Diccionario de Especialidades Farmacéuticas.

Definición de Medicinas, Substancias Activas, Presentación e Indicaciones


IRESSA


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ASTRAZENECA, S.A. DE C.V.
 
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IRESSA 

Tabletas

GEFITINIB

DESCRIPCION:
IRESSA. Antineoplasico. Tabletas. ASTRAZENECA


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada TABLETA contiene:

Gefitinib            250 mg

Excipiente, c.b.p. una tableta.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Antineoplásico inhibidor específico de tirosin kinasa.

IRESSA® está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado o metastásico, que han recibido previamente quimioterapia o para quienes la quimioterapia no es un tratamiento apropiado.


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Propiedades farmacodinámicas: Gefitinib es un inhibidor selectivo de la tirosin kinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), comúnmente expresado en tumores humanos sólidos de origen epitelial. La inhibición de la actividad de la tirosin kinasa del EGFR impide el crecimiento, metástasis y angiogénesis de los tumores e incrementa la apoptosis de las células tumorales.

In vivo, gefitinib inhibe el crecimiento tumoral de una amplia gama de líneas celulares derivadas de tumores humanos en forma de xenoinjertos en ratones inmuno­suprimidos, y aumenta la actividad antitumoral de la quimioterapia, radioterapia y terapia hormonal.

En algunos estudios clínicos fase II con IRESSA® se ha demostrado respuesta antitumoral objetiva así como una mejoría en los síntomas relacionados a la enfermedad en pacientes con CPCNP localmente avanzado o metastásico.

En un estudio clínico doble ciego fase III que compara IRESSA® con placebo, en pacientes con CPCNP avanzado que habían recibido 1 ó 2 tratamientos de quimioterapia, IRESSA® no prolongó significativamente la supervivencia en la población total (HR 0.89, IC 0.77 a 1.02, p = 0.09, mediana 5.6 vs 5.1 meses para ­gefitinib y placebo respectivamente), ni en pacientes con adenocarcinoma (HR 0.84, IC 0.68 a 1.03, p = 0.09, mediana 6.3 vs 5.4 meses para gefitinib y placebo respectivamente). El análisis preplaneado de subgrupos mostró un incremento estadísticamente significativo en la supervivencia de pacientes cuyo origen étnico es oriental tratados con IRESSA® en comparación con placebo (HR = 0.66, IC 0.48 a 0.91, p = 0.01, mediana 9.5 vs 5.5 meses) así como en pacientes que nunca han fumado tratados con IRESSA® comparados con placebo (HR = 0.67, IC 0.49 a 0.92, p = 0.01, mediana 8.9 vs 6.1 meses).

El análisis de datos de la expresión de proteína EGFR, demostró que los pacientes EGFR positivos tuvieron mejores resultados de supervivencia cuando se trataron con IRESSA® en comparación con placebo (N = 264, HR = 0.77; IC 0.56 a 1.08, p = 0.13) que aquellos pacientes EGFR negativos (N = 115, HR = 1.57; IC 0.86 a 2.87, p = 0.14) aunque ninguno de los análisis de subgrupos fue estadísticamente significativo. El estado EGFR no se probó en la mayoría de los pacientes. En los casos en que no se probó el estado EGFR (N = 1313, HR = 0.84; IC 0.73 a 0.98, p = 0.03), el HR fue similar como se esperaba, al observado en la población total estudiada. Un estado positivo de la expresión EGFR se definió como aquél que tiene al menos 10% de células teñidas para EGFR en contraste con el 1% especificado en las instrucciones del kit DAKO EGFR pharmDx™

El resultado global del estudio clínico sugiere que probablemente los pacientes que experimentan más un beneficio en supervivencia con el tratamiento, son aquéllos cuyo origen étnico es oriental o bien aquellos que nunca han fumado.

Propiedades farmacocinéticas: Después de la admi­nistración intravenosa, gefitinib se depura ­rápidamente, se distribuye ampliamente y tiene una vida media de eliminación de 48 horas. Después de la dosificación oral en pacientes con cáncer, la absorción es moderadamente lenta y la vida media terminal es de 41 horas. La administración una vez al día de gefitinib resulta en una acumulación de 2 a 8 veces, alcanzando ­estabilidad después de 7 a 10 dosis. En estado estable, las concentraciones plasmáticas circulantes se mantienen típicamente en un rango de 2 a 3 veces durante el intervalo de dosificación de 24 horas.

