Cada ml de SUSPENSIÓN INYECTABLE contiene:

Clorhidrato de doxorubicina
liposomal pegilada equivalente a     2.0 mg
de doxorubicina

Vehículo, c.b.p. 1.0 ml.

Cada vial de CAELYX* contiene 2 mg/ml de clorhidrato de doxorubicina en formulación liposomal pegilada (doxorubicina liposomal pegilada) y se presenta para uso único como concentrado para infusión intravenosa como suspensión roja translúcida estéril. El ingrediente activo de CAELYX* es clorhidrato de doxorubicina, un antibiótico antraciclina citotóxico obtenido de Streptomyces peucetius var. caesius.

Ingredientes inactivos: Los siguientes excipientes están contenidos en cada vial del producto:

Sal de sodio de a-(2-[1,2-diestearoíl-sn-glicero(3)fosfo-oxí]etilcarbamoíl)-w-metoxipoli(oxietilén)-40, (MPEG-DSPE).

Fosfatidilcolina de soja completamente hidrogenada (HSPC).

Colesterol, NF.

Sulfato de amonio, ACS.

Sucrosa, Farm. Eur.

Histidina, Farm. Eur.

Agua inyectable, Farm. Eur.

Ácido hidroclórico, Farm. Eur.

Hidróxido de sodio, Farm. Eur.

CAELYX* está indicado para el tratamiento de:

Cáncer de mama metastásico en mujeres en quienes se puede considerar el uso de antraciclinas, cáncer de mama metastásico en mujeres con falla previa a taxanos.

CAELYX* está indicado en el tratamiento de cáncer de ovario avanzado en mujeres con falla a la quimioterapia de primera línea basada en platino.

CAELYX* está indicado para el tratamiento de sarcoma de Kaposi (SK) asociado a Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) en pacientes con cuentas CD₄ bajas (< 200 linfocitos CD₄/mm³) y enfermedad mucocutánea o visceral extensa.

CAELYX* puede usarse en pacientes SIDA-SK como quimioterapia sistémica de primera línea o como quimioterapia de segunda línea en pacientes cuya enfermedad ha progresado con tratamiento de quimioterapia sistémica de combinación con al menos dos de los siguientes agentes, un alcaloide vinca, bleomicina y doxorubicina (otras antraciclinas) o en aquellos pacientes intolerantes a la misma.

Se completó un estudio aleatorizado fase III de CAELYX* vs doxorubicina convencional con 509 pacientes con cáncer de mama metastásico. El objetivo especificado del protocolo de demostrar la no inferioridad entre CAELYX* y la doxorubicina convencional fue cumplido: La RR¹ (razón de riesgo) para Sobrevida Libre de Progresión (SLP) fue de 1.00 [Intervalo de Confianza (IC) de 95% para RR = 0.82-1.22].

El tratamiento de RR para la SLP cuando se ajustaron las variables pronósticas fue consistente con la SLP para la población intención de tratamiento.

Se aleatorizaron 301 pacientes con cáncer de mama avanzado con falla a régimen previo de taxanos en un estudio comparativo fase III de CAELYX* vs los regímenes de rescate aprobados (vinorelbina o mitomicina C más vinblastina). La SLP fue similar para CAELYX* y su comparador activo, con una fuerte tendencia favorecedora a CAELYX* (RR = 1.26, 95% IC 0.98 –1.62,
p = 0.11). En todos los subgrupos analizados, incluyendo aquellos pacientes ³ 55 años (n = 166), hubo un efecto consistente de tratamiento con SLP favorable a CAELYX* sobre el comparador activo (todas las RR fueron > 1.00).

Eficacia clínica en cáncer de ovario: Los resultados de 474 pacientes incluidos en el estudio comparativo fase III de CAELYX* vs topotecan en pacientes con cáncer de ovario epitelial después de falla a tratamiento de primera línea (quimioterapia con platino), mostraron superioridad de CAELYX* sobre topotecan (Razón de Riesgo [RR] de 1.262, 90% IC 1.062-1,500, p = 0.026) para el punto primario de desenlace del estudio que fue tiempo de progresión. Al analizar la población intención de tratamiento, la sobrevida global con CAELYX* fue al menos equivalente a topotecan con RR de 1.211 (IC 90% 0.920-1.367, p = 0.34) en favor a CAELYX*. En el análisis intención de tratamiento del subgrupo de pacientes definidos como sensibles a platino, tanto el tiempo de progresión como la sobrevida global, fueron significativamente favorables a CAELYX* (tiempo de progresión; RR 1.349, p = 0.037, IC 90% 1.065-1.709, promedio 202 días vs 163 días; sobrevida global; RR 1.720, IC 90% 1.222-2.422, p < 0.01, promedio 765 días vs 498 días).

Cuando se consideraron medidas de calidad de vida como toxicidad y progresión, CAELYX* siempre fue preferido sobre topotecan como se demuestra en el análisis de sobrevida ajustado a calidad de vida. Aunque el dolor secundario a Eritrodisestesia Palmo-Plantar (EPP) es más común en pacientes tratados con CAELYX*, raramente fue causa de descontinuación del estudio.

Una tendencia favorable y consistente para CAELYX* fue demostrada entre las medidas de eficacia y pronóstico por subgrupos.

CAELYX*, fórmula liposómica, es clorhidrato de doxorubicina encapsulado en liposomas conjugados superficialmente con metoxipolietilenglicol (MPEG).

