en dosis múltiples. La elección de la vía de administración más adecuada dependerá de las circunstancias clínicas de cada paciente.

El tratamiento diario con NEUPOGEN® debe continuarse hasta que se haya superado el punto mínimo previsto para el recuento de neutrófilos y éste haya vuelto a valores normales. Tras la quimioterapia convencional en tumores sólidos, linfomas malignos y leucemias linfocíticas la duración necesaria del tratamiento para satisfacer estos criterios debería ser de 14 días como máximo. Después del tratamiento de inducción y consolidación de la leucemia mieloide aguda, la duración del tratamiento puede ser considerablemente mayor (hasta de 38 días) según el tipo, la dosis y la pauta de quimioterapia citotóxica aplicada.

En los pacientes tratados con quimioterapia citotóxica suele observarse un aumento pasajero de los neutrófilos de uno a dos días después de iniciar el tratamiento con NEUPOGEN®. Para conseguir una respuesta mantenida, no obstante, es preciso continuar con el tratamiento hasta que se haya superado el punto mínimo previsto para
la cifra de neutrófilos haya regresado a valores normales. No se recomienda suspender el tratamiento con NEUPOGEN® antes de haber pasado el punto mínimo previsto para la cifra de neutrófilos.

En los pacientes sometidos a tratamiento mielosupresor la dosis inicial recomendada de NEUPOGEN® es de 1.0 MU (10 µg)kg/día, en infusión I.V. corta de 30 minutos, infusión I.V. continua de 24 horas o infusión S.C. continua de 24 horas. NEUPO­GEN® debe diluirse en 20 ml de solución glucosada al 5% (véase Instrucciones de dilución).

La primera dosis de NEUPOGEN® debe administrarse
no antes de haber transcurrido 24 horas de la quimioterapia citotóxica pero dentro de las 24 horas siguientes a la infusión de médula ósea.

En este grupo de pacientes no se ha estudiado aún ni la eficacia ni la inocuidad del tratamiento con NEUPOGEN® durante periodos superiores a 28 días. Una vez superado el punto mínimo teórico en el recuento de neutrófilos, la dosis diaria de NEUPO­GEN® debe ajustarse de acuerdo con la respuesta de los neutrófilos en la siguiente forma:








Movilización de células progenitoras hematopo­yéticas en sangre periférica: Movilización de células progenitoras hematopoyéticas en sangre periférica en pacientes sometidos a quimioterapia mielodepresora o quimioterapia mielosupresora seguida de autotrasplante de células progenitoras hematopoyéticas periféricas, con o sin TMO.

La dosis recomendada de NEUPO­GEN® para movilizar células progenitoras hematopoyéticas sin tratamiento previo es de 1.0 MU (10 µg)kg/día en forma de infusión S.C. continua de 24 horas o una inyección diaria durante 5 y 6 días consecutivos. Para su administración en infusiones, NEUPOGEN® debe diluirse en 20 ml de solución glucosada al 5% (véase Instrucciones de dilución). Ritmo en leucocitaféresis: generalmente suele bastar con una o dos leucocitaféresis en los días 5 y 6.

La dosis recomendada de NEUPOGEN® para movilizar células progenitoras hematopoyéticas tras la quimioterapia mielosupre­sora es de 0.5 MU (5 µg) kg/día, administrados en forma de inyección subcutánea, desde el primer día tras la quimioterapia hasta que haya superado el momento previsto de máxima neutropenia y el recuento de neutrófilos haya alcanzado valores normales. La leucocitaféresis debería realizarse durante el periodo en el que el recuento de neutrófilos aumente desde < 0.5 x 109/l hasta < 5.0 x 109/l. Para los pacientes que no han recibido quimioterapia intensiva, suele ser suficiente una leucocitaféresis. En los demás casos, se recomienda realizar leucocitaféresis adicionales.

Movilización de células progenitoras hematopo­yéticas en donantes sanos de forma previa al alotrasplante de células progenitoras hematopoyéticas periféricas: La dosis recomendada de NEUPOGEN® para movilizar células progenitoras hematopoyéticas en los donantes sanos es de 10 µg/kg/día por vía S.C. durante 4-5 días consecutivos. La leucocitaféresis puede iniciarse el día 5 y continuarse el día 6 si fuera necesario para obtener 4 x 106 células CD34 +/kg de peso del receptor. No se ha investigado la eficacia ni la toxicidad de NEUPOGEN® en donantes sanos menores de 16 años de edad ni mayores de 60.