Absorción: Después de la administración oral de IRESSA®, las concentraciones plasmáticas máximas de gefi­tinib se presentan típicamente 3 a 7 horas después de la dosificación. La biodisponibilidad absoluta media es del 59% en pacientes con cáncer.

La exposición a ­gefiti­nib no se altera de manera significativa por los alimentos. En un estudio en voluntarios sanos donde el pH gástrico se mantuvo por encima de 5, la exposición a gefitinib se redujo en un 47% (véase Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Distribución: El volumen de distribución medio en es­tado estable de gefitinib es 1,400 l, indicando una am­plia distribución en los tejidos. La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente de 90%. Gefitinib se une a la albúmina sérica y a la glucoproteína ácida a 1.

Metabolismo: Los datos in vitro indican que CYP3A4 es la principal isoenzima del citocromo P-450 involucrada en el metabolismo oxidativo de gefitinib.

Estudios in vitro han mostrado que gefitinib tiene un potencial limitado para inhibir CYP2D6. En un estudio clínico, gefitinib fue coadministrado con metoprolol (un sustrato de CYP2D6). Esto resultó en un pequeño incremento (35%) en la exposición a metoprolol, lo cual no se considera clínicamente relevante.

Gefitinib no mostró efectos de inducción enzimática en los estudios con animales ni inhibición significativa (in vitro) de cualquier otra enzima del citocromo P-450.

Se han identificado tres sitios de biotransformación en el metabolismo de gefitinib: Metabolismo del grupo N-propilmorfolino, desmetilación del sustituto metoxi en la quinazolina y desfluoración oxidativa del grupo fenil halogenado.

El principal metabolito identificado en plasma humano es O-desmetil gefitinib y fue 14 veces menos potente que gefitinib para inhibir el crecimiento celular estimulado por EGFR y, por lo tanto, es improbable que contribuya significativamente a la actividad clínica de gefitinib.

Se ha demostrado que la producción de O-desmetil gefitinib, in vitro, es vía CYP2D6. El papel de CYP2D6 en la depuración metabólica de gefitinib fue evaluado en estudios clínicos con voluntarios sanos, con ­genotipo para status CYP2D6. En metabolizadores pobres, no se produjeron niveles cuantificables de O-desmetil gefitinib. Los rangos de exposición alcanzados para gefitinib en ambos grupos, metabolización extensa y metabolización pobre, fueron amplios y se traslaparon, pero la media de exposición a gefitinib fue dos veces mayor en el grupo con pobre metabolización. El promedio de exposición más alto que podría obtenerse en individuos con CYP2D6 inactivo puede ser clínicamente relevante ya que las experiencias adversas se relacionan con la dosis y la exposición.

Eliminación: La depuración plasmática total de gefitinib es aproximadamente de 500 ml/min. La excreción es principalmente por medio de las heces, con eliminación renal del fármaco y sus metabolitos representando menos del 4% de la dosis administrada.

Poblaciones especiales: En el análisis de datos basado en las poblaciones, no se identificó relación entre el estado estable predicho a través de la concentración y la edad, peso corporal, género, origen étnico o depuración de creatinina de los pacientes.

Gefitinib fue evaluado en un estudio clínico realizado en 41 pacientes con tumores sólidos y función hepática normal o disfunción hepática moderada o severa debida a metástasis hepática. Se demostró que después de la dosificación diaria de 250 mg de IRESSA®, el tiempo hasta el estado estable, la depuración plasmática total y la exposición en estado estable (Cmáxss, ABC24ss) fueron similares para los grupos con función hepática normal y disfunción hepática moderada.

Datos de 4 pacientes con disfunción hepática severa ­debida a metástasis hepática sugirieron que las exposiciones en estado estable de estos pacientes también eran simi­lares a las de los pacientes con función hepática ­normal. IRESSA® no ha sido estudiado en pacientes con disfunción hepática debida a cirrosis o hepatitis.


CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad severa conocida a gefitinib o a cualquiera de los excipientes de la fórmula.


PRECAUCIONES GENERALES

Rara vez se ha observado enfermedad pulmonar intersticial en pacientes a quienes se les está administrando IRESSA®, la cual puede tener un inicio agudo y en algunos casos ha sido fatal (véase Reacciones secundarias y adversas). Se ha observado que los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática concurrente/neumonía intersticial/neumoconiosis/neumonía por radiación/neumonía inducida por fármacos tienen una mayor tasa de mortalidad derivada de esta condición.

