Diccionario de Especialidades Farmacéuticas.

Definición de Medicinas, Substancias Activas, Presentación e Indicaciones


COZAAR


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MERCK SHARP AND DOHME DE MÉXICO, S.A. DE C.V.
 
Av. San Jerónimo Núm. 369, Piso 8, Col. Tizapán, 01090, México, D.F.
Tels.: 5481-9600 y 5481-9601
www.msd.com.mx



COZAAR 

Comprimidos

LOSARTÁN

DESCRIPCION:
COZAAR. Antihipertensivo. Comprimidos. MERCK SHARP & DOHME


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada COMPRIMIDO contiene:

Losartán potásico        12.5, 50, 100 mg

Excipiente, c.s.p. 1 comprimido.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Hipertensión. COZAAR® está indicado para el tratamiento de la hipertensión.

Reducción del riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda: COZAAR® está indicado para reducir el riesgo de morbilidad y morta­lidad cardiovascular al reducir la incidencia combinada de muerte cardiovascular, apoplejía e infarto del miocardio en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda (véase Raza en Información complementaria).

Protección renal en pacientes diabéticos tipo 2 con proteinuria: COZAAR®está indicado para retardar la progresión de enfermedad renal determinada por la reducción en la incidencia combinada de duplicación de creatinina sérica, enfermedad renal terminal (necesidad de diálisis o trasplante de riñón) o muerte; y para reducir la proteinuria.

Insuficiencia cardiaca: COZAAR® está indicado para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, cuando el tratamiento con un inhibidor de la ECA ya no se considera apropiado. No se recomienda cambiar a tratamiento con COZAAR® a pacientes con insuficiencia cardiaca que estén estables con un inhibidor de la ECA.


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Mecanismo de acción: La angiotensina II, un potente vasoconstrictor, es la hormona activa principal del sistema renina-angiotensina y un importante factor determinante de la fisiopatología de la hipertensión. Se une a los receptores AT1 existentes en muchos tejidos (por ejemplo, músculo liso vascular, glándulas suprarrenales, riñones y corazón) e induce varias acciones biológicas importantes, como vasoconstricción y liberación de aldosterona. También estimula la proliferación de las células musculares lisas. Se ha identificado un segundo receptor de angiotensina II, el subtipo AT2, pero no tiene ningún papel conocido en la homeostasis cardiovascular.

El losartán es un compuesto sintético potente, activo por vía oral. Los bioensayos de fijación y farmacológicos han mostrado que se une selectivamente a los recep­tores AT1. In vitro e in vivo, tanto el losartán como su metabolito ácido carboxílico farmacológicamente ­activo (E-3174) bloquean todas las acciones de importancia fisiológica de la angiotensina II, independientemente del origen o de la vía de síntesis de ésta. En contraste con algunos péptidos antagonistas de la angiotensina II, el losartán no tiene ningún efecto agonista.

El losartán se une selectivamente a los receptores AT1, y no se une ni bloquea a otros receptores hormonales o canales de iones importantes en la regulación cardio­vascu­lar. Además, no inhibe la ECA (cininasa II), la enzima que degrada la bradicinina. Por consiguiente, el losartán no tiene efectos que no estén directamente relacionados con el bloqueo de los receptores AT1, como la potenciación de los efectos mediados por la bradicinina o la generación de edema (losartán, 1.7%; placebo, 1.9%).

Farmacocinética:

Absorción: El losartán administrado por vía oral se absorbe bien y sufre un metabolismo de primer paso en el que se forman un metabolito ácido carboxílico activo y metabolitos inactivos. La biodisponibilidad sistémica del losartán administrado en comprimidos es de 33% aproximadamente. El losartán alcanza concentraciones máximas en el plasma en una hora, y su metabolito activo en tres a cuatro horas. Cuando se administró losartán con una comida estandarizada, no hubo ningún cambio clínica­mente significativo en su curva de concentración plas­mática.

Distribución: 99% o más del losartán y de su meta­bolito activo se unen a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. El volumen de distribución del losartán es de 34 litros. Los estudios en ratas indican que el losartán atraviesa poco o nada la barrera hemato­encefálica.

Metabolismo: Alrededor de 14% de una dosis intravenosa u oral de losartán es convertida en su metabolito acti­vo. Tras la administración oral o intravenosa de losartán potásico marcado con 14C, la radiactividad del plasma es atribuida principalmente al losartán y a su metabo­lito acti­vo. En 1% aproximadamente de los sujetos estudiados, la conversión de losartán en su metabolito activo fue mí­nima. Además del metabolito activo, se forman metabolitos inactivos, que incluyen dos metabolitos principales por hidroxilación de la cadena lateral butílica y un metabolito menor, un glucurónido N-2-tetrazólico.