Estos grupos lineares de MPEG se extienden desde la superficie del liposoma creando una capa protectora que reduce las interacciones entre la membrana formada por una bicapa lipídica y los componentes del citoplasma, lo que permite a los liposomas de CAELYX* circular por el torrente sanguíneo por periodos prolongados. Este proceso se conoce como pegilación y protege a liposomas de su detección por el Sistema Fagocítico Mononuclear (SFM), lo cual incrementa su tiempo de circulación en la sangre.

CAELYX* es una formulación con liposomas pegilados de larga circulación de clorhidrato de doxorubicina que provee una mayor concentración de doxorubicina en los tumores de sarcoma de Kaposi que en piel normal. Los liposomas pegilados contienen segmentos unidos a la superficie del polímero hidrofílico de metoxipolietilenglicol (MPEG).

Estos grupos lineales MPEG se extienden desde la superficie del liposoma creando una capa protectora que reduce las interacciones entre la membrana bicapa lipídica y los componentes del plasma. Esto permite que los liposomas CAELYX* circulen por periodos prolongados en el torrente sanguíneo. Los liposomas pegilados son lo suficientemente pequeños (diámetro promedio de aproximadamente 100 nm) como para pasar intactos (extravasarse) a través de vasos sanguíneos defectuosos que alimentan los tumores. Se ha observado evidencia de la penetración de liposomas pegilados desde vasos sanguíneos y su entrada y acumulación en tumores en ratones con tumores de cáncer de colon C-26 y en ratones transgénicos con lesiones tipo SK. Los liposomas pegilados también presentan una matriz lipídica de permeabilidad baja y un sistema interno de buffer acuoso que se combinan para mantener al clorhidrato de doxorubicina encapsulado durante el tiempo de residencia de los liposomas en la circulación.

La farmacocinética en plasma de CAELYX* en humanos difiere significativamente de la reportada en la literatura para las preparaciones estándar de clorhidrato de doxorubicina. A dosis bajas (10-20 mg/m²) CAELYX* muestra una farmacocinética lineal. En un rango de dosis de 10-60 mg/m² CAELYX* mostró farmacocinética no lineal. El clorhidrato de doxorubicina estándar tiene una distribución tisular extensa (volumen de distribución, 700 a 1,100 l/m²) y una depuración rápida (24 a 73 l/h/m²). En contraste, el perfil de farmacocinética de CAELYX*, señala que CAELYX* está confinado principalmente al volumen del líquido vascular y la depuración de doxorubicina liposomal pegilada a partir de la sangre es dependiente del acarreador liposomal.

La doxorubicina liposomal pegilada se torna disponible después de que los liposomas son extravasados y entran al compartimento tisular.

A dosis equivalentes, los valores de concentración plasmática y Área Bajo la Curva (ABC) de CAELYX* que representan principalmente clorhidrato de doxorubicina liposomal pegilada (conteniendo 90 a 95% de la doxorubicina medida), 10-20 mg/1 m lineal o no lineal son significativamente más altos que los logrados con preparaciones estándar de clorhidrato de doxorubicina.

CAELYX* no debe intercambiarse durante el tratamiento con otras formulaciones de clorhidrato de doxorubicina.

Farmacocinética en poblaciones: La farmacocinética de CAELYX* se evaluó en 120 pacientes de 10 diferentes estudios clínicos usando un abordaje de farmacocinética de población. La farmacocinética de CAELYX* sobre el rango de dosis de 10 a 60 mg/m² se describió como un modelo no lineal de doble compartimento con ingreso de orden cero y constante de eliminación de Michaelis-Menten. La media de depuración intrínseca fue de 0.030 l/h/m² (rango 0.008 a 0.152 l/h/m²) y la media de volumen central de distribución fue aproximadamente 1.93 l/m² (rango 0.96-3.85 l/m²) del volumen plasmático. La vida media aparente fue de 24-231 horas, con un promedio de 73.9 horas.

Pacientes con cáncer de mama: La farmacocinética de CAELYX* determinada en 18 pacientes con carcinoma mamario fue similar a la farmacocinética determinada en una población de 120 pacientes con diversos tipos de cáncer. La media de depuración intrínseca fue de 0.016 l/h/m² (rango 0.009-0.027 l/h/m²), la media del volumen central de distribución fue de 1.461 l/m² (rango 1.10-1.64 l/m²). La vida media aparente fue de 7.5 horas (rango 45.2-98.5 horas).

Pacientes con cáncer de ovario: La farmacocinética de CAELYX* determinada en 11 pacientes con carcinoma de ovario fue similar a la determinada en poblaciones mayores de 120 pacientes con varios tipos de cáncer. La media de depuración intrínseca fue de 0.021 l/h/m² (rango 0.009-0.041 l/h/m²), la media del volumen central de distribución fue de 1.95 l/m² (rango 1.67-2.40 l/m²). La vida media aparente fue de 75.0 horas (rango 36.1-125 horas).

Pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA: La farmacocinética en plasma de CAELYX* fue evaluada en 23 pacientes con SK que recibieron dosis únicas de 20 mg/m² administrado como infusión durante 30 minutos. Los parámetros de farmacocinética de CAELYX* (representando principalmente clorhidrato de doxorubicina encapsulado en liposomas de MPEG y niveles bajos de clorhidrato de doxorubicina sin encapsular) observados después de dosis de 20 mg/m² se presentan en la tabla 1.

Tabla 1
Promedio ± error estándar
Parámetro	20 mg/m² (n = 23)
Concentración máxima
en plasma* (µg/ml-h)	8.34 ± 0.49
Depuración plasmática (l/h/m²)	0.041 ± 0.004
Volumen de distribución (l/m²)	2.72 ± 0.120
ABC (µg/m-h)	590.00 ± 58.7
l1 vida media (horas)	5.2 ± 1.4
l2 vida media (horas)	55.0 ± 4.8
* Medido al final de una infusión de 30 minutos.

