Cada Tableta recubierta contiene:

Metformina....................................... 500 mg         500 mg

Glibenclamida.................................... 2.5 mg         5.0 mg

Excipiente, c.b.p............................ 1 tableta         1 tableta

GLUFORZ^® (combinación de metformina y glibenclamida en una sola tableta) está indicado como terapia para el manejo del paciente con diabetes mellitus tipo 2 (DM2), que no alcanza un control adecuado glucémico con dieta, ejercicio y monoterapia oral con metformina o una sulfonilurea (monoterapia no controlada).

En los pacientes que ya reciben en forma simultánea metformina y sulfonilurea en combinación libre puede cambiarse a terapia con GLUFORZ^®.

La bio­disponibilidad absoluta de metformina administrada bajo condiciones de ayuno, es aproximadamente 50-60%. Estudios utilizando dosis orales de 500 hasta 1,500 mg, y 850 hasta 2,550 mg, indican que hay una falta de proporcionalidad de la dosis cuando se incrementa la dosis, la cual es debida a una disminución en la absorción, más bien a una alteración en la ­eliminación.

El alimento disminuye la extensión y ligeramente retrasa la absorción de la metformina, como se demuestra por una disminución del 40% de la concentración plasmática máxima, una disminución de 25% del área bajo la concentración plasmática contra el tiempo y una prolongación de 35 minutos del tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima después de la administración de una tableta de 850 mg. El volumen aparente de distribución de la metformina, después de una sola dosis oral de 850 mg, es de 654 ± 358 litros.

La metformina tiene una pobre unión a las proteínas plasmáticas, en contraste a las sulfonilureas, las cuales se unen más del 90% a las proteínas plasmáticas. En dosis clínicas usuales, el estado estable de la concentración plasmática se alcanza de 24 a 48 horas y es generalmente < 1 µg/ml. En estudios clínicos las concentraciones máximas de metformina plasmática no han excedido la concentración de 5 µg/ml. En sujetos norma­les se ha demostrado que la metformina es excretada sin cambio en la orina y no bajo el metabolismo hepáti­co (no han sido identificados metabolitos en humanos).

La depuración renal es aproximadamente 3.5 veces mayor que la depuración de creatinina, la cual indica que la secreción tubular es la principal ruta de eliminación de metformina. Después de su administración oral, aproximadamente 90% del fármaco absorbido es eliminado vía renal dentro de las primeras 24 horas, con una vida media de eliminación plasmática de apro­ximadamente 6.2 horas. En sangre, la vida media de eliminación es de aproximadamente 17.6 horas, lo que sugiere que la masa eritrocítica puede ser un compartimiento de distribución.

La absorción de glibenclamida después de una dosis oral es de 90 al 95% de la dosis administrada, alcanzando sus concentraciones máximas en cuatro horas. La gliben­clamida, como todas las sulfonilureas, se une extensamente a proteínas plasmáticas, por lo cual, el desplazamiento producido por otros medicamentos con afinidad a estas proteínas plasmáticas, puede ­aumentar el riesgo de episodios de hipoglucemia.

La glibenclami­da es metabolizada extensamente en el hígado, dando lugar a dos metabolitos el 4-trans-hidroxi y el 3-­cis-hidroxi.

Ambos metabolitos tienen una actividad muy débil, por lo que no se espera que contribuyan de manera importante al efecto terapéutico de la glibenclamida. La eliminación de la glibenclamida es bifásica y es excretada como metabolitos prácticamente inactivos en la bilis (50%) y la orina (50%). La vida media de eliminación es en promedio de 4 a 11 horas, presentándose su eliminación completa en un lapso de 45 a 72 horas. GLUFORZ^® combina en una sola tableta, metformina y glibenclamida, dos antidiabéticos orales con mecanismos de acción complementarios. Actúa sobre el doble defecto que ocurre en los pacientes con DM2; resistencia a la insulina y producción insuficiente de insulina. La met­formina es un agente hipoglucemiante, el cual mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes diabéticos tipo 2, disminuyendo la glucosa sanguínea tanto basal como postprandial.

