Cada GRAGEA contiene:

Clorhidrato de granisetrón equivalente a ..................... 1 mg
de granisetrón

Excipiente, c.b.p. 1 gragea.

KYTRIL® está indicado para la prevención y tratamiento (control) de: • Náusea y vómito agudo y tardío, asociado a la quimioterapia y radioterapia. • Náusea y vómito en el periodo posoperatorio

Mecanismo de acción: Los receptores de serotonina del tipo 5-HT3 están localizados periféricamente en las terminales nerviosas vagales y centralmente en la zona desencadenante del área postrema. Durante el vómito inducido por la quimioterapia, las células enterocromafines de la mucosa liberan serotonina, la cual estimula a los receptores 5-HT3. Esto produce una descarga aferente vagal, induciendo el vómito. KYTRIL® es un potente antiemético y un antagonista altamente selectivo de los receptores 5-hidroxitriptamina (5-HT3). Los estudios de unión de radioligandos han demostrado que KYTRIL® tiene una afinidad mínima para otros tipos de receptor, incluyendo los sitios de unión de 5-HT y los de la dopamina D2. Farmacodinamia: Eficacia: Náusea y vómito inducidos por quimioterapia: KYTRIL® administrado por vía oral o intravenosa ha demostrado que evita la náusea y el vómito asociados con la quimioterapia para el cáncer en los adultos y los niños de 2 a 16 años de edad. Náusea y vómito inducidos por radioterapia: KYTRIL® administrado por vía oral ha demostrado ser efectivo en la prevención de la náusea y el vómito asociados a la radioterapia corporal total o abdominal fraccionada en adultos. La eficacia en niños no ha sido establecida en los estudios clínicos controlados. Náusea y vómito en el periodo posoperatorio: KYTRIL® administrado por vía intravenosa ha demostrado ser efectivo para la prevención y tratamiento de la náusea y el vómito en el periodo posoperatorio en los adultos. La eficacia en niños no ha sido establecida en estudios clínicos controlados. Farmacocinética: Absorción: La absorción de KYTRIL® es rápida y completa, aun cuando la biodisponibilidad oral se reduce aproximadamente a 60% como resultado del metabolismo de primer paso. La biodisponibilidad oral generalmente no está influenciada por los alimentos. Distribución: KYTRIL® se distribuye extensamente en un volumen promedio de 3 l/kg. La unión a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente 65%. Metabolismo: La vías de biotransformación involucran la N-demetilación y la oxidación del anillo aromático, seguida por la conjugación. Los estudios de microsomas en células hepáticas in vitro muestran que la principal vía del metabolismo del granisetrón es inhibida por el ketoconazol, lo cual sugiere un metabolismo mediado por la subfamilia 3A del citocromo P-450. Eliminación: La depuración se realiza predominantemente por vía hepática. La excreción urinaria de KYTRIL® sin metabolizar promedia 12% de la dosis, mientras que los metabolitos son aproximadamente 47% de la dosis. El restante es excretado en las heces como metabolitos. La vida media plasmática promedio en los pacientes por vía oral es aproximadamente de 9 horas, con una amplia variabilidad. La farmacocinética de KYTRIL® administrado por vía oral e intravenosa, no mostró desviaciones marcadas de la farmacocinética lineal, en dosis orales de hasta 2.5 veces y dosis intravenosas de hasta 4 veces la dosis clínica recomendada. Los resultados de un estudio realizado en voluntarios sanos de sexo masculino demostraron que la distribución sistémica de 3 mg de granisetrón de una inyección intramuscular es más lenta que una infusión intravenosa de 5 minutos (como se indicó por una Cmáx más baja y una Tmáx posteriormente). En otros aspectos, la farmacocinética del granisetrón es virtualmente indistinguible cuando se administra por estas dos vías diferentes. Farmacocinética en poblaciones especiales: Insuficiencia renal: En los pacientes con insuficiencia renal severa, los datos indican que los parámetros farmacocinéticos después de la administración de una dosis intravenosa única generalmente son similares a aquellos de los individuos normales. Insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática debido a una afección neoplásica del hígado, la depuración plasmática total de una dosis intravenosa fue aproximadamente de la mitad, en comparación con los pacientes sin afección hepática. A pesar de esos cambios, no es necesario un ajuste en las dosis. Ancianos: En las personas ancianas, después de la administración de dosis intravenosas únicas, los parámetros farmacocinéticos estaban dentro del rango encontrado en las personas no ancianas. Pediatría: En los niños, después de la administración de dosis intravenosas únicas, la farmacocinética fue similar a aquella de los adultos, cuando los parámetros apropiados (volumen de distribución, depuración plasmática total) son normalizados por peso corporal.

KYTRIL® está contraindicado en los pacientes hipersensibles al granisetrón o a sus excipientes.

