Para el tratamiento de los síntomas posmenopáusicos, sólo se deberá iniciar la THR para los síntomas que afectan adversamente la calidad de vida. En todos los casos, se deberá realizar una evaluación cuidadosa de los riesgos y los beneficios por lo menos una vez al año y se deberá continuar con la THR sólo en la medida en que el beneficio sea superior al riesgo.
En mujeres con útero intacto, los riesgos de cáncer de mama y de endometrio (véase a continuación y en Reacciones secundarias y adversas) para cada mujer deberán ser evaluados cuidadosamente, a la luz de sus factores de riesgo individuales y teniendo en cuenta la frecuencia y las características de ambos cánceres, en términos de su respuesta al tratamiento y morbimortalidad.
Examen médico/seguimiento: Antes de iniciar o reinstituir la THR, se deberá confeccionar una historia clínica personal y familiar completa. El examen físico (incluyendo el pélvico y el mamario) deberá ser orientado por dichos antecedentes y por las contraindicaciones y advertencias de uso. Durante el tratamiento, se recomiendan controles periódicos, cuya frecuencia y naturaleza se adaptarán a cada mujer. Se deberá informar a la paciente acerca de qué cambios en la mama deberá informar a su médico (véase Cáncer de mama). Los estudios, incluida la mamografía, deberán realizarse de acuerdo con las prácticas de screening actualmente aceptadas, modificadas según las necesidades clínicas de la paciente.
Condiciones que requieren supervisión: Si cualquiera de las siguientes condiciones aparece, ha ocurrido anteriormente, y/o se ha agravado durante el embarazo o un tratamiento hormonal anterior, la paciente deberá ser supervisada cuidadosamente. Se deberá tener en cuenta que estas condiciones pueden recurrir o agravarse durante el tratamiento con LIVIAL, en particular:
Leiomioma (fibromas uterinos) o endometriosis.
Antecedentes de trastornos tromboembólicos o factores de riesgo para los mismos (véase más adelante).
Factores de riesgo para tumores estrógeno-dependientes, por ejemplo, familiar en primer grado para cáncer de mama.
Hipertensión.
Trastornos hepáticos (por ejemplo, adenoma hepático).
Diabetes mellitus con o sin compromiso vascular.
Colelitiasis.
Migraña o cefalea (severa).
Lupus eritematoso sistémico.
Antecedentes de hiperplasia endometrial (véase más adelante).
Epilepsia.
Asma.
Otoesclerosis.
Razones para la inmediata interrupción del tratamiento: El tratamiento deberá ser interrumpido en caso de descubrirse una contraindicación y en las siguientes situaciones:
Ictericia o deterioro de la función hepática.
Aumento significativo de la presión arterial.
Cefalea tipo migrañosa de comienzo reciente.
Hiperplasia y cáncer endometrial: En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con fármaco activo, de 2 años de duración en 3,224 mujeres posmenopáusicas para determinar la seguridad endometrial (estudio THEBES), no se informaron casos de cáncer de endometrio ni de hiperplasia endometrial con tibolona 1.25 y 2.5 mg (véase Farmacocinética y farmacodinamia en Propiedades farmacodinámicas y Reacciones secundarias y adversas).
Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en 4,506 mujeres ancianas con osteoporosis (edad media de 68 años) sobre la eficacia de una dosis baja (1.25 mg) de tibolona para el tratamiento de la osteoporosis (estudio LIFT) demostró una mayor incidencia de cáncer de endometrio en el grupo tratado con tibolona en comparación con el placebo después de 2.9 años de seguimiento en promedio (véase Reacciones secundarias y adversas).
Dos estudios observacionales, poblacionales, amplios, realizados en el RU, el estudio del millón de mujeres (MWS) y el estudio de la base de datos de investigaciones en clínica médica (GRPD) han informado mayor riesgo de cáncer de endometrio en mujeres que habían utilizado LIVIAL en comparación con usuarias de THR combinada y mujeres que nunca los habían utilizado (véase Reacciones secundarias y adversas). El riesgo aumentaba con el mayor tiempo de uso.
Durante los primeros meses de tratamiento puede ocurrir sangrado inesperado y manchado (véase Farmacocinética y farmacodinamia en Propiedades farmacodinámicas). Se deberá recomendar a las mujeres que informen cualquier sangrado inesperado o manchado si éste aún persiste después de 6 meses de tratamiento, si comienza después de este periodo, o si continúa después de haber interrumpido el tratamiento. La mujer deberá ser derivada para un estudio ginecológico, el cual probablemente incluya una biopsia endometrial para excluir malignidad endometrial.