Sus mecanismos farmacológicos de acción son diferentes a los de otras clases de agentes antihi­perglucémicos orales.

La metformina disminuye la producción de glucosa hepática, disminuyendo la absorción intestinal de glucosa, y mejora la sensibilidad a la insulina al incrementar la recaptura de glucosa periférica y su utilización. A diferencia de las sulfonilureas, la metformina no produce hipoglucemia, tanto en pacientes con diabetes tipo 2 (como en sujetos normales, y no causa hiperinsulinemia.

Con la terapia de metformina, la secreción de insulina continúa sin cambio mientras los niveles de insu­lina en ayuno y a lo largo del día, pueden disminuir.

La glibenclamida es un hipoglucemiante oral del tipo de las sulfonilureas que actúa estimulando la liberación de insulina por el páncreas, por este mecanismo disminuye las concentraciones plasmáticas de glucosa. Este efecto es dependiente de la integridad del tejido pan­creático. La administración de glibenclamida en el diabético induce incremento en la respuesta estimulante de insulina postprandial. La estimulación de la secre­ción de insulina por la glibenclamida en respuesta a la ingesta de alimentos, es de gran importancia.

GLUFORZ^® está contraindicado en pacientes con enfermedad renal o disfunción renal (ejemplo, niveles de creatinina > 1.5 mg/dl [hombres], > 1.4 mg/dl [mujeres] o anormalidades de la depuración de creatinina) lo cual también puede resultar de condiciones como colapso cardiovascular (choque), infarto agudo al miocardio y septicemia. En condiciones que puedan alterar la función renal (deshidratación, sepsis, choque).

Enfermedades agudas o crónicas que puedan producir hipoxia tisular severa (insuficiencia respiratoria, infarto al miocardio reciente [48 horas], insuficiencia cardiaca que requiera tratamiento farmacológico). Hipersensibilidad conocida a la metformina. Acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo cetoacidosis diabética, con o sin coma. La cetoacidosis diabética debe ser tratada con insulina.

La acidosis láctica es una complicación metabólica rara que puede ocurrir por acumulación de metformina durante el tratamiento con GLUFORZ^®, si no se respetan las contraindicaciones. La incidencia reportada de acidosis láctica en pacientes que están recibiendo metformina es muy baja (0.03 casos/1,000 pacientes por año). La gran mayoría de las veces han ocurrido en pacientes en quienes el medicamento estaba contraindicado como en casos de insuficiencia renal aguda o crónica. GLUFORZ^® al contener glibenclamida requiere adecuada selección del paciente, apropiada dosificación e instrucciones de la presencia de los síntomas, para disminuir el riesgo de que se presente hipoglucemia.

Cuando hay desnutrición o enfermedades debilitantes, o se omite alguna de las comidas, o se practica ­ejercicio físico sin adecuada suplementación calórica, o durante el uso concomitante de ciertos medicamentos (véase Interacciones medicamentosas y de otro género) o en casos de insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, se aumentan las probabilidades de que se presente un evento hi­po­glu­cémico.

Como precaución GLUFORZ^® debe sus­pen­­derse 48 horas antes de la administración intravenosa de medios de contraste yodados o de un procedimiento quirúrgico por la probabilidad de alteración aguda de la función renal.

GLUFORZ^® no debe ser usado durante el embarazo. No se han conducido estudios en madres lactantes, sin embargo, en estudios en ratas se ha observado que GLUFORZ^® pasa a la leche materna, por lo que no debe ser administrado durante la lactancia.

La recomendación universalmente aceptada es el uso de insulina para el tratamiento de la mujer diabética embarazada.

GLUFORZ^® es muy bien tolerado, los efectos adversos en general se limitan a los de tipo gastrointestinal. Cuando aparecen lo hacen al inicio del tratamiento y desaparecen espontáneamente en la mayoría de los casos. A los 7-10 días. A pesar de la mayor eficacia antihiperglucémica de GLUFORZ^®, la incidencia de hipo­glucemia es comparable con la observada en pacientes que sólo reciben glibenclamida.