El mecanismo exacto de la actividad antitumoral no se conoce. Se cree generalmente que la inhibición de DNA, RNA y síntesis de proteínas es responsable de la mayor parte del efecto citotóxico. Esto resulta probablemente en la intercalación de la antraciclina entre pares de bases adyacentes a la doble hélice del DNA, alterando así su capacidad de replicación.

CAELYX* está contraindicado en pacientes con reacciones de hipersensibilidad a sus componentes o al clorhidrato de doxorubicina. CAELYX* no debe ser administrado durante el embarazo ni durante la lactancia. CAELYX* no debe ser usado para tratar SIDA-SK que puede tratarse efectivamente con terapia local o interferón-alfa sistémico.

Riesgo cardiaco: Todos los pacientes que reciben CAELYX* deben someterse rutinariamente a monitoreo ECG frecuente. Los cambios transitorios en el ECG como aplanamiento de ondas-T, depresión del segmento S-T y arritmias benignas no son consideradas como indicaciones absolutas para la suspensión de la terapia con CAELYX*. Sin embargo, la reducción del complejo QRS es considerada como más indicativa de toxicidad cardiaca. Si este cambio ocurre, debe considerarse la prueba más definitiva de daño miocárdico por antraciclinas (véase Reacciones secundarias y adversas).

Métodos más específicos para evaluación y monitoreo de la función cardiaca comparados con ECG son la medición de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo por ecocardiografía o preferentemente la arteriografía de puertos múltiples (MUGA). Estos métodos deben ser aplicados rutinariamente antes del inicio de la terapia con CAELYX* y deben repetirse periódicamente durante el tratamiento. En un ensayo clínico fase III comparando CAELYX* (50 mg/m²/cada 4 semanas) versus doxorubicina (60 mg/m²/cada 3 semanas), el riesgo de desarrollar un evento cardiaco como una función de la dosis acumulativa de antraciclinas fue significativamente menor con CAELYX* que con doxorubicina RR = 3.16, p < 0.001. A dosis acumuladas entre 450 y 600 mg/m² no hubo un aumento en el riesgo de toxicidad cardiaca con CAELYX*. La evaluación de la función ventricular izquierda se considera obligatoria antes
de cada administración adicional de CAELYX* que exceda una dosis acumulada de antraciclina para toda la vida de 600 mg/m² en pacientes sin exposición previa a la antraciclina. En pacientes que han recibido antraciclinas coadyuvantes previas (epirrubicina o doxorubicina), deben llevarse a cabo evaluaciones de la FEVI antes de cada administración adicional de CAELYX* que exceda una dosis acumulativa de toda la vida de doxorubicina equivalente a una de antraciclina de 450 mg/m².

Las pruebas y métodos de evaluación antes mencionados en cuanto al monitoreo del desempeño cardiaco durante el tratamiento con antraciclinas deben emplearse en el siguiente orden: monitoreo con ECG, medición de la fracción de eyección cardiaca del ventrículo izquierdo, biopsia endomiocárdica. Si alguno de los resultados de prueba indica posible daño cardiaco asociado a la terapia con CAELYX*, el beneficio de continuar el tratamiento debe ser cuidadosamente sopesado contra el riesgo de daño miocárdico.

Los pacientes con historia previa de enfermedad cardiovascular deben recibir CAELYX* sólo cuando el beneficio sobrepase el riesgo.

Debe tenerse cuidado en pacientes con función cardiaca disminuida que reciben CAELYX*.

Cuando se sospecha cardiomiopatía, por ejemplo, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo ha disminuido relativamente al compararla con los valores pretratamiento y/o (al mismo tiempo) la eyección del ventrículo izquierdo es menor que un valor pronóstico relevante (por ejemplo, < 45%), se deben realizar biopsias endomiocárdicas y se debe evaluar cuidadosamente el beneficio de continuar la terapia contra el riesgo de producir daño cardiaco irreversible.

La insuficiencia cardiaca congestiva debida a cardiomiopatía puede ocurrir repentinamente, sin cambios previos en el ECG y también puede encontrarse varias semanas después de suspender el tratamiento.

Deben observarse precauciones en pacientes que han recibido otras antraciclinas. La dosis total de clorhidrato de doxorubicina liposomal pegilada debe tomar en cuenta cualquier tratamiento previo (o concomitante) con compuestos cardiotóxicos como otras antraciclinas/antraquinonas, por ejemplo, 5-fluoruracilo. Puede ocurrir toxicidad cardiaca también con dosis acumuladas menores a 450 mg/m² en pacientes previamente tratados con radioterapia a mediastino o en aquellos que reciben tratamiento concomitante con ciclofosfamida.

El perfil de seguridad cardiaca para el esquema de dosificación recomendado para cáncer de ovario (50 mg/m²) es similar al perfil de la dosis de 20 mg/m² en pacientes con SIDA-SK (véase Reacciones secundarias y adversas).

