Cada TABLETA contiene:

Clozapina              25 y 100 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

CLOPSINE* se utiliza para tratar la esquizofrenia, particu­larmente la esquizofrenia resistente (los pacientes quienes no responden por lo menos 6 semanas o son intolerantes a más de dos neurolépticos o ­antipsicóticos clásicos utilizados
a dosis máximas). Para el tratamiento de la esquizofrenia de síntomas negativos (tipo II) como ­a falta o pérdi-
da de motivación, apatía, falta de espontaneidad, negativismo, aplanamiento de emo­ciones o de los afectos, o revocación emocional, depresión y retraimiento social, o mal funcionamiento social o ­incluso, en pacientes esquizo­fré­nicos que presentan signos extrapiramidales o disci­nesia tardía.

Para el tratamiento de la enfermedad bipolar o en los desórdenes ­afectivos refractarios y sobre todo los subtipos maniacos tienen una respuesta más favorable a CLOPSINE*. También es muy útil en el tratamiento del temblor en los pacientes con enfermedad de Parkinson. Como anticolinérgico, adrenolítico, antihistamínico y antise­rotonínico. ­También se encuentra indicado contra el insomnio relacionado con la dependencia o abuso crónico de drogas y ­alcohol.

El tratamiento con CLOPSINE* mejora tanto la organización circadiana del ciclo reposo-actividad como el estado clínico del paciente.

La esquizofrenia que se inicia en la infancia es muy rara, pero es una forma clínica más severa, la cual frecuentemente se acompaña con un estado disruptivo severo del desarrollo cognitivo, lingüístico y social ­antes de la aparición de la sintomatología psicótica franca. Los hallazgos en recientes estudios señalan que todos estos niños no pueden ser tempranamente diagnosticados como esquizofrénicos utilizando sólo los ­criterios del DSM-III, DSM-IIIR y DSM-IV y que el CLOPSINE* es un efectivo medicamento para este grupo refractario.

Igualmente indicado contra alucinaciones, paranoia, ideas de referencia, contenido bizarro del ­pensamiento, pensamientos poco claros, pensamientos de carrera, sen­timientos de irrealidad, sensaciones de arrebato, ­ilusiones, delirios, excitación, agitación, hostilidad no controlable, conducta agresiva y pérdida o falta de ­control.

Farmacocinética: La absorción de CLOPSINE* administrado oralmente es de 90 a 95%. La velocidad o extensión de la absorción no es influenciada por los alimentos. La clozapina que es el ingrediente activo de CLOP­SI­NE*, es sometida a un moderado metabolismo de primer paso resultando en una biodisponibilidad absoluta de 50 a 60%. En condiciones de estado de equilibrio, cuando se administra dos veces al día, el pico plasmático ocurre en promedio a las 2.5 horas (rango 0.4 a 4.2 horas). La clozapina se une en 95% a proteínas plasmáticas y se acumula en cerebro, pulmón y otros tejidos altamente irrigados. Cruza la barrera placentaria y es excretado con la leche materna.

Su eliminación es bifásica; con una vida media terminal de 12 horas. La clozapina es metabolizada casi completamente antes de su excreción. De los metabolitos principales solamente uno, el metabolito desmetilado, es activo. Sus acciones farmacológicas se parecen a aquéllas de la clozapina, pero son considerablemente menos potentes y de menor duración. Sólo cantidades mínimas del medicamento que no ha experimentado ningún tipo de cambio son detectadas en orina y heces. Aproximadamente 50% de la dosis administrada se excreta en orina y 30% en heces.

Farmacodinamia: CLOPSINE* es un agente antipsi­có­tico y un derivado tricíclico de las dibenzodiaze­pinas, considerado como atípico por producir escasa sintomatología extrapiramidal.

A diferencia de otros antipsicóticos, tiene poca afinidad por los receptores dopaminérgicos (D1 y D2), lo que parece explicar la baja ocurrencia de efectos extrapiramidales. Tiene mayor capacidad para unirse a los receptores dopaminérgicos D4 (en el sistema límbico y cortical), lo que parece explicar su eficacia antipsicótica. La clozapina aumenta la amplitud circadiana a través de su alta afinidad por los receptores de la dopamina (D4) y los receptores de la serotonina (5HT₇) en el núcleo supraquiasmático (a nivel del hipotálamo).

También tiene propiedades antiadrenérgicas, anticolinérgicas, antiserotoninérgicas y antihistamínicas.

Efectos farmacológicos: Se ha demostrado que CLOP­SI­NE* es un agente antipsicótico diferente de los neu­ro­lépticos clásicos. En experimentos con animales, el compuesto no induce catalepsia o conducta estereotipada en presencia de apomorfina o anfetamina. Tiene una actividad bloqueadora de receptores de la dopamina, pero una potente acción noradrenalítica, anticolinérgica, antihistamínica y efectos inhibidores de la reacción de alerta.

