Farmacodinamia:
Mecanismo de acción: El micofenolato de mofetilo es el éster 2-morfolinoetílico del ácido micofenólico (MPA). El MPA es un inhibidor potente, selectivo, no competitivo y reversible de la inosinmonofosfato-deshidrogenasa (IMPDH), que inhibe, por tanto, la síntesis de novo de los nucleótidos de la guanosina, sin incorporación al ADN. El mecanismo por el cual el MPA inhibe la actividad enzimática de la IMPDH, parece estar relacionado con la habilidad del MPA para mimetizar estructuralmente al cofactor del dinucleótido de nicotinamida y adenina y la molécula catalítica de agua. Esto previene la oxidación del IMP a xantosa-5-monofosfato, esta oxidación es un paso decisivo en la biosíntesis de novo del nucleótido de guanosina. El MPA tiene un efecto citostático más potente en los linfocitos que en otras células, porque la proliferación de los linfocitos T y B depende de forma crítica de la sintesis de novo de las purinas, mientras que otros tipos de células pueden utilizar vías alternas.
Eficacia: Durante estudios clínicos que se llevaron a cabo para la prevención de episodios de rechazo a trasplantes renal, cardiaco y hepático, se administró CELLCEPT® en combinación con los siguientes agentes: globulina antitimocítica, OKT3, ciclosporina y corticosteroides. Además, CELLCEPT® ha sido administrado en combinación con ciclosporina y corticosteroides para el tratamiento en episodios de rechazo refractario del trasplante renal. Previo al tratamiento con CELLCEPT®, los pacientes pudieron haber recibido globulina antilinfocítica, globulina antitimocítica y OKT3. CELLCEPT® ha sido administrado en estudios clínicos con daclizumab y tacrolimus.
Prevención al rechazo del órgano:
Adultos: La seguridad y eficacia de CELLCEPT® en combinación con corticosteroides y ciclosporina para la prevención del rechazo del injerto, han sido evaluadas en tres estudios clínicos con pacientes que se sometieron a trasplante renal, en uno con pacientes sometidos a trasplante cardiaco y otro con pacientes sometidos a trasplante hepático. Todos los estudios clínicos realizados fueron aleatorios, doble ciego y multicéntricos.
Niños: La seguridad, farmacocinética y eficacia de CELLCEPT® en combinación con corticosteroides y ciclosporina para la prevención del rechazo del injerto, en pacientes renales pediátricos, fueron evaluados en un estudio abierto, multicéntrico en 100 pacientes (edades desde 3 meses hasta 18 años).
Trasplante renal:
Adultos: Los tres estudios realizados compararon dos niveles de dosis para CELLCEPT®, administrado oralmente (1 g dos veces al día y 1.5 g dos veces al día) con azatioprina (2 estudios) o placebo (1 estudio) cuando se administró en combinación con ciclosporina y corticosteroides para prevenir episodios de rechazo agudo.
El punto clave de la eficacia primaria fue la proporción de pacientes en cada grupo de tratamiento quienes experimentaron falla del tratamiento dentro de los 6 primeros meses después del trasplante (definido como rechazo agudo de tratamiento demostrado por una biopsia o muerte, pérdida del órgano o terminación temprana del estudio por alguna razón sin una biopsia previa que demuestre el rechazo).
CELLCEPT® fue estudiado en los siguientes tres regímenes terapéuticos: (1) Inducción con globulina antitimocítica/MMF o azatioprina/ciclosporina/corticosteroides, (2) MMF o azatioprina/ciclosporina/corticosteroides y (3) MMF o placebo/ciclosporina/corticosteroides.
CELLCEPT®, en combinación con corticosteroides y ciclosporina, reduce (significancia estadística del nivel de < 0.05) la incidencia de falla en el tratamiento dentro de los primeros 6 meses después del trasplante. Las siguientes tablas resumen los resultados de estos estudios.
Los pacientes que suspendieron el tratamiento prematuramente, fueron monitoreados para determinar los casos de muerte de los pacientes o la pérdida del órgano trasplantado; la incidencia acumulada de estos eventos se resumió de forma separada.
Los pacientes que suspendieron prematuramente el tratamiento no fueron monitoreados en cuanto al rechazo agudo después de finalizar el tratamiento.
Más pacientes que recibieron CELLCEPT® suspendieron el tratamiento en comparación con los pacientes de los grupos control, con una mayor proporción en el grupo en el que se administraron 3 g de CELLCEPT® por día. Es por ello que la proporción de rechazos agudos puede ser subestimada, particularmente en ese grupo.