Mielosupresión: Muchos pacientes con SIDA-SK tratados con CAELYX* presentan mielosupresión basal debido a factores como su enfermedad por VIH o numerosos medicamentos concomitantes, o tumores que involucran la médula ósea. En el estudio pivote de pacientes con cáncer de ovario tratadas con dosis de 50 mg/m² la mielosupresión fue generalmente leve a moderada, reversible y no se asoció con episodios de neutropenia y fiebre o sepsis. Aún más, en un estudio controlado de CAELYX* contra topotecan, la incidencia de sepsis relacionada al tratamiento fue sustancialmente menor en las pacientes con cáncer de ovario tratadas con CAELYX* comparadas con el grupo tratado con topotecan. Una incidencia baja similar de mielosupresión fue vista en pacientes con cáncer metastásico de mama que recibieron CAELYX* en un ensayo clínico en primera línea. En contraste con la experiencia de pacientes con cáncer de ovario y cáncer de mama, la mielosupresión parece que es un evento adverso dosis-limitante en pacientes con SIDA-SK. Debido al potencial para supresión de médula ósea, deben realizarse cuentas sanguíneas periódicas durante el curso del tratamiento con CAELYX*, y como mínimo, antes de cada dosis de CAELYX*.

La mielosupresión severa persistente, aunque no se observó en pacientes con cáncer de ovario, puede resultar en una infección grave o hemorragia.

Debido a la diferencia en los perfiles de farmacocinética y en el esquema de dosificación, CAELYX* no debe utilizarse en forma intercambiable con otras formulaciones de clorhidrato de doxorubicina.

Las combinaciones de quimioterapia con CAELYX* han sido extensamente estudiadas en poblaciones con tumores sólidos.

CAELYX* ha sido coadministrado con seguridad, con dosis estándares de agentes quimioterapéuticos que son frecuentemente utilizados en el tratamiento de cáncer avanzado de mama, o de cáncer de ovario; sin embargo, la eficacia de algunas de esas combinaciones aún no ha sido establecida.

Pacientes diabéticos: Debe tenerse en cuenta que cada vial de CAELYX* contiene sucrosa y se administra en una infusión intravenosa de dextrosa al 5% en agua.

Reacciones asociadas con la infusión: Reacciones a la infusión, serias y que ponen en peligro la vida, caracterizadas por reacciones alérgicas o anafilactoides, con síntomas que incluyen asma, rubor, rash urticario, dolor pectoral, fiebre, hipertensión, taquicardia, prurito, sudación, disminución de la respiración, edema facial, escalofríos, dolor de espalda, rigidez en el pecho y garganta y/o hipotensión, pueden ocurrir en los primeros minutos de administrar la infusión de CAELYX*. Muy raramente, también se han observado convulsiones en relación con las reacciones a la infusión. Detener temporalmente la infusión resuelve usualmente estos síntomas sin necesidad de terapia previa. Sin embargo, los medicamentos para tratar estos síntomas (por ejemplo, antihistamínicos, corticosteroides, adrenalina y anticonvulsivantes), así como un equipamiento adecuado para emergencias, deben estar disponibles para uso inmediato. En muchos pacientes se puede reiniciar el tratamiento después de que los síntomas han desaparecido, sin presentarse recurrencia.

Las reacciones a la infusión raramente recurren después del primer ciclo de tratamiento. Para minimizar el riesgo de reacciones a la infusión, la dosis inicial debe ser administrada a una velocidad no mayor de 1 mg/minuto (véase Reacciones secundarias y adversas).

Efecto sobre la habilidad de manejar y usar máquinas: Aunque CAELYX* no debe afectar el desempeño al conducir, en estudios a la fecha se asoció mareo y somnolencia poco frecuente (< 5%) con la administración de CAELYX*. Los pacientes que sufren estos efectos deben evitar conducir vehículos y operar maquinaria.

CAELYX* es embriotóxico en ratas, embriotóxico y abortífero en conejos. No puede descartarse la teratogenicidad. No existe experiencia con CAELYX* en mujeres embarazadas. Por lo tanto, CAELYX* no debe administrarse en mujeres embarazadas.

A las mujeres en edad de embarazarse debe advertírseles que eviten el embarazo mientras ellas o su pareja estén recibiendo CAELYX* y en los seis meses posteriores a la suspensión de la terapia con CAELYX*.

No se sabe si el fármaco es excretado en leche humana y debido al potencial de reacciones adversas serias de CAELYX* en lactantes, las madres deben suspender la lactancia antes de tomar este medicamento. Los expertos en salud recomiendan a las mujeres infectadas con VIH no lactar a sus infantes bajo la circunstancia de evitar la transmisión del VIH.

Pacientes con cáncer de mama: 254 pacientes con cáncer de mama avanzado que no habían recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica, fueron tratados con CAELYX* a dosis de 50 mg/m² cada 4 semanas en un ensayo clínico fase II (197-328). El efecto adverso más frecuentemente reportado incluyó eritrodisestesia palmo-plantar (EEP) (48%) y náusea (37%) (véase tabla 2). Estos efectos fueron en su mayoría leves y reversibles (17%), con casos severos (grado III) reportados sólo en 3.0. No se reportaron incidencias de amenaza para la vida (grado IV) ni para EPP ni para náusea. Raramente estos efectos resultaron en la descontinuación permanente del tratamiento (7.0 y 0% respectivamente). La alopecia pronunciada (o pérdida total del cabello) fue vista en sólo 7.0% de los pacientes tratados con CAELYX*, comparado con un 54% de los pacientes tratados con doxorubicina.

Se reportaron efectos adversos hematológicos con poca frecuencia y éstos fueron leves a moderados en severidad, y manejables.

Anemia, neutropenia, leucopenia y trombocitopenia tuvieron incidencias de 5.0, 4.0, 2.0 y 1.0%, respectivamente.

Los efectos hematológicos amenazantes para la vida (grado IV) fueron reportados en incidencias de < 1.0%.

La necesidad de soporte con factor de crecimiento o transfusiones fue mínima (5.1 y 5.5%, respectivamente) (véase Dosis y vía de administración).