Debido a que KYTRIL® puede disminuir la motilidad intestinal inferior, los pacientes con síntomas de obstrucción intestinal subaguda deben ser vigilados estrechamente después de la administración de KYTRIL®. Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar máquinas: No existen datos acerca del efecto de KYTRIL® sobre la capacidad para manejar o utilizar maquinaria.

En la rata, KYTRIL® no tuvo ningún efecto adverso sobre la reproducción, la fertilidad o el desarrollo pre y posnatal. No se observaron efectos teratogénicos en las ratas o los conejos. No existen estudios en mujeres embarazadas y no se sabe si granisetrón es excretado en la leche humana. El uso de KYTRIL® durante el embarazo o la lactancia debe limitarse a situaciones en donde el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto o el lactante.

Experiencia de los estudios clínicos: KYTRIL® ha sido bien tolerado en los estudios realizados en humanos. Al igual que en otros fármacos de esta clase, se ha reportado cefalea y constipación. Se han reportado casos raros de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo exantema cutáneo y anafilaxis. Se han observado incrementos en los niveles de transaminasas hepáticas con una frecuencia similar a los pacientes que están recibiendo la terapia de comparación. Experiencia poscomercialización: La experiencia sobre la seguridad en el periodo de post-comercialización, en más de 4 millones de pacientes, es consistente con la información de seguridad obtenida en los estudios clínicos.

En estudios realizados en roedores KYTRIL® no indujo o inhibió al sistema enzimático del citocromo P-450, ni tampoco inhibió la actividad de ninguna de las subfamilias de P-450 bien caracterizadas, estudiadas en las investigaciones in vitro. En los estudios microsomales realizados in vitro en seres humanos, el ketoconazol inhibió el anillo de oxidación de KYTRIL®. Sin embargo, debido a la ausencia de la relación de pK/pD con granisetrón, se considera que estos cambios no tienen relevancia clínica. KYTRIL® ha sido administrado en forma segura a los humanos que toman en forma concomitante benzodiazepinas, neurolépticos y medicamentos antiulcerosos, prescritos comúnmente con tratamientos antieméticos. Adicionalmente, KYTRIL® no ha demostrado una aparente interacción medicamentosa con quimioterapias emetogénicas contra el cáncer. No se han realizado estudios específicos de interacción, en los pacientes anestesiados, pero KYTRIL® ha sido administrado en forma segura con agentes anestésicos y analgésicos comunes. Asimismo, la actividad de la subfamilia 3A4 del citocromo P-450 (involucrada en el metabolismo de algunos de los principales agentes narcóticos y analgésicos) no es modificada por KYTRIL®.

Rara vez se ha presentado una ligera elevación de las cifras de las transaminasas hepáticas.

KYTRIL® no fue mutagénico en los mamíferos ni en los no mamíferos en los sistemas de prueba in vivo o in vitro, y no existe evidencia de síntesis de ADN no programada, indicando que KYTRIL® no es genotóxico. Las ratas y perros tratados por vía oral con KYTRIL®, una vez al día durante 12 meses, estuvieron libres de toxicidad cuando se administraron dosis que son de por lo menos 125 veces la dosis clínica/intravenosa. En las ratas y los ratones tratados por vía oral, durante toda su vida (2 años), no se observaron hallazgos adversos utilizando hasta 25 veces la dosis clínica. En dosis más elevadas, KYTRIL® indujo proliferación celular en el hígado de la rata y en los tumores hepatocelulares en las ratas y los ratones. Debido a estos hallazgos, KYTRIL® debe prescribirse únicamente en las dosis y las indicaciones recomendadas.

Dosis estándar: Náusea y vómito inducidos por quimioterapia (CINV): Adultos: Grageas: Prevención: 1 mg dos veces al día o 2 mg una vez al día, hasta una semana posterior a la quimioterapia. La primera dosis de KYTRIL® deberá administrarse 1 hora antes del inicio de la quimioterapia. Náusea y vómito inducidos por radioterapia (RINV): Adultos: Grageas: 2 mg una vez al día hasta una semana después de la radioterapia. La primera dosis de KYTRIL® debe administrarse 1 hora antes del inicio de la radioterapia. Instrucciones para dosis especiales: Geriatría: No se requiere ajuste de dosis. Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis. Insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de dosis.

No existe un antídoto específico para KYTRIL®. En el caso de una sobredosis con granisetrón, debe administrarse el tratamiento sintomático.

Caja de cartón con 2, 4, 10 y 14 grageas de 1 mg.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C. Protéjase de la luz directa.

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. Hecho en Suiza por: F. Hoffmann-La Roche, S. A. Acondicionado y distribuido por: PRODUCTOS ROCHE, S. A. de C. V. Reg. Núm. 307M96, S. S. A. IV FEAR-04361203120/RM2004 Fecha de autorización: 8 de julio de 2004