Eliminación: La depuración plasmática del losartán es de unos 600 ml/min, y la de su metabolito activo, de unos 50 ml/min. Sus depuraciones renales son, respectivamente, de unos 74 ml/min y 26 ml/min. Aproximadamente, 4% de una dosis de losartán administrada por vía oral es excretada sin cambio con la orina y 6% en forma de su metabolito activo. Con las dosis orales de losartán
de hasta 200 mg, la farmacocinética del losartán y de su metabolito activo es lineal.

Tras su administración por vía oral, las concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activo van disminuyendo de manera poliexponencial, con una semivida terminal de unas dos horas y de seis a nueve horas, respectivamente. Durante la administración de 100 mg una vez al día ni el losartán ni su metabolito activo se acumulan significativamente en el plasma.

El losartán y sus metabolitos se eliminan principalmente por las vías biliar y urinaria. En el hombre, después de una dosis oral de losartán marcado con 14C alre­dedor de 35% de la radiactividad se recupera de la orina y 58% de las heces, y después de una dosis intravenosa aproximadamente 43% de la radiactividad se recupera de la orina y 50% de las heces.

Farmacodinamia: El losartán inhibe las respuestas presoras sistólica y diastólica a la administración de angiotensina II por goteo intravenoso. En el momento de su efecto máximo, 100 mg de losartán inhiben esas respuestas en 85% aproximadamente y 24 horas después de la administración de dosis únicas o múltiples la inhibición es de 26-39%.

Durante la administración de losartán, la supresión de la retroacción negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina causa un aumento de la actividad de la reni­na plasmática, lo cual, a su vez, aumenta la angio­tensina II en el plasma. Durante el tratamiento prolongado (seis semanas) de pacientes hipertensos con 100 mg diarios de losartán, la concentración plasmática de angiotensina II aumentó aproximadamente al doble o al triple en el momento de la concentración máxima del medicamento en el plasma. En algunos pacientes se observaron aumentos mayores, en particular durante el tratamiento a corto plazo (dos semanas). Sin embargo, la actividad antihipertensiva y la disminución de la concentración plasmática de aldoste­rona eran apreciables a las dos y a las seis semanas, lo cual in­dica un bloqueo efectivo de los receptores de angio­tensina II. Después de suspender la administración de losartán, la actividad de la renina plasmática y las con­centra­ciones de angiotensina II disminuyeron hasta sus niveles anteriores al tratamiento en un término de tres días.

Como el losartán es un antagonista específico de los receptores de angiotensina II del tipo AT1, no inhibe la ECA (cininasa II), la enzima que degrada la bradicinina. En un estudio en el que se compararon los efectos de 20 mg y 100 mg de losartán y de un inhibidor de la ECA sobre las respuestas a la angiotensina I, la angiotensina II y la bradici­nina, el losartán bloqueó las respuestas a la angiotensina I y a la angiotensina II sin afectar las respuestas a la bradi­cinina, lo cual concuerda con su mecanismo de acción específico. En contraste, el inhibidor de la ECA bloqueó las respuestas a la angiotensina I y aumentó las respuestas a la bradicinina sin alterar la respuesta a la angiotensina II, lo cual proporciona una distinción farmacodinámica entre el losartán y los inhibi­dores de la ECA.

Las concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activo y el efecto antihipertensivo del losartán son mayores a medida que se aumenta la dosis. Como tanto el losartán como su metabolito activo son antagonistas de los receptores de angiotensina II, ambos contribuyen al efecto antihipertensivo.

En un estudio con hombres sanos, la administración de dosis únicas de 100 mg de losartán potásico con dietas altas y bajas en sal no alteró el índice de filtración glomerular, el flujo plasmático renal efectivo ni la fracción
de filtración. El losartán tuvo un efecto natriurético que fue más pronunciado con una dieta baja en sal y no pareció estar relacionado con una inhibición de la reabsorción tem­prana de sodio en el tubo proximal y causó también un aumento transitorio de la excreción de ácido úrico con la orina.

En pacientes hipertensos no diabéticos con proteinuria
(³ 2 g/24 horas) tratados durante ocho semanas, la administración de 50 mg diarios de losartán potásico, aumenta­dos hasta 100 mg diarios, disminuyó significativamente