Se ha demostrado también que posee propiedades antiserotoninérgicas.

Se trata de un fármaco que tiene efecto sedante, relajante muscular anticolinérgico e inhibe la locomoción y la actividad motora, mostrando importantes diferencias farmacológicas con agentes antipsicóticos clásicos.

CLOPSINE* tiene una actividad moderada a nivel de los receptores dopaminérgicos.

En comparación con los neu­rolépticos clásicos, muestra una actividad mayor a ­nivel de los receptores D1 y menor sobre los receptores D2.

La administración crónica de CLOPSINE* no conduce a un aumento compensatorio en el número de recep­tores D2, mientras su bloqueo de los receptores D1 podría enfatizar su utilidad en los pacientes resistentes a la terapia.

CLOPSINE* tiene una actividad moderada; a nivel de estudios preclínicos, que han demostrado que este medicamento produce inhibición psicomotriz similar a aquella que produ­cen los neurolépticos típicos, pero sin catalepsia u otros efectos de bloqueo de CLOPSINE* en los sistemas centrales dopaminérgicos en el cuerpo estriado difieren cualitativamente de aquellos de los neurolépticos clásicos.

Estos hallazgos pueden contribuir a explicar la relativa falta de efectos ­adversos extrapiramidales asociados con el uso de CLOPSINE*.

CLOPSINE* muestra un efecto diferente sobre las neuronas nigroestriatales, que contienen el neurotrans­misor ácido gamma-aminobutírico (GABA).

La administración crónica de neurolépticos convencionales reduce el meta­bolismo de GABA nigral en ratas, acompañado por una reacción de hipersensibilidad a los agonistas de GABA.

En contraste, el tratamiento crónico con CLOPSINE* se asocia con un metabolismo aumentado de GABA y una sensibilidad nigral reducida a los agonistas de GABA.

Otra característica farmacológica que distingue a CLOPSINE* de otros agentes es que produce aumentos mucho más breves de los niveles séricos de prolactina en ratas.

Esto parece ser debido a su habilidad para aumentar la liberación hipotalámica de dopamina sobrepasando así el bloqueo de los receptores D2 hipofisiarios.

Contraindicado en casos de hipersensibilidad a la clozapina, depresión notable en el sistema nervioso central, depresión del tejido hematopoyético, hipertrofia prostática, glaucoma. CLOPSINE* está contraindicado para pacientes con historia de granulocitopenia, agranulocitosis inducida por medicamentos, o con enfermedades de médula ósea.

También está contraindicado en psicosis alcohólicas o tóxicas, intoxicaciones por drogas o condiciones coma­to­sas.

Contraindicado en enfermedades hepáticas, renales o cardiacas graves. En personas con deficiencia pulmonar grave, función respiratoria comprometida.

Establecer vigilancia médica estrecha en pacientes geriátricos, con antecedentes convulsivos o con historia de síndrome neuroléptico maligno. No se ha establecido la seguridad y eficacia de este medicamento en personas menores de 16 años de edad.

Debido a que la terapia con clozapina puede causar agranulocitosis en apro­ximadamente 1% de los pacientes expuestos por año. Se requiere hacer determinaciones de leucocitos en sangre durante los 10 días previos al tratamiento. Sólo los pacientes con cuenta de leucocitos ³ a 3,500/mm³ y cuenta absoluta de neutrófilos ³ a 2,000/mm³, recibirán este medicamento.

Estas mediciones deberán ser monitoreadas semanalmente, después de iniciado el tratamiento, durante las primeras 8 semanas. Posteriormente se harán ­deter­mi­-naciones mensuales a lo largo del tratamiento y un mes después de terminado. En Estados Unidos el programa de farma­covi­gilancia específico para clozapina ha sido efectivo para reducir la incidencia de agranulocitosis inducida por este medicamento a 0.4% durante su uso en la fase de posco­mer­cialización (posmarketing). En México, Psicofarma, a través del CIDAT (Centro de Investigación y Detección Temprana de Alteraciones Clínicas, S. A.
de C. V.) cuenta con el programa de farmacovigilancia específico de CLOPSINE* (plan vital) que tiene como objetivo minimizar el riesgo de la agranulocitosis en los pacientes bajo este tratamiento.

Se recomienda ante la sospecha de miocarditis, la pronta descontinuación del tratamiento con clozapina. Aquellos pacientes que hayan presentado la sospecha de miocarditis inducida por clozapina no deberán ser re-expuestos.

En estudios relacionados con animales se ha encontrado que la clozapina llega a excretarse en la leche materna o durante el embarazo atravesando la placenta, por lo que no se recomienda la administración de clozapina en mujeres ­embarazadas.