El riesgo de hiperplasia y carcinoma endometrial aumenta cuando los estrógenos se administran solos durante periodos prolongados. El agregado de un progestágeno a la THR con estrógeno solo durante por lo menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas reduce enormemente este riesgo.
Cáncer de mama: Un estudio aleatorizado controlado con placebo, el estudio iniciativa de salud para las mujeres (WHI), y estudios epidemiológicos, incluyendo el estudio del millón de mujeres (MWS), han informado un aumento del riesgo de cáncer de mama en las mujeres que toman estrógenos, combinaciones de estrógeno-progestágeno o tibolona para THR durante varios años (véase Reacciones secundarias y adversas). Para todas las THR, el exceso de riesgo se torna evidente a los pocos años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, pero vuelve a los valores basales pocos años (como máximo 5) después de interrumpir el tratamiento.
Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (estudio LIFT, N = 4,506) sobre la eficacia de una dosis baja (1.25 mg) de tibolona (N = 2,249) para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres ancianas (edad media de 68 años), demostró una disminución estadísticamente significativa del riesgo de cáncer de mama en el grupo tratado con tibolona en comparación con placebo después de 2.9 años de seguimiento en promedio (véase Reacciones secundarias y adversas).
En el MWS, el riesgo relativo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados (CEE) o estradiol (E2) fue mayor cuando se agregó un progestágeno, ya sea de manera secuencial o continua, e independientemente del tipo de progestágeno. No se demostró diferencia en el riesgo entre las diferentes vías de administración. El riesgo de cáncer de mama asociado con la tibolona fue más bajo que el riesgo asociado con el uso de THR combinada de estrógeno más progestágeno, pero superior al riesgo asociado con el tratamiento con estrógeno solo.
En el estudio WHI, el producto con estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (CEE + MPA) combinados continuos utilizado, estuvo asociado con cánceres de mama ligeramente más grandes y con metástasis en ganglios linfáticos locales más frecuentes en comparación con placebo.
Tromboembolismo venoso: La THR con estrógenos o con estrógenos-progestágenos está asociada con un mayor riesgo relativo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), es decir trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar. Un estudio aleatorizado controlado y estudios epidemiológicos hallaron un riesgo 2-3 veces mayor para las usuarias en comparación con las no usuarias. Para las no usuarias se estima que la cantidad de casos de TEV que ocurrirá en un periodo de 5 años es alrededor de 3 cada 1,000 mujeres de 50-59 años y de 8 cada 1,000 mujeres de 60-69 años. Se estima que en las mujeres sanas que utilizan THR durante 5 años, la cantidad de casos adicionales de TEV en un periodo de 5 años será de 2 a 6 (mejor estimado = 4) cada 1,000 mujeres de 50-59 años y de 5 a 15 (mejor estimado = 9) cada 1,000 mujeres de 60-69 años. La aparición de dicho evento es más probable durante el primer año de la THR que después del primer año. Se desconoce si LIVIAL conlleva el mismo nivel de riesgo.
Los factores de riesgo generalmente reconocidos para TEV incluyen antecedentes personales o familiares, obesidad severa (IMC > 30 kg/m2) y lupus eritematoso sistémico (LES). No existe consenso acerca del posible papel de las venas varicosas en el TEV.
Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen mayor riesgo de TEV. La THR puede contribuir a este riesgo.
Los antecedentes personales o los antecedentes familiares firmes de tromboembolismo o aborto espontáneo recurrente deberán ser investigados para excluir una predisposición trombofílica. Hasta que se haya realizado una evaluación minuciosa de los factores trombofílicos o se haya iniciado tratamiento anticoagulante, el uso de THR en estas pacientes deberá considerarse contraindicado. Las mujeres que ya reciben tratamiento anticoagulante requieren consideración cuidadosa de los beneficios y riesgos del uso de la THR.
El riesgo de TEV puede aumentar transitoriamente con la inmovilización prolongada, un traumatismo importante o cirugía mayor. Como en todos los pacientes postoperatorios, se deberá prestar rigurosa atención a las medidas profilácticas para prevenir el TEV luego de una cirugía. Cuando la inmovilización prolongada es probable después de una cirugía electiva, en especial cirugía abdominal o cirugía ortopédica de los miembros inferiores, se deberá considerar suspender temporalmente la THR cuatro a seis semanas antes, si es posible. No se deberá reiniciar el tratamiento hasta que la mujer vuelva a movilizarse por completo.