Las anormalidades de laboratorio clínicamente significativas (grados III y IV) en el grupo de cáncer mamario incluyeron incrementos en la bilirrubina total (2.4%) y ASAT (1.6%). Incrementos en la ALAT fueron menos frecuentes (< 1%). Leucopenia (4.3%), anemia (3.9%), neutropenia (1.6%) y trombocitopenia (1.2%) fueron infrecuentes. Se reportó sepsis con una incidencia de 1%. No se reportaron incrementos significativos en creatinina sérica.

Se trataron subsecuentemente 150 pacientes con cáncer de mama avanzado, con falla a quimioterapia previa con taxanos en primera o segunda línea, con CAELYX* a dosis de 50 mg/m² cada 4 semanas en un ensayo clínico fase III (C/196-352). El perfil de seguridad fue consistente con el reportado para CAELYX* en estudios previos usando el mismo régimen de dosis (véase tabla 2).

La proporción de pacientes que experimentaron anormalidades de laboratorio clínicamente significativas fue bajo y comparable numéricamente al grupo de 254 pacientes con cáncer de mama que recibieron CAELYX* como terapia de primera línea, con excepción de leucopenia (20%).

Tabla 2. Efectos adversos relacionados con el tratamiento reportados
en ensayos clínicos de cáncer de mama (197-328 y 196-352).
(³ 5% de pacientes tratados con CAELYX*) por severidad, localización y término preferido
EA por	197-328	197-328	C/196-352	C/196-352
localización	Todas las intensidades	grados	Todas las intensidades	grados
corporal	(%)	III/IV (%)	(%)	III/IV (%)
Sistema nervioso autónomo
Rubor	3	< 1	5	< 1
Corporal completo
Astenia	10	1	9	1
Eritema	7	< 1	6	2
Fatiga	12	< 1	20	4
Fiebre	8	0	4	< 1
Debilidad	6	< 1	0	0
Pérdida de peso	3	< 1	5	0
Gastrointestinal
Dolor abdominal	8	1	4	< 1
Anorexia	11	1	11	0
Constipación	8	< 1	5	0
Diarrea	7	1	10	< 1
Dispepsia	3	0	5	0
Ulceración oral	5	< 1	< 1	0
Mucositis de nariz	23	4	14	3
Náusea	37	3	31	3
Estomatitis	22	5	21	5
Vómito	19	< 1	19	4
Desórdenes de células
sanguíneas rojas
Anemia	5	1	2	0
Sistema respiratorio
Disnea	2	1	6	3
Piel y apéndices
Alopecia	20	0	3	0
Piel seca	2	0	5	0
EEP*	48	17	37	19
Pigmentación anormal	8	< 1	< 1	0
Prurito	3	< 1	5	0
Rash	10	2	15	2
Decoloración de la piel	2	0	5	< 1

*           Eritrodisestesia palmo-plantar (síndrome mano-pie). Un caso grado IV (pone en riesgo la vida) de EEP fue reportado en C/196-352, no se reportaron casos en el 197-328.

Los efectos adversos reportados entre 1 y 5% de los pacientes con cáncer de mama tratados con CAELYX*, y no reportados antes en los ensayos clínicos de CAELYX* (³ 1%) fueron dolor pectoral, calambres en piernas, edema, edema en piernas, neuropatía periférica, dolor oral, arritmia ventricular, foliculitis, dolor óseo, dolor musculosquelético, trombocitopenia, fuegos labiales (no herpéticos), infecciones por hongos, epistaxis, infección del tracto respiratorio superior, erupción de ampollas, dermatitis, rash eritematoso, desórdenes en uñas, piel escamosa, lagrimeo y visión borrosa.

Pacientes con cáncer de ovario: Se trataron 512 pacientes con cáncer de ovario (de un subgrupo de 876 pacientes con tumores sólidos) en ensayos clínicos con CAELYX* a dosis de 50 mg/m².

Los EA relacionados con el tratamiento y reportados con mayor frecuencia incluyeron eritrodisestesia palmo-plantar (PPE) (46.1%) y estomatitis (38.9%) (véase tabla 3). Estos efectos fueron principalmente moderados y los severos (grado III) se reportaron en 19.5 y 8.0%, respectivamente.

Los casos de amenaza para la vida (grado IV) se reportaron en 0.6 y 0.8%, respectivamente.

Raramente ocasionaron la descontinuación permanente del tratamiento (< 5 y < 1%, respectivamente).

Tabla 3. Efectos adversos relacionados
con el tratamiento reportados en
ensayos clínicos de cáncer de ovario.
(³ 5% de pacientes tratados con CAELYX*) por severidad, localización y término preferido COSTART
EA por localización	Grado III	Grado IV	Total
corporal	%	%	%
Corporal completo
Astenia		–
Membrana mucosa	6.6	–	34.0
Desorden	3.1	–	14.5
Fiebre	0.4	–	9.4
Dolor abdominal	1.8	–	8.2
Dolor	1.0	–	7.4
Sistema digestivo
Estomatitis	8.0	0.8	38.9
Náusea	4.1	0.2	38.1
Vómito	4.3	0.6	24.4
Constipación	0.4	–	12.9
Anorexia	0.6	–	12.1
Diarrea	1.6	–	11.7
Dispepsia	0.4	–	5.5
Sistema hemolinfático
Leucopenia	7.0	1.6	33.2
Anemia	5.5	0.4	32.2
Neutropenia	9.0	2.9	31.6
Trombocitopenia	1.2	0.2	10.7
Sistema nervioso
Parestesia	0.2	–	7.6
Somnolencia	0.4	–	5.1
Sistema respiratorio
Faringitis	0.6	–	6.4
Piel y apéndices
Síndrome mano-pie (EEP)	19.5	0.6	46.1
Rash	3.3	0.2	25.0
Alopecia	1.2	–	17.4
Decoloración de la piel	–	–	6.1
Piel seca	–	–	5.9

