Propiedades farmacodinámicas: Gefitinib es un inhibidor selectivo de la tirosin kinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), comúnmente expresado en tumores humanos sólidos de origen epitelial. La inhibición de la actividad de la tirosin kinasa del EGFR impide el crecimiento, metástasis y angiogénesis de los tumores e incrementa la apoptosis de las células tumorales.
In vivo, gefitinib inhibe el crecimiento tumoral de una amplia gama de líneas celulares derivadas de tumores humanos en forma de xenoinjertos en ratones inmunosuprimidos, y aumenta la actividad antitumoral de la quimioterapia, radioterapia y terapia hormonal.
En algunos estudios clínicos fase II con IRESSA® se ha demostrado respuesta antitumoral objetiva así como una mejoría en los síntomas relacionados a la enfermedad en pacientes con CPCNP localmente avanzado o metastásico.
En un estudio clínico doble ciego fase III que compara IRESSA® con placebo, en pacientes con CPCNP avanzado que habían recibido 1 ó 2 tratamientos de quimioterapia, IRESSA® no prolongó significativamente la supervivencia en la población total (HR 0.89, IC 0.77 a 1.02, p = 0.09, mediana 5.6 vs 5.1 meses para gefitinib y placebo respectivamente), ni en pacientes con adenocarcinoma (HR 0.84, IC 0.68 a 1.03, p = 0.09, mediana 6.3 vs 5.4 meses para gefitinib y placebo respectivamente). El análisis preplaneado de subgrupos mostró un incremento estadísticamente significativo en la supervivencia de pacientes cuyo origen étnico es oriental tratados con IRESSA® en comparación con placebo (HR = 0.66, IC 0.48 a 0.91, p = 0.01, mediana 9.5 vs 5.5 meses) así como en pacientes que nunca han fumado tratados con IRESSA® comparados con placebo (HR = 0.67, IC 0.49 a 0.92, p = 0.01, mediana 8.9 vs 6.1 meses).
El análisis de datos de la expresión de proteína EGFR, demostró que los pacientes EGFR positivos tuvieron mejores resultados de supervivencia cuando se trataron con IRESSA® en comparación con placebo (N = 264, HR = 0.77; IC 0.56 a 1.08, p = 0.13) que aquellos pacientes EGFR negativos (N = 115, HR = 1.57; IC 0.86 a 2.87, p = 0.14) aunque ninguno de los análisis de subgrupos fue estadísticamente significativo. El estado EGFR no se probó en la mayoría de los pacientes. En los casos en que no se probó el estado EGFR (N = 1313, HR = 0.84; IC 0.73 a 0.98, p = 0.03), el HR fue similar como se esperaba, al observado en la población total estudiada. Un estado positivo de la expresión EGFR se definió como aquél que tiene al menos 10% de células teñidas para EGFR en contraste con el 1% especificado en las instrucciones del kit DAKO EGFR pharmDx
El resultado global del estudio clínico sugiere que probablemente los pacientes que experimentan más un beneficio en supervivencia con el tratamiento, son aquéllos cuyo origen étnico es oriental o bien aquellos que nunca han fumado.
Propiedades farmacocinéticas: Después de la administración intravenosa, gefitinib se depura rápidamente, se distribuye ampliamente y tiene una vida media de eliminación de 48 horas. Después de la dosificación oral en pacientes con cáncer, la absorción es moderadamente lenta y la vida media terminal es de 41 horas. La administración una vez al día de gefitinib resulta en una acumulación de 2 a 8 veces, alcanzando estabilidad después de 7 a 10 dosis. En estado estable, las concentraciones plasmáticas circulantes se mantienen típicamente en un rango de 2 a 3 veces durante el intervalo de dosificación de 24 horas.
Absorción: Después de la administración oral de IRESSA®, las concentraciones plasmáticas máximas de gefitinib se presentan típicamente 3 a 7 horas después de la dosificación. La biodisponibilidad absoluta media es del 59% en pacientes con cáncer.
La exposición a gefitinib no se altera de manera significativa por los alimentos. En un estudio en voluntarios sanos donde el pH gástrico se mantuvo por encima de 5, la exposición a gefitinib se redujo en un 47% (véase Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).
Distribución: El volumen de distribución medio en estado estable de gefitinib es 1,400 l, indicando una amplia distribución en los tejidos. La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente de 90%. Gefitinib se une a la albúmina sérica y a la glucoproteína ácida a 1.
Metabolismo: Los datos in vitro indican que CYP3A4 es la principal isoenzima del citocromo P-450 involucrada en el metabolismo oxidativo de gefitinib.
Estudios in vitro han mostrado que gefitinib tiene un potencial limitado para inhibir CYP2D6. En un estudio clínico, gefitinib fue coadministrado con metoprolol (un sustrato de CYP2D6). Esto resultó en un pequeño incremento (35%) en la exposición a metoprolol, lo cual no se considera clínicamente relevante.
Gefitinib no mostró efectos de inducción enzimática en los estudios con animales ni inhibición significativa (in vitro) de cualquier otra enzima del citocromo P-450.
Se han identificado tres sitios de biotransformación en el metabolismo de gefitinib: Metabolismo del grupo N-propilmorfolino, desmetilación del sustituto metoxi en la quinazolina y desfluoración oxidativa del grupo fenil halogenado.
El principal metabolito identificado en plasma humano es O-desmetil gefitinib y fue 14 veces menos potente que gefitinib para inhibir el crecimiento celular estimulado por EGFR y, por lo tanto, es improbable que contribuya significativamente a la actividad clínica de gefitinib.
Se ha demostrado que la producción de O-desmetil gefitinib, in vitro, es vía CYP2D6. El papel de CYP2D6 en la depuración metabólica de gefitinib fue evaluado en estudios clínicos con voluntarios sanos, con genotipo para status CYP2D6. En metabolizadores pobres, no se produjeron niveles cuantificables de O-desmetil gefitinib. Los rangos de exposición alcanzados para gefitinib en ambos grupos, metabolización extensa y metabolización pobre, fueron amplios y se traslaparon, pero la media de exposición a gefitinib fue dos veces mayor en el grupo con pobre metabolización. El promedio de exposición más alto que podría obtenerse en individuos con CYP2D6 inactivo puede ser clínicamente relevante ya que las experiencias adversas se relacionan con la dosis y la exposición.
Eliminación: La depuración plasmática total de gefitinib es aproximadamente de 500 ml/min. La excreción es principalmente por medio de las heces, con eliminación renal del fármaco y sus metabolitos representando menos del 4% de la dosis administrada.
Poblaciones especiales: En el análisis de datos basado en las poblaciones, no se identificó relación entre el estado estable predicho a través de la concentración y la edad, peso corporal, género, origen étnico o depuración de creatinina de los pacientes.
Gefitinib fue evaluado en un estudio clínico realizado en 41 pacientes con tumores sólidos y función hepática normal o disfunción hepática moderada o severa debida a metástasis hepática. Se demostró que después de la dosificación diaria de 250 mg de IRESSA®, el tiempo hasta el estado estable, la depuración plasmática total y la exposición en estado estable (Cmáxss, ABC24ss) fueron similares para los grupos con función hepática normal y disfunción hepática moderada.
Datos de 4 pacientes con disfunción hepática severa debida a metástasis hepática sugirieron que las exposiciones en estado estable de estos pacientes también eran similares a las de los pacientes con función hepática normal. IRESSA® no ha sido estudiado en pacientes con disfunción hepática debida a cirrosis o hepatitis.