Si los pacientes presentan deterioro de los síntomas respiratorios como disnea, tos y fiebre, debe interrumpirse el tratamiento con IRESSA® e iniciarse rápidamente una investigación. Si se confirma enfermedad pulmonar intersticial, se debe suspender IRESSA® y tratar adecuadamente al paciente.

Las sustancias que inducen la actividad de CYP3A4 pueden incrementar el metabolismo de gefitinib y dismi­nuir su concentración en plasma. Por lo tanto, la coadministración con inductores de CYP3A4 (por ejemplo fenitoína, carbamazepina, rifampicina, barbitúricos o hierba de San Juan) pueden reducir su eficacia (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Los fármacos que causan elevación sostenida y significativa en el pH gástrico pueden reducir las concentraciones plasmáticas de gefitinib y por lo tanto pueden reducir su eficacia.

Se debe aconsejar a los pacientes que busquen atención médica inmediatamente en el caso de desarrollar:

–  Cualquier síntoma ocular.

–  Diarrea, náusea, vómito o anorexia severos o persistentes.

Estos síntomas deben manejarse según esté clínicamente indicado (véase Reacciones secundarias y adversas).

En un estudio fase I/II con la combinación de IRESSA® y radioterapia, en pacientes pediátricos con diagnóstico inicial de glioma del tallo cerebral o glioma maligno supratentorial incompletamente resecado, se reportaron 4 casos (1 fatal) de hemorragias del SNC, entre los 33 pacientes reclutados.

Un caso adicional de hemorragia del SNC se reportó en un estudio con IRESSA® en un niño con ependimoma.

No hay indicios que sugieran un aumento en el riesgo de hemorragia cerebral en pacientes adultos con CPCNP
que estén recibiendo ­IRESSA®.

Resultados de estudios clínicos fase II, en los cuales se han utilizado IRESSA® y vinorelbina concomitantemente, indican que IRESSA® puede exacerbar el efecto neutropénico de vinorelbina.

Efectos en la habilidad para conducir u operar maquinaria: Durante el tratamiento con IRESSA® se ha reportado astenia y los pacientes que experimentan este síntoma deben ser cautelosos al conducir automóviles o usar maquinaria.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

No existen datos del uso de IRESSA® en mujeres embarazadas o lactantes. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Estudios en animales también indicaron que gefitinib y ciertos metabolitos pasan en la leche materna de las ratas. Las mujeres con potencial de embarazarse ­deben ser advertidas sobre evitar el embarazo y se debe recomendar a las madres que están amamantando para que suspendan esta actividad mientras están recibiendo tratamiento con IRESSA®.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

Las reacciones adversas al medicamento (RAMs) más comunes que se reportaron con IRESSA® en más del 20% de los pacientes fueron diarrea, rash, prurito, piel seca y acné. Las RAMs normalmente se presentan en el ­primer mes de tratamiento y generalmente son reversibles. Aproximadamente el 8% de los pacientes tuvieron una RAM severa (criterios de toxicidad comunes (CTC) ­grado 3 ó 4). Sin embargo, sólo el 1% de los pacientes suspendió el tratamiento debido a una RAM.








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INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Estudios in vitro han demostrado que el metabolismo de gefitinib es principalmente vía CYP3A4. En voluntarios sanos, la coadministración con rifampicina (un conocido potente inductor de CYP3A4), redujo el ABC media de gefitinib en un 83% del valor registrado sin rifampicina (véase Precauciones generales).

La coadministración con itraconazol (un inhibidor de CYP3A4) resultó en un incremento del 80% en el ABC media de gefitinib en voluntarios sanos. Este incremento puede ser clínicamente relevante ya que las experiencias adversas están relacionadas a la dosis y exposición.

La coadministración de fármacos que ocasionan elevaciones sostenidas significativas en el pH gástrico >= 5, redujo el ABC media de gefitinib en un 47% (véase Precauciones generales y Propiedades ­farmacocinéticas).


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

Se han observado incrementos asintomáticos en transaminasas hepáticas (véase Reac­ciones secundarias y adversas). Por lo tanto, se recomienda hacer pruebas periódicas de la función hepática. IRESSA® debe usarse cautelosamente cuando existan incrementos leves a moderados de transaminasas hepáticas. Debe considerarse la suspensión del medicamento si los cambios son severos. Se ha reportado elevación del índice internacional normalizado (IIN) y/o eventos hemorrágicos en algunos pacientes que toman warfarina (véase Reacciones secundarias y adversas).