La mielosupresión fue generalmente leve a moderada y manejable. La leucopenia fue el efecto adverso hematológico reportado más frecuentemente, seguido de anemia, neutropenia y trombocitopenia. Los eventos hematológicos con amenaza para la vida (grado IV)
fueron reportados con incidencias de 1.6, 0.4, 2.9 y 0.2%, respectivamente. El requerimiento de factor de crecimiento fue poco frecuente (< 5%) y se requirió apoyo transfusional en el 15% de los pacientes (véase Dosis y vía de administración).

Otros efectos indeseables menos frecuentes (1 a < 5%) incluyeron edema periférico, moniliasis oral, vasodilatación, ulceración oral, prurito, reacción alérgica, deshidratación, disnea, rash vesiculobuloso, escalofríos, infección, pérdida de peso, esofagitis, alteraciones cutáneas, dermatitis exfoliativa, alteraciones cardiovasculares, dolor torácico, vértigo, rash maculopapular, gastritis, mialgia, dolor lumbar, depresión, insomnio, disfagia, tos, diaforesis, náusea y vómito, malestar, alteraciones del gusto, infección de vías urinarias, conjuntivitis, acné, gingivitis, herpes zoster, anemia hipocrómica, ansiedad, vaginitis, cefalea, flatulencia, boca seca, caquexia, neuropatía, hipertonía, úlcera en piel y disuria.

Pacientes con tumores sólidos: En una cohorte de 929 pacientes con tumores sólidos (incluyendo cáncer de mama y cáncer de ovario), predominantemente tratados con dosis de 50 mg/m² cada 4 semanas, el perfil de seguridad e incidencia de efectos adversos fue comparable al grupo de pacientes tratados en los estudios clínicos pivote de cáncer de mama y ovario.

Pacientes con SIDA-SK: Los estudios clínicos abiertos controlados en pacientes con SIDA-SK tratados con CAELYX* muestran que la mielosupresión fue el evento adverso más frecuente considerado como relacionado a CAELYX*, el cual ocurrió en aproximadamente la mitad de los pacientes.

La leucopenia fue el evento adverso más frecuentemente reportado con CAELYX* en esta población, y también se ha observado anemia y trombocitopenia. Estos eventos pueden ocurrir al inicio del tratamiento. La toxicidad hematológica puede requerir reducción de la dosis, suspensión o retraso del tratamiento.

El tratamiento con CAELYX* debe suspenderse temporalmente en los pacientes cuando la cuenta de neutrófilos absolutos (NA) sea < 1,000/mm³ y/o la cuenta de plaquetas sea < 50,000/mm³. Puede administrarse G-CSF (o GM-CSF) concomitantemente con el tratamiento para sostener la cuenta sanguínea cuando la cuenta NA sea < 1,000/mm³ en ciclos subsecuentes. La toxicidad hematológica para pacientes con cáncer de ovario es menos severa que la de pacientes con SIDA-SK (véase Pacientes con cáncer de ovario).

Otros efectos adversos frecuentemente observados (³ 5%) fueron náusea, astenia, alopecia, fiebre, diarrea, reacciones agudas asociadas con la infusión y estomatitis.

Los efectos respiratorios frecuentes (³ 5%) que ocurrieron en estudios clínicos con CAELYX* pueden estar relacionados con infecciones oportunistas en la población con SIDA. Las infecciones oportunistas observadas en los pacientes con SIDA-SK después de la administración de CAELYX* son las mismas que las de pacientes con inmunodeficiencia inducida por VIH.

Las más frecuentes fueron candidiasis, citomegalovirus, herpes simple, neumonía por Pneumocystis carinii y por complejo Mycobacterium avium.

Otros efectos adversos observados con menor frecuencia (< 5%) incluyeron eritrodisestesia palmo-plantar, moniliasis oral, náusea y vómito, pérdida de peso, rash, ulceración oral, disnea, dolor abdominal, reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas, vasodilatación, vértigo, glositis, constipación, parestesias, retinitis y confusión.

Anomalías de laboratorio clínicamente significativas presentadas con frecuencia (³ 5%) en los estudios clínicos con CAELYX* incluyen incrementos en fosfatasa alcalina e incrementos en ASAT y bilirrubina que se cree están relacionadas con la enfermedad y no a CAELYX*. Se reportó con menor frecuencia reducción de hemoglobina y plaquetas (< 5%).

Rara vez se observó sepsis relacionada a leucopenia (< 1%). Algunas de estas anomalías han sido relacionadas con la infección de VIH y no a CAELYX*.

Todos los pacientes: Se reportaron 100 reacciones a la infusión (10.8%) en 929 pacientes con tumores sólidos tratados con CAELYX*. Dichas reacciones fueron definidas en los siguientes términos incluidos en COSTART: reacción alérgica, reacción anafilactoide, asma, edema de cara, hipotensión, vasodilatación, urticaria, dolor lumbar, dolor torácico, escalofríos, fiebre, hipertensión, taquicardia, dispepsia, náusea, mareos, disnea, faringitis, rash, prurito, sudación, reacción en el sitio de la inyección e interacción de medicamento. La suspensión definitiva del tratamiento fue infrecuente, se reportó en 2%. Las reacciones a la infusión (12.4%) se observaron en los estudios pivote de cáncer de mama. La suspensión definitiva del tratamiento fue similar, 1.5%. En los pacientes con SIDA-SK las reacciones asociadas con la infusión se caracterizaron por vasodilatación, dificultad para respirar, edema facial, cefalea, escalofríos, dolor torácico y opresión en el pecho y/o hipotensión que puede esperarse en una tasa de frecuencia de 5 a 10%. Muy raramente han sido observadas convulsiones relacionadas con las reacciones a la infusión.