Neutropenia crónica grave:

Neutropenia congénita: La dosis inicial recomendada es de 1.2 MU (12 µg)/kg/día, que se administra por vía subcutánea, como dosis única o en varias dosis divididas.

Neutropenia idiopática o cíclica: La dosis inicial recomendada es de 0.5 MU (5 µg)/kg/día), que se administra por vía subcutánea en dosis única o en varias dosis.

Ajuste de la dosis: NEUPOGEN® debe administrarse diariamente en inyección S.C. hasta que el recuento de neutrófilos se estabilice por encima de 1.5 x 109/l. Una vez alcanzada la respuesta, debe determinarse la mínima dosis eficaz necesaria para mantener esta cifra.

La administración diaria prolongada es necesaria para mantener una cifra de neutrófilos suficiente. Al cabo de 1-2 semanas de tratamiento, la dosis inicial puede reducirse a la mitad o aumentarse al doble de acuerdo con la respuesta del paciente. A partir de entonces, la dosis se ajustará en forma individual cada 1-2 semanas para mantener la cifra de neutrófilos entre 1.5 x 109/l y 10 x 109/l. En los pacientes con infecciones graves puede plantearse la posibilidad de seguir una pauta escalada más rápida de la dosis.

En los ensayos clínicos, 97% de los pacientes mostraron una respuesta completa al tratamiento con NEUPOGEN®, lo hicieron con dosis £ 24 µg/kg/día.

No se ha determinado aún la toxicidad a largo plazo del tratamiento con dosis de NEUPO­GEN® superiores a 24 µg/kg/día en los pacientes con neutropenia crónica grave.

Infección por el VIH:

Para corregir la neutropenia: La dosis inicial recomendada de NEUPO­GEN® es de 0.1 MU (1 µg)/kg/día en forma de inyección S.C. única diaria con ajuste posterior hasta 0.4 MU (4 µg)/kg/día como máximo hasta alcanzar y mantener una cifra normal de neutrófilos (CAN > 2.0 x 109/l). En los estudios clínicos, más del 90% de los pacientes respondieron a esta pauta con corrección de la neutropenia en un tiempo mediano de 2 días. En un reducido número de pacientes (< 10%), fueron necesarias dosis de hasta 1.0 MU (10 µg)/kg/día para corregir la neutropenia.

Para mantener la cifra de neutrófilos dentro de la normalidad: Una vez corregida la neutropenia, debe determinarse la mínima dosis eficaz necesaria para mantener una cifra normal de neutrófilos. Se recomienda ajustar la dosis inicial a 30 MU (300 µg)/día en inyección S.C. a días alternos. En ocasiones puede ser necesario seguir ajustando la dosis de acuerdo con la CAN del paciente, para mantener el número de neutrófilos por encima de 2.0 x 109/l. En los estudios clínicos, fue necesario administrar 30 MU (300 µg) de 1 a 7 días por semana para mantener la CAN por encima de 2.0 x 109/l; la frecuencia mediana de administración fue de 3 días por semana.

Puede ser necesario un tratamiento prolongado para mantener la CAN por encima de 2.0 x 109/l.

Pautas posológicas especiales: Aunque en los ensayos clínicos realizados con NEUPOGEN® participaron algunos ancianos, no se han efectuado estudios especiales en este sentido, por lo que resulta imposible indicar recomendaciones posológicas especiales para este grupo de edad. Las recomendaciones posológicas infantiles son idénticas a las de los adultos tratados con quimioterapia citotóxica mielosupresora. En los estu-
dios realizados con NEUPOGEN® en pacientes con insuficiencia hepática o renal graves no se han observado cambios farmacocinéticos ni farmacodinámicos. Por lo tanto, no se considera necesario ajustar la dosis en estos pacientes.

Instrucciones de dilución: NEUPOGEN® no debe diluirse con soluciones salinas.

En caso necesario, NEUPOGEN® puede diluirse en solución glucosada al 5%. Si se diluye NEUPOGEN® en concentra-
ciones inferiores a 1.5 MU (15 µg)/ml, debe añadirse albúmina sérica humana (ASH, F. Eur) hasta una concentración final de 2 mg/ml.