Si se desarrolla TEV después de iniciado el tratamiento, se deberá descontinuar el fármaco. Se deberá indicar a las pacientes que se comuniquen inmediatamente con sus médicos si perciben un posible síntoma tromboembólico (por ejemplo, edematización dolorosa de una pierna, dolor torácico repentino, disnea).
Arteriopatía coronaria (AC): En los estudios aleatorizados controlados no se ha demostrado beneficio cardiovascular con el uso de estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (MPA) combinados continuos. Dos estudios clínicos amplios (WHI y HERS, es decir estudio de corazón y reemplazo de estrógeno/progestina) demostraron un posible aumento del riesgo de morbilidad cardiovascular durante el primer año de uso y ningún beneficio general. Para otros productos de THR sólo existen datos limitados de estudios aleatorizados controlados que evaluaron los efectos sobre la morbilidad o la mortalidad por causas cardiovasculares. Por lo tanto, es incierto si estos hallazgos también son extensivos a otros productos de THR.
Evento vascular cerebral: Un amplio estudio clínico aleatorizado (estudio WHI) halló, como resultado secundario, un aumento del riesgo de evento vascular cerebral isquémico en mujeres sanas durante el tratamiento con estrógenos conjugados y MPA combinados continuos. Para las mujeres que no usan THR, se estima que la cantidad de casos de evento vascular cerebral que ocurrirá en un periodo de 5 años es alrededor de 3 cada 1,000 mujeres de 50-59 años y de 11 cada 1,000 mujeres de 60-69 años. Se estima que para las mujeres que usan estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, la cantidad de casos adicionales será de 0 a 3 (mejor estimado = 1) cada 1,000 usuarias de 50-59 años de edad y de 1 a 9 (mejor estimado = 4) cada 1,000 usuarias de 60-69 años. Se desconoce si el aumento del riesgo también es extensivo a otros productos de THR.
Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (estudio LIFT, N = 4,506) sobre la eficacia de una dosis baja (1.25 mg) de tibolona (N = 22,497) para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres ancianas (edad mediana de 68 años), demostraron un aumento del riesgo de evento vascular cerebral en comparación con el placebo después de 2.9 años de seguimiento en promedio. Se desconoce si el aumento del riesgo también ocurre en mujeres posmenopáusicas más jóvenes.
Cáncer de ovario: En algunos estudios epidemiológicos, el uso a largo plazo (por lo menos 5-10 años) de productos de THR con estrógeno solo en mujeres histerectomizadas estuvo asociado con un aumento del riesgo de cáncer de ovario. Es incierto si el uso a largo plazo de THR combinada confiere un riesgo diferente al de los productos con estrógeno solo.
Otras condiciones: LIVIAL no debe ser utilizado como anticonceptivo.
El tratamiento con LIVIAL produce una disminución dosis-dependiente en los niveles de colesterol HDL, triglicéridos totales y lipoproteína(a). La disminución en los niveles de colesterol total y C-VLDL no fue dosis-dependiente. Los niveles de C-LDL no cambiaron.
Los estrógenos pueden causar retención de líquidos, y por lo tanto, las pacientes con disfunción cardiaca o renal deberán ser observadas cuidadosamente.
Las mujeres con hipertrigliceridemia preexistente deberán ser seguidas cuidadosamente durante el reemplazo estrogénico o la THR, debido a que con la terapia estrogénica en esta condición se han informado casos raros de aumentos importantes de los triglicéridos plasmáticos que producen pancreatitis.
El tratamiento con LIVIAL produce un descenso mínimo de los niveles de la globulina transportadora de hormona tiroidea (TBG) y T4 total. Los niveles de T3 no se modifican. LIVIAL reduce el nivel de la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), mientras que los niveles de la globulina transportadora de corticoide (CBG) y de cortisol circulante no se ven afectados.
No se ha demostrado concluyentemente mejoría de la función cognitiva.
Existe cierta evidencia del estudio WHI de un aumento del riesgo de demencia probable en mujeres que comienzan a utilizar EEC y MPA combinados continuos después de los 65 años. Se desconoce si los hallazgos se aplican a mujeres posmenopáusicas más jóvenes o a otros productos de THR.
Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria: Se desconoce que LIVIAL tenga efectos sobre el estado de alerta y la concentración.