En todos estos pacientes, estas reacciones asociadas a la infusión se presentaron durante el primer ciclo de tratamiento. Detener temporalmente la infusión resuelve estas reacciones sin mayor tratamiento. En casi todos los pacientes puede reiniciarse el tratamiento con CAELYX* después de que los síntomas se han resuelto sin recurrir. Las reacciones durante la infusión ocurren raramente después del primer ciclo de tratamiento con CAELYX*.

Se ha reportado en pacientes tratados con CAELYX* mielosupresión asociada a anemia, trombocitopenia, leucopenia y raramente neutropenia febril.

La estomatitis ha sido reportada en pacientes que reciben infusiones continuas de clorhidrato de doxorubicina convencional y se reportó frecuentemente en pacientes que recibieron CAELYX*. Esto no interfirió con que los pacientes completaran el tratamiento y generalmente no se requirieron ajustes de dosis, a menos que la estomatitis afectara la habilidad del paciente para comer. En este caso, el intervalo de dosis puede extenderse por 1-2 semanas o reducirse la dosis.

La eritrodisestesia palmo-plantar (EPP) se caracteriza por erupciones dolorosas con enrojecimiento macular de la piel. En los pacientes que experimentan este evento se observa generalmente después de seis o más semanas de tratamiento.

En la mayoría de los pacientes se resuelve en una o dos semanas, con o sin tratamiento con corticosteroides. Se han utilizado dosis de 50-150 mg por día de piridoxina para profilaxis y tratamiento de EPP. Otras estrategias utilizadas para prevenir y tratar EPP, la cual puede iniciar de 4 a 7 días después del tratamiento con CAELYX*, incluyen mantener manos y pies fríos a través de exposición a agua fría (remojar, ducha o albercas) evitar calor o agua caliente y mantenerlos sin apretar (evitar calcetines, guantes o zapatos que opriman).

Parece ser dosis y régimen relacionada y puede reducirse ampliando el intervalo de dosis 1-2 semanas o reduciendo la dosis. Esta reacción puede ser severa y debilitante en algunos pacientes, y puede requerir la suspensión del tratamiento.

Se ha asociado un incremento en la incidencia de insuficiencia cardiaca congestiva con la terapia de doxorubicina estándar con dosis acumuladas > 450 mg/m² o en dosis menores en pacientes con factores de riesgo cardiaco. Las biopsias endomiocárdicas en nueve de diez pacientes con SIDA-SK que recibiendo dosis acumuladas de CAELYX* mayores de 460 mg/m² no indicaron evidencia de cardiomiopatía inducida por antraciclinas. La dosis recomendada de CAELYX* en pacientes con SIDA-SK es 20 mg/m² cada dos o tres semanas.

La dosis acumulada a la cual la cardiotoxicidad sería motivo de preocupación (> 400 mg/m²) requeriría de más de 20 cursos de terapia con CAELYX* en 40 a 60 semanas.

En adición, se realizaron biopsias de endomiocardio en 8 pacientes de tumores sólidos con dosis acumuladas de antraciclinas de 509-1,680 mg/m². El rango Billingham
de cardiotoxicidad fue de 0-1.5. Estos rangos son consistentes con toxicidad cardiaca nula o mínima.

En un estudio pivote fase III de CAELYX* versus doxorubicina, 10/254 pacientes aleatorizados para recibir CAELYX* (50 mg/m²/cada 4 semanas) versus 48/255 pacientes aleatorizados para recibir doxorubicina (60 mg/m²/cada 3 semanas) cubrieron los criterios definidos
en el protocolo para toxicidad cardiaca durante el tratamiento o seguimiento.

La toxicidad cardiaca fue definida como un decremento de 20 puntos o más de la línea basal si la fracción de eyección de ventrículo izquierdo (FEVI) se mantenía en el rango normal o un decremento de 10 puntos o más si la FEVI se volvía anormal (menos del límite bajo para normal).

Los pacientes también fueron evaluados para signos y síntomas de falla cardiaca congestiva (FCC). Ninguno de los 10 pacientes tratados con CAELYX* que tuvieron toxicidad cardiaca por FEVI desarrollaron signos o síntomas para FCC. En contraste, 10 de los 48 pacientes con doxorubicina que tuvieron toxicidad cardiaca por FEVI, desarrollaron signos y síntomas para FCC.

En pacientes con tumores sólidos, incluyendo al subgrupo de pacientes con cáncer de ovario y mama, tratados con dosis de 50 mg/m²/ciclo con dosis acumuladas de antraciclinas de 1,532 mg/m², la incidencia de disfunción cardiaca clínicamente significativa fue baja.