Los efectos adversos que se asocian con frecuencia al uso de clozapina, suelen ser mareos y fatiga, vértigo o dolor de cabeza, rigidez, temblor y acatisia. La posibilidad de aumentar la ocurrencia de efectos adversos con dosis sobre los 400 mg al día debe ser considerada.

La dosis máxima recomendada es de 600 mg diarios, pero se aumenta el riesgo de sufrir crisis convulsivas. Pocos casos se han reportado en reacciones de somnolencia, letargo, arreflexia, hipersaliva­ción, midriasis, visión borrosa, taquicardia e hipotensión.

Estos efectos desaparecen al suspender el medicamento o disminuyendo la dosis del mismo.

Para sufrir los efectos más severos anteriormente citados el paciente debe haber ingerido dosis de más de 2,500 mg, provocán­dose con ello agranulocitosis o granulocitopenia.

Como medidas terapéuticas se recomienda mantener al paciente con oxígeno o con suficiente ventilación. Admi­nis­trar sorbitol o provocar la emesis o lavados gastro­intes­tinales.

La administración de epinefrina o de alguno de sus derivados puede ayudar a controlar la hipotensión y el empleo de quinina o procainamida cuando se presentan arritmias cardiacas.

La posibilidad de miocarditis debe considerarse en pacientes que recibiendo clozapina presenten fatiga inexpli­cable, disnea, taquipnea, fiebre, dolor torácico, palpitaciones otros signos y síntomas de insuficiencia cardiaca o hallazgos electrocardiográficos como anor­malidades en el segmento ST, onda T o arritmias.

La taquicardia, asociada al tratamiento con clozapina, se ha notado en pacientes con miocarditis. Por lo tanto, la taquicardia durante el primer mes de tratamiento justifi­ca un estrecho monitoreo de otros signos de mio­carditis.

La clozapina puede aumentar los efectos centrales del alcohol, de los inhibidores de la MAO y depresores del sistema nervioso central, como narcóticos, benzodiazepinas y antihistamínicos sedantes.

Debido a la posibilidad de efectos aditivos, se debe proceder con cautela en la administración conjunta con fármacos con propiedades hipotensoras o antico­linérgicas.

La competencia de los sitios de unión con proteínas puede conducir a efectos adversos como resultado de los cambios en los niveles plasmáticos de clozapina u otros medicamentos muy afines a la unión proteica, como la warfarina y digoxina.

Frecuentemente otros factores que pueden contribuir a que se presenten las reacciones secundarias son la ingestión concomitante de alcohol u otros fármacos, provocando deprivación del sueño y un estado prepatológico anormal.

La clozapina no debe ser usado concomitantemen­te con medicamentos asociados a un potencial importante de causar agranulocitosis.

Más aún, el uso concomitante de antipsicóticos de depósito debería ser evitado tomando en cuenta la dificultad de remover rápidamente estos medicamentos de la circulación.

Antes de comenzar el tratamiento con clozapina un recuento de glóbulos blancos (en la biometría hemá­tica = BH) y un conteo dife­rencial (CD) debe ser prac­ti­cado para asegurarse que sólo los pacientes que tengan un recuento normal de leucocitos recibirán el ­medicamento.

Después del comienzo del tratamiento con clozapina la BH debe ser practicada por lo menos una vez al mes por un periodo de tiempo que el paciente permanezca en tratamiento con este fármaco.

En cada consulta, al paciente se le debe recomendar contactar inmediatamente con su médico tratante en la eventualidad de que se desarrolle cualquier tipo de infección.

En la eventualidad de una infección, el paciente debe ser evaluado inmediatamente con respecto a la BH y el CD. Las cuentas de leucocitos y granulocitos deben ser monitorizadas por lo menos dos veces por semana.

Si los resultados clínicos indican una disminución de leucocitos y granulocitos el medicamento debe suspenderse inmediatamente y el paciente debe ser cuidadosamente monitorizado.

Si después de suspender el medicamento el paciente sigue presentando una baja de leucocitos como de gra­nulocitos, debe ser referido inmediatamente a un centro especializado.

No se ha demostrado ningún potencial carcinogénico para clozapina, en estudios a largo plazo en ratas.

Clozapina tampoco tuvo efectos adversos en la fertilidad de ratas machos y hembras.

Estudios reproductivos en ratas y conejos a quienes se les ha administrado 2.5 a 7.0 veces la dosis humana
de clozapina no han revelado ninguna evidencia de compromiso de la fertilidad o daño en el feto que pudiera estar asociado con el uso de este medicamento. Se considera dentro de la categoría B.

Oral.