La incidencia acumulada durante 12 meses de pacientes que sufrieron pérdida del órgano trasplantado o muerte se presenta más adelante. No se estableció ninguna ventaja de CELLCEPT® con respecto a pacientes que murieron o perdieron algún órgano. Numéricamente los pacientes que recibieron CELLCEPT® 2 y 3 g/día experimentaron una mejor recuperación que los grupos control en los 3 estudios; los pacientes que recibieron CELLCEPT® 2 g/día, experimentaron una mejor recuperación que los que recibieron CELLCEPT® 3 g/día en 2 de los 3 estudios.
En los pacientes de todos los grupos de tratamiento a 1 año, quienes terminaron tempranamente el tratamiento presentaron poca mejoría con respecto a los que murieron o perdieron algún órgano durante el mismo periodo.
Trasplante cardiaco: Se llevó a cabo un estudio multicéntrico, aleatorio, comparativo, doble ciego y de grupos paralelos en pacientes que recibieron trasplante cardiaco primario. El total de pacientes incluidos fue de 650; 72 nunca recibieron el medicamento en estudio y 578 sí lo recibieron. Los pacientes recibieron CELLCEPT®1.5 g 2 veces al día (n = 289) o azatioprina de 1.5 a 3 mg/kg/día (n = 289), en combinación con ciclosporina y corticosteroides, como terapia inmunosupresora de mantenimiento. Los 2 puntos clave primarios en la eficacia fueron: (1) la proporción de pacientes que dentro de los primeros 6 meses posteriores al trasplante, tuvieron al menos un rechazo endomiocárdico comprobado por biopsia con compromiso hemodinámico, fueron trasplantados o murieron y (2) la proporción de pacientes quienes murieron o fueron trasplantados durante los primeros 12 meses después del trasplante. A los pacientes que suspendieron prematuramente el tratamiento se les dio seguimiento por más de 6 meses para comprobar si se presentaba rechazo al alotrasplante a 1 año y para verificar los casos de muerte.
(1) Rechazo: No se estableció diferencia entre CELLCEPT® y azatioprina con respecto al rechazo comprobado por biopsia con compromiso hemodinámico, como se presenta a continuación:
2) Sobrevida: En los pacientes incluidos en el estudio, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre pacientes aleatorizados en el grupo de MMF y en pacientes aleatorizados en el grupo de AZA por muerte y retrasplante. En los pacientes que recibieron el medicamento en estudio, el límite inferior para el intervalo de confianza fue de 97.5%, la diferencia de muertes y retrasplantes fue de 0.9 a un año, indicando que el MMF fue superior a AZA en esos pacientes como se presenta a continuación:
Trasplante hepático: Se llevó a cabo en 16 centros en los Estados Unidos, 2 en Canadá, 4 en Europa y 1 en Australia.
Un estudio clínico multicéntrico doble ciego, aleatorio y comparativo en pacientes que recibieron trasplante hepático primario. El número total de pacientes incluidos fue de 565 y 564 recibieron el medicamento en estudio. Los pacientes recibieron CELLCEPT® 1 g dos veces al día intravenosamente por un periodo de 14 días seguido de CELLCEPT® 1.5 g dos veces al día por vía oral o azatioprina 1-2 mg/kg/día intravenosamente seguidos por azatioprina 1-2 mg/kg/día por vía oral, en combinación con ciclosporina y corticosteroides como terapia inmunosupresora de mantenimiento.
Los dos puntos clave primarios fueron:
1) La proporción de pacientes que experimentaron durante los 6 meses post-trasplante uno o más episodios de rechazo corroborados por biopsia y rechazo tratado o muerte/retrasplante, y
2) La proporción de pacientes que experimentaron pérdida de órgano (muerte/retrasplante) durante los primeros 12 meses post-trasplante. A los pacientes quienes prematuramente suspendieron el tratamiento se les dio seguimiento para observar el rechazo al aloinjerto y para observar la pérdida de órgano (muerte o retrasplante), al cabo de un año.
Resultados: En el primer análisis (intento de tratamiento), CELLCEPT® en combinación con corticosteroides y ciclosporina, fue superior a azatioprina para la prevención de rechazo agudo (p = 0.025) y equivalente a la sobrevida con azatioprina.
Tratamiento del rechazo refractario de órgano: Se realizó un estudio clínico abierto, comparativo de MMF 3 g por día, comparado con corticosteroides intravenosos en 150 pacientes con trasplante renal y rechazo celular agudo al aloinjerto. El punto clave fue la proporción de pacientes en quienes todavía estuvo funcionando el órgano a los 6 meses después de haber iniciado el estudio.
Resultados: La incidencia de pérdida de órgano en el grupo control fue inesperadamente baja en el primer análisis, basado en la probabilidad secuencial de mejor sobrevida del órgano en el grupo de MMF (p = 0.081). Un segundo análisis utilizando la prueba de Cochran-Mantel-Haenzel (no ajustada para monitoreo secuencial) sugiere 45% de reducción en la incidencia de pérdida de órgano o muerte a los 6 meses después de haber iniciado el estudio en el brazo del MMF (p = 0.062).
Datos preclínicos de seguridad: En modelos experimentales, el micofenolato de mofetilo no mostró actividad oncogénica. Las dosis más altas probadas en estudios de carcinogenicidad en animales resultaron aproximadamente 2 ó 3 veces la exposición sistémica (ABC o Cmáx) observada en pacientes con trasplante renal a las dosis clínicas recomendadas de 2 g por día y 1.3 a dos veces la exposición sistémica (ABC o Cmáx) observada en pacientes con trasplante cardiaco a la dosis clínica recomendada de 3 g por día. Dos estudios genotóxicos (el ensayo de linfoma/timidinaquinasa en ratón y el ensayo de aberración del micronúcleo en el ratón) indican el potencial de micofenolato de mofetilo como causa de inestabilidad cromosómica a niveles de dosificación severamente citotóxicos. Otras pruebas de genotoxicidad (ensayo de mutación bacteriana, ensayo de la conversión génica mitótica de la levadura o el ensayo de la aberración cromosómica de la célula ovárica del hámster chino) no demostraron actividad mutagénica.
El micofenolato de mofetilo no afecta la fertilidad de las ratas macho a dosis orales superiores a los 20 mg/kg/día.
La exposición sistémica a estas dosis representa de dos a tres veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada de 2 g/día en pacientes con trasplante renal y de 1.3 a 2 veces la exposición clínica a las dosis clínicas recomendadas de 3 g/día en pacientes con trasplante cardiaco. En un estudio de fertilidad y reproducción en ratas hembras utilizando dosis orales de 4.5 mg/kg/día se encontraron malformaciones (incluyendo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) en la primera generación con ausencia de toxicidad materna.
La exposición sistémica a esta dosis fue de aproximadamente de 0.5 veces la exposición clínica a la dosis recomendada de 2 g/día para pacientes con trasplante renal y aproximadamente 0.3 veces la exposición clínica a la dosis recomendada de 3 g/día para pacientes con trasplante renal. No se evidenciaron alteraciones en la fertilidad con los parámetros reproductivos ni en las madres ni en las generaciones subsecuentes.
En estudios teratológicos en ratas y conejos ocurrió resorción fetal y malformaciones en ratas a la dosis de 6 mg/kg/día (incluyendo anoftalmía, agnatia e hidrocefalia) y en conejos a 90 mg/kg/día (incluyendo anomalías cardiovasculares y renales como hectopía de los conductos y hectopía renal, así como la hernia diafragmática y umbilical), sin evidencia de toxicidad materna. La exposición sistémica a esos niveles son aproximadamente equivalentes a 0.5 veces o menos de la exposición clínica a las dosis recomendadas de 2 g/día para pacientes con trasplante renal y aproximadamente 0.3 veces a la exposición clínica recomendada a dosis de 3 g/día para pacientes con trasplante cardiaco.
Farmacocinética: La farmacocinética MMF ha sido estudiada en pacientes con trasplante renal, cardiaco y hepático. En general, el perfil farmacocinético de MPA es similar en pacientes con trasplante renal y cardiaco. En el periodo temprano de trasplante hepático los pacientes recibieron una dosis oral de 1.5 g de MMF o una dosis I.V. de 1 g de MMF que fue similar a los niveles de MPA comparados en los pacientes con trasplante renal que recibieron dosis orales o I.V. de 1 g de MMF.
Absorción: Tras su administración oral e intravenosa, el micofenolato de mofetilo se absorbe rápida y ampliamente, transformándose a continuación en MPA, su metabolito activo, en un proceso de metabolización presistémica completa. La biodisponibilidad media del micofenolato de mofetilo administrado por vía oral, determinada a partir del área bajo la curva (ABC) del MPA, es de 94% en comparación con la del micofenolato de mofetilo intravenoso.
El micofenolato de mofetilo puede medirse sistémicamente durante la infusión intravenosa; sin embargo, después de su administración oral se encuentra por debajo del límite inferior de cuantificación (0.4 µg/ml).
En los pacientes sometidos a trasplante renal, cardiaco o hepático, los valores medios del área bajo la curva (ABC) y Cmáx del MPA en el periodo inmediatamente posterior al trasplante (postrasplante inmediato, < 40 días) fueron del orden del 30 y 40%, respectivamente, más bajos que en el post-trasplante tardío (3-6 meses después del trasplante). Los valores del ABC del MPA obtenidos después de la administración intravenosa de 1 g de CELLCEPT® dos veces al día a la velocidad de infusión recomendada de pacientes en la fase inmediata posterior al trasplante renal, son comparables a los observados tras la administración oral de la misma dosis.
En pacientes con trasplante hepático, que recibieron por infusión I.V. 1 g de CELLCEPT® dos veces al día, seguido de 1.5 g de CELLCEPT® dos veces al día por vía oral, los valores del ABC del MPA resultantes son similares a los encontrados en pacientes con trasplante renal administrados con 1 g de CELLCEPT® dos veces al día.
Los alimentos no influyen en el grado de absorción (ABC del MPA) del micofenolato de mofetilo cuando se administra en dosis de 1.5 g dos veces al día en pacientes sometidos a trasplante renal. Sin embargo, en presencia de alimentos se produce una disminución del 40% en la Cmáx del MPA.
Distribución: Habitualmente se han observado aumentos secundarios de la concentración plasmática de MPA después de 6-12 horas de la administración, lo cual denota la existencia de recirculación enterohepática. Con la coadministración de colestiramina (4 g tres veces al día), se produce una reducción del ABC del MPA del orden del 40%, lo que es indicativo de una interrupción de la recirculación enterohepática. En concentraciones clínicamente relevantes, la unión del MPA a la albúmina plasmática es del 97%.
Metabolismo: El MPA se metaboliza principalmente por la glucuronil-transferasa, para tomar el glucurónido fenólico del MPA (MPAG), que carece de actividad farmacológica. En presencia de recirculación enterohepática, el MPAG se transforma in vivo en MPA libre.
Eliminación: La cantidad del fármaco excretada en forma de MPA con la orina de desdeñable (< 1% de la dosis). Tras la administración por vía oral de micofenolato de mofetilo radiomarcado, la recuperación de la dosis administrada era completa. Un 93% de la dosis se recuperó en la orina y un 6% en la heces. La mayor parte (alrededor del 87%) de la dosis administrada se excreta por la orina en forma de MPAG.
Las concentraciones clínicas encontradas de MPA y MPAG no son removidas por hemodiálisis. Asimismo a concentraciones altas de MPAG (100 µg/ml) pequeños rastros de MPAG son removidos. Por la interferencia de la circulación enterohepática del medicamento, los ácidos biliares sucuestrantes como la colestiramina reduce el área bajo la curva de MPA.
Bioequivalencia: La bioequivalencia de dosis orales de CELLCEPT® ha sido evaluada. Dos tabletas de 500 mg han mostrado ser bioequivalentes a 4 cápsulas de 250 mg.
Farmacocinética en poblaciones especiales:
Pacientes con insuficiencia renal grave: En un estudio con dosis orales únicas de micofenolato de mofetilo (6 sujetos por grupo), los valores medios de ABC del MPA en los sujetos con insuficiencia renal crónica grave (filtración glomerular < 25 ml/min/1.73 m²) fueron un 28-75% más altos que los valores medios registrados en individuos sanos normales o en sujetos con insuficiencia renal de menor grado.
Sin embargo, el valor medio de ABC del MPAG tras una dosis única fue 3-6 veces más alto en los sujetos con insuficiencia renal grave que en los que presentaban insuficiencia renal leve o en voluntarios sanos, lo que concuerda con la eliminación renal conocida del MPAG. No se ha estudiado la administración de dosis múltiples de micofenolato de mofetilo en pacientes con insuficiencia renal crónica grave.
Pacientes con retardo funcional del injerto renal: En pacientes con retardo funcional del injerto renal, el valor medio de ABC0-12 del MPA era comparable al observado en pacientes un retardo tal. El valor medio de ABC0-12 del MPAG era 2-3 veces más alto que en los pacientes sin retardo funcional del injerto.
Pacientes con insuficiencia hepática: Sobre todo, la farmacocinética de MPA y MPAG experimentó relativamente pocos cambios por las lesiones del parénquima hepático en voluntarios con cirrosis alcohólica dosificados con MMF por vía oral o intravenosa. Los efectos de la hepatopatía en este proceso dependen probablemente de la enfermedad concreta de que se trate.
Sin embargo, una hepatopatía con afectación predominantemente biliar, como la cirrosis biliar primaria, puede tener un efecto diferente.
Niños: Los parámetros farmacocinéticos fueron evaluados en 55 pacientes pediátricos con trasplante renal (a partir de 1 a 18 años de edad) a quienes se les administró 600 mg/m² de micofenolato de mofetilo por vía oral dos veces al día (hasta un máximo de 1 g dos veces al día).
Esta dosis alcanzó los valores del ABC para el MPA, similares a aquellos vistos en los pacientes adultos con trasplante renal que recibieron CELLCEPT® en una dosis de 1g dos veces al día en los periodos postrasplante temprano y último. Los valores del ABC del MAP entre los grupos de edad fueron similares en el periodo post-trasplante temprano y último.
Ancianos: No se ha realizado ningún estudio específico sobre la farmacocinética de CELLCEPT® en pacientes ancianos.