De los 929 pacientes tratados con CAELYX* a 50 mg/m²/ciclo, las medidas basales de la FEVI y al menos un seguimiento fueron conducidos 418 pacientes a escaneo por MUGA. De estos 418 pacientes, 88 pacientes tuvieron una dosis acumulada de antraciclinas > 400 mg/m², y un nivel de exposición asociado a un incremento en el riesgo de toxicidad cardiovascular con la formulación convencional de doxorubicina. Sólo 13 de estos 88 pacientes (15%) tuvieron al menos un cambio clínicamente significativo en la FEVI, definido como valor FEVI menor a 45% o un decremento al menos de 20 puntos de la línea basal. Además, sólo 1 paciente (quien recibió una dosis acumulada de 944 mg/m²), descontinúa el estudio debido a síntomas clínicos de falla cardiaca congestiva.

Aunque a la fecha se ha reportado, en forma ocasional, necrosis local después de extravasación, CAELYX* se considera irritante.

Los estudios en animales indican que la administración de clorhidrato de doxorubicina liposomal pegilada reduce el potencial de daño por extravasación. Si se presentara cualquier signo o síntoma de extravasación (por ejemplo, ardor, eritema) la infusión debe suspenderse inmediatamente y reiniciarse en otra vena.

La aplicación de hielo sobre el sitio de extravasación durante aproximadamente 30 minutos puede ser útil para aliviar la reacción local, CAELYX* no debe administrarse por vías intramuscular o subcutánea.

Posterior a la comercialización de CAELYX* muy raramente se han reportado casos serios en piel, incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson y necrólisis tóxica epidérmica.

Los pacientes con cáncer tienen un riesgo incrementado de enfermedad tromboembólica. En los pacientes tratados con CAELYX*, muy raramente se han observado casos de tromboflebitis y trombosis venosa, así como de embolismo pulmonar.

Rara vez se ha presentado recurrencia de reacción cutánea debida a la radioterapia previa con la administración de CAELYX*.

No se han realizado estudios formales de interacción medicamentosa con CAELYX*, aunque se han realizado estudios fase II de combinación con agentes de quimioterapia convencional en pacientes con neoplasias ginecológicas.

Debe ejercerse precaución en el uso concomitante con fármacos que se sabe interactúan con clorhidrato de doxorubicina. Aunque no se ha estudiado formalmente, CAELYX*, al igual que otras preparaciones con clorhidrato de doxorubicina, puede potenciar la toxicidad de otros tratamientos anticáncer.

CAELYX* se ha administrado como parte de esquemas combinados (con ciclofosfamida, taxanos o vinorelbina) a 230 pacientes con tumores sólidos (incluyendo cáncer de ovario o cáncer de mama). La dosis de CAELYX* y la del agente en combinación utilizadas en estos estudios fueron como sigue: ciclofosfamida 600 mg/m² + CAELYX* 30 mg/m² cada 3 semanas, paclitaxel 175 mg/m² + CAELYX* 30 mg/m² cada 3 semanas, docetaxel 60 mg/m² + CAELYX* 30 mg/m² cada 3 semanas y vinorelbina 30 mg/m² cada 2 semanas + CAELYX* 40 mg/m² cada 4 semanas. No se ha informado toxicidad aditiva. En pacientes con SIDA-SK se ha reportado la exacerbación de cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida e incrementos de la hepatotoxicidad de 6-mercaptopurina con el uso de doxorubicina liposomal pegilada.

Debe ejercerse precaución cuando se administren otros agentes citotóxicos, especialmente agentes mielotóxicos, al mismo tiempo.

En el subgrupo de 410 pacientes con cáncer de ovario se documentaron anormalidades de laboratorio clínicamente significativas con CAELYX*, incluyendo: aumento de bilirrubina total (generalmente en pacientes con metástasis hepáticas) (5%) y niveles de creatinina en suero (5%). Las mediciones clínicamente significativas, evaluadas como grados III y IV fueron pocas: neutropenia (11.4%), anemia (5.7%), trombocitopenia (1.2%). Se reportó con menor frecuencia: incremento de ASAT (< 1%). Se observó infrecuentemente sepsis relacionada con leucopenia (< 1%).

Mutagenicidad y carcinogenicidad: Aunque no se han realizado estudios con CAELYX*, la doxorubicina liposomal pegilada, el ingrediente activo de CAELYX* es mutagénico y carcinogénico. Los liposomas pegilados placebo no son mutagénicos ni genotóxicos.

Toxicidad reproductiva: CAELYX* provocó atrofia ovárica y testicular de leve a moderada en ratones después de dosis única de 36 mg/kg. Se presentaron pesos testiculares disminuidos e hipoespermia en ratas después de dosis repetidas ³ 0.25 mg/kg/día y degeneración difusa de túbulos seminíferos y se observó una disminución marcada en la espermatogénesis en perros después de dosis repetidas de 1 mg/kg/día.

El tratamiento de la sobredosis aguda de pacientes severamente mielosuprimidos consiste en hos­pitalización, antibióticos, transfusiones de plaquetas y granulocitos, y tratamiento sintomático de mucositis.

El frasco ámpula debe almacenarse entre 2 y 8°C. No se congele.
Después de la dilución con solución glucosada al 5% para infusión intravenosa, la solución de CAELYX* diluida debe usarse inmediatamente.

El producto diluido que no sea usado inmediatamente debe almacenarse entre 2 y 8°C durante no más de 24 horas. Los viales parcialmente utilizados deberán desecharse.

No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.
No se use este producto si muestra evidencia de precipitación o cualquier otro material particulado. Este producto deberá reconstituirse en 250 ml de solución glucosada al 5% antes de su administración.
Este producto sólo debe administrarse en clínicas y hospitales bajo supervisión médica continua.
Este medicamento debe ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y por personal paramédico con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

Si requiere mayor información, solicítela a la Dirección Médica al 5728-4422.

Reg. Num. 175M98, SSA IV

AEAR-04330020510034/RM2005