Los pacientes que toman warfarina deben ser monitoreados regularmente con respecto a cambios en el tiempo de protrombina (TP) o IIN.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

Gefitinib no demostró tener potencial genotóxico.

Como era de esperarse, a partir de la actividad farmacológica de gefitinib se presentó una reducción en la fertilidad femenina en ratas a una dosis de 20 mg/kg/día. Cuando se administró durante la organogénesis, no hubo efectos en el desarrollo embriofetal de las ratas a la dosis más elevada (30 mg/kg/día), sin embargo, en conejos, hubo reducciones en los pesos fetales a dosis de 20 mg/kg/día o más. En ninguna de las especies hubo malformaciones inducidas por el compuesto. Cuando se administró a ratas durante toda la gestación y el parto, hubo una reducción en la supervivencia de las crías a la dosis de 20 mg/kg/día.

Después de la administración oral de gefitinib radiomarcado con carbono 14 a ratas, 14 días posparto, las concentraciones de radiactividad en leche fueron mayores que en sangre.

Resultados de estudios no clínicos (in vitro) indican que gefitinib puede inhibir el potencial de acción cardiaca durante la repolarización (por ejemplo, intervalo QT). Se desconoce la significancia clínica de estos ­hallazgos.

Un estudio de carcinogenicidad en ratas mostró un incremento pequeño, pero estadísticamente significativo, de la incidencia de adenomas hepatocelulares tanto en ratas macho como hembras y hemangiosarcomas en el nódulo linfático mesentérico solamente en ratas hembra a la dosis más alta (10 mg/kg/día). Los adenomas hepatocelulares también se observaron en un estudio de carcinogenicidad a dos años en ratones, el cual demostró un pequeño incremento en la incidencia de estos hallazgos en un ratón macho al que se le administraron 50 mg/kg/día y en ratones macho y hembra a la dosis más alta de 90 mg/kg/día (disminuida de 125 mg/kg/día a partir de la semana 22). Los efectos alcanzaron significancia estadística en el caso del ratón hembra pero no en el del ratón macho. La relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

La dosis recomendada de IRESSA® es una tableta de 250 mg una vez al día, tomada con o sin alimentos. La tableta ­puede también dispersarse en medio vaso con agua (no carbonatada). No debe usarse ningún otro líquido. Ponga la tableta en agua, sin triturarla, agite hasta que la tableta se disperse (aproximadamente 10 minutos) y beba el líquido de inmediato. Enjuague el vaso con medio vaso de agua y beba el agua. El líquido también puede administrarse a través de una sonda nasogástrica.

No se recomienda administrar IRESSA® a niños o adolescentes ya que no se ha estudiado la seguridad y efectividad en estas poblaciones de pacientes.

No se requiere hacer ajustes a la dosificación en base a la edad, peso corporal, género, origen étnico, función renal del paciente o en pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa debida a metástasis hepática (véase Propiedades farmacocinéticas).

Ajustes a la dosificación: Los pacientes con diarrea mal tolerada y reacciones adversas al fármaco de tipo cutáneo, pueden manejarse exitosamente haciendo una breve interrupción en la terapia (hasta 14 días) y posteriormente continuando con la dosis de 250 mg (véase Reacciones secundarias y adversas).


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

No hay tratamiento específico en el caso de sobredosis de IRESSA® y los posibles síntomas de sobredosis no han sido establecidos. Sin embargo, en estudios clínicos de fase I, un número limitado de pacientes fueron tratados con dosis diarias de hasta 1,000 mg. Se observó un incremento en la frecuencia y severidad de ciertas reacciones adversas, principalmente diarrea y rash cutáneo. Las reacciones adversas asociadas con sobredosis deben tratarse sintomáticamente; en particular, la diarrea severa debe manejarse de manera apropiada.


PRESENTACIÓN

Caja con 30 tabletas de 250 mg.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.


LEYENDAS DE PROTECCIÓN

No se deje al alcance de los niños. Su venta
requiere receta médica. No se use en el embarazo
ni en la lactancia. Este medicamento deberá ser
administrado únicamente por médicos especialistas
en oncología con experiencia en quimioterapia
antineoplásica. Literatura exclusiva para médicos.

 

Hecho en Inglaterra por:

AstraZeneca UK Limited

Distribuido por:

AstraZeneca, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 458M2003, SSA IV

JEAR-05330020510438/RM2005



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