Las reacciones adversas reportadas con mayor frecuencia incluyen reacciones de la piel, y de las mucosas: prurito, urticaria, erupción maculopápula, fotosensibilidad. Al igual que trastornos gastrointestinales: náusea, diarrea, malestar epigástrico. La acidosis láctica es una complicación muy rara.

Trastornos hemáticos reversibles como leucopenia, trombocitopenia, y raramente agra­nu­locitosis, anemia hemolítica, aplasia de médula ósea y pancitopenia.

Ciertos fármacos tienden a producir hiperglu­cemia y pueden llevar a la pérdida del control de la glucemia. Estos fármacos incluyen las tiazidas y otros diuréticos, corticoides, fenotiazinas, productos tiroi­deos, estrógenos, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, agentes bloqueadores de canales de calcio e isoniazida. La glibenclamida puede ser potenciada por medicamentos que se unen a las proteínas plasmáticas como AINEs, sulfonamidas, cloranfenicol, pro­be­necid, cumarínicos y betabloqueadores, entre otros, aumen­tándose la probabilidad de presentarse un evento hipoglucémico. Cuando estos medicamentos se administran a un paciente que recibe GLUFORZ^® debe controlarse con frecuencia para establecer si hay pérdida de control glucémico.

Ocasionalmente puede llegar a producir anemia megaloblástica por interferencia con la absorción de vitamina B₁₂. La incidencia de reporte de acidosis láctica es rara, pero severa, que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina.

También se han reportado disminuciones significativas de los niveles plasmáticos de colesterol total, LDL y triglicéridos, sin efectos significativos sobre HDL. En algunos casos se puede observar elevación de la creatinina sérica y de la urea.

Estudios realizados en animales de laboratorio (ratas), no han evidenciado car­ci­nogenicidad con el uso de metformina ni glibencla­mida. No hay evidencia de potencial mutagénico de metformina o glibenclamida en las siguientes pruebas: Ames, mutación de genes y aberraciones cromo­só­micas. La fertilidad en ratas hembras y machos no fue afectada por la metformina ni por glibenclamida cuando se administró hasta tres veces a la dosis recomen­dada en seres humanos.

Oral. No existe un régimen de dosificación fijo para el manejo de la hiperglucemia en pacientes con diabetes tipo 2 con GLUFORZ^®. Sin embargo, se recomienda iniciar con una tableta de GLUFORZ^® 500/2.5 mg al día e ir incrementando la dosis de manera paulatina (cada dos ­semanas) de acuerdo a la respuesta del paciente. Por lo tanto, la dosis debe ser individualizada con base en la efectividad, tolerabilidad y respuesta glucémica, mientras no se exceda la dosis máxima recomendada.

La dosis máxima recomendada diaria de GLUFORZ^® es de 2,000/20 mg, esta dosis debe ser administrada en dosis divididas con las comidas.

Las sulfonilureas, incluida glibenclamida, pueden producir reacciones hipoglucémicas severas como, convulsiones, u otros trastornos neurológicos que requieren tratamien­­­to médico de emergencia con glucosa vía intraveno­sa.

Se debe hospitalizar al paciente por al menos 24-48 horas porque la hipoglucemia puede recurrir luego de una aparente recuperación clínica inicial.

La sobredosis de metformina con dosis demasiado altas, pueden inducir acidosis láctica, emergencia médica, que requiere tratamiento inmediato.

La metformina es dializable, por lo cual la hemodiálisis puede ser útil como parte del tratamiento.

Caja con 60 tabletas recubiertas de 500/2.5 mg por tableta.

Caja con 60 tabletas recubiertas de 500/5 mg por tableta.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar fresco.

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se administre durante el embarazo
y la lactancia. No se deje al alcance de los niños.

PROBIOMED, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 413M2004, SSA IV

GEAR-04363102207/R2004