Ejemplo: Si el volumen de inyección final es de 20 ml y la dosis total de filgrastim inferior a 30 MU (300 µg), deben administrarse 0.2 ml de una solución de albúmina humana al 20%.

No se recomienda en ningún caso su dilución hasta concentraciones inferiores a 0.2 MU (2 µg)/ml.

Información adicional: El tratamiento con NEUPO­GEN® debe administrarse en colaboración con un centro oncológico-hematológico que disponga de las instalaciones diagnósticas necesarias, así como experiencia suficiente en hematología y tratamiento con G-CSF.

Los procedimientos de movilización y aféresis deben realizarse en colaboración con un centro oncológico hematológico con experiencia suficiente en este campo y garantice un seguimiento adecuado de las células progenitoras hematopoyéticas.

Niños con neutropenia crónica grave y cáncer: El 65% de los pacientes estudiados en el programa de ensayos clínicos sobre neutropenia crónica grave no habían cumplido los 18 años. El tratamiento fue claramente eficaz en este grupo de edad, en el que se encontraban la mayoría de los pacientes con neutropenia congénita. No se apreciaron diferencias en cuanto a la inocuidad de NEUPOGEN® en los niños con neutropenia crónica grave. Según los resultados obtenidos en los ensayos clínicos con niños, la inocuidad y la eficacia de NEUPOGEN® son similares en los adultos y los niños tratados con quimioterapia citotóxica.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

Se desconocen los efectos de la sobredosificación de NEUPOGEN®.

En general, la interrupción del tratamiento con NEUPOGEN® se acompaña de una disminución del 50% de los neutrófilos circulantes en un plazo de 1-2 días de su normalización en un plazo de 1-7 días.


PRESENTACIONES

Caja con 5 frascos ámpula con 30 MU/1.0 ml.

Caja con 1 jeringa precargada con 30 MU/0.5 ml.

Todas las presentaciones con instructivo anexo.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Este medicamento sólo podrá utilizarse hasta la fecha de caducidad indicada en el envase CAD.

NEUPOGEN® debe almacenarse en refrigeración a 2-8°C.

La exposición accidental a temperaturas bajas no altera la estabilidad de NEUPOGEN®.

Las soluciones diluidas de NEUPO­GEN® no deben prepararse más de 24 horas antes de su administración y han de almacenarse refrigeradas a 2-8°C.

Los viales y las jeringas precargadas de NEUPOGEN® son de un solo uso.

NEUPOGEN® no debe diluirse con soluciones salinas, si se requiere, NEUPOGEN® se puede diluir en glucosa al 5%.

NEUPOGEN® diluido puede ser adsorbido por los materiales plásticos y el vidrio. En ningún momento se recomienda una dilución a una concentración final menor de 0.2 MU (2 µg) por ml.

Para los pacientes tratados con NEUPOGEN® diluido en concentraciones menores de 1.5 MU (15 µg) por ml, se debe agregar albúmina sérica humana (HSA) a la concentración final de 2 mg/ml. Ejemplo: en un volumen de inyección final de 20 ml, las dosis totales de NEUPOGEN® menores de 30 MU (300 µg) se deben administrar con
0.2 ml de solución de albúmina humana al 20%.

Cuando se diluye en una solución de glucosa al 5%, NEU­POGEN® es compatible con el vidrio y una variedad de plásticos, incluyendo PVC, poliolefina (un copolímero de propileno y polietileno) y polipropileno.


LEYENDAS DE PROTECCIÓN

NEUPOGEN® sólo debe usarse bajo la supervisión adecuada del especialista. No se deje al alcance
de los niños. Su venta requiere receta médica.
No se administre durante el embarazo y la lactancia. Literatura exclusiva para médicos.

Para información bibliográfica, comuníquese a nuestro Centro de Información Médica, Tel. (01)(55) 5258 5099 y 01-800-0076-243, o mexico.info@roche.com

Hecho en Suiza por:

F. Hoffmann-La Roche, S. A.

Bajo licencia de:

Kirin-Amgen, Inc.

Acondicionado y distribuido por:

PRODUCTOS ROCHE, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 120M92, SSA IV

LEAR-06350122070039/RM2006

Fecha de autorización: 8 de diciembre de 2006



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