Adultos:

Para el tratamiento de la esquizofrenia, particularmente la resistente a otros antipsicóticos o neurolépticos, esquizofrenia en paciente con discinesia tardía: Inicial, 12.5 mg una o dos veces al día (una tableta de 25 mg de CLOPSINE* en el primer día) para evitar la sedación excesiva y la hipotensión ortostática.

Si es bien tolerado CLOPSINE*, la dosis puede ser aumentada con incrementos diarios de 25 a 50 mg, llegando
a un nivel máximo de dosis de hasta 300 a 450 mg al día en los primeros 7 a 14 días.

Los ajustes o incrementos subsecuentes se hacen cada semana con incrementos no mayores de 50 a 100 mg.

En la mayoría de los pacientes la eficacia antipsicótica puede obtenerse con 300 mg al día divididos en tres tomas, es recomendable mantenerlas hasta que el paciente se estabilice, usualmente entre 2 a 5 semanas.

Mientras las dosis diarias totales no excedan los 200 mg se puede recomendar administrar la dosis diaria en una sola toma antes de acostarse con el fin de evitar la posi­bilidad de los efectos sedantes durante el día.

Si se interrumpe el tratamiento, debe reiniciarse con 12.5 mg una o dos veces al día. La dosis máxima recomendada es de 600 mg diarios.

Algunos pacientes, sin embargo, pueden requerir dosis mayores para obtener un beneficio terapéutico má­ximo, sobre todo en los pacientes refractarios a los antipsicóticos clásicos se debe evaluar la posibilidad de mante­ner la terapia durante un periodo de 3 a 6 meses considerando la relación riesgo-beneficio.

Una disminución gradual cuidadosa se recomienda hasta el nivel de 150 a 300 mg diarios en dosis divididas.

En el caso de una finalización planificada del tratamiento con CLOPSINE*, una reducción gradual de la dosis es recomendada sobre un periodo de 1 a 2 semanas.

Si se necesita descontinuar el tratamiento en forma abrupta, es necesario que el estado mental del paciente sea monitorizado cuidadosamente.

Para el tratamiento de la enfermedad bipolar: La dosis media de mantenimiento que se recomienda está en un rango de 161.9 a 325.6 mg diarios.

Para el tratamiento del temblor en pacientes con enfermedad de Parkinson: Inicial, 12.5 mg una vez al día (½ tableta de 25 mg de CLOPSINE* en el primer día) para evitar la sedación excesiva y la hipotensión ortostática. Si es bien tolerado CLOPSINE*, la dosis pue­de ser aumentada con incrementos diarios de 25 mg, llegando a un nivel máximo de dosis de hasta 75 mg ad­ministrados en dos o tres tomas al día.

Pacientes con enfermedad hepática, renal o cardiovascular y/o muy debilitados o desnutridos se deben disminuir las dosis hasta la mitad y titular o graduar el incremento de las dosis más lentamente.

Niños: No se han establecido las dosis pediátricas.

Las manifestaciones por sobredosis con clozapina son: sensación de mareo, letargia, coma, arreflexia, confusión, agitación, delirio, hiperreflexia, convulsiones, hipersalivación, midriasis, visión borrosa, termola­bilidad, taquicardia, hipoten-sión, colapso, arritmias cardiacas, bloqueo cardiaco, depresión respiratoria. El tratamiento sintomático debe realizarse bajo monitoreo cardiaco continuo, vigilancia de la respiración, control de electrólitos y balance ácido-base.

El uso de adrenalina y sus derivados debe ser evitado en el tratamiento de la hipotensión por la posibilidad de un "efecto adrenalítico reverso".

Se debe mantener al paciente con oxígeno o con sufi­cien­te ventilación. Administrar sorbitol o epinefrina, o alguno de sus derivados puede ayudar a controlar la hipotensión y el ­empleo de quinina o procainamida cuando presentan arritmias cardiacas. En todo caso se debe suspender la administración de clozapina.

Venta al público: Caja de cartón con 30 tabletas de 25 y 100 mg en sobres de celopolial e instructivo.

Sector Salud: Envase (caja de cartón) con 30 ó 50 comprimidos de 100 mg en sobres de celopolial, clave 3259, génerico clozapina, todas las presentaciones con instructivo anexo.

Consérvese en lugar fresco y seco. Protéjase de la luz.

Producto perteneciente al grupo III.

No se administre este medicamento, sin estar
incluido el paciente y el médico en el programa de
farmacovigilancia CLOPSINE* (plan vital). Su venta requiere receta médica, la cual se sellará tres veces
y se retendrá. Al término del tratamiento,
la suspensión debe efectuarse gradualmente.
No se administre durante
               el embarazo y la lactancia.
No se deje al alcance de los niños.
 Literatura exclusiva para médicos.

Hecho en México por:

PSICOFARMA, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 041M96, SSA III

KEAR-03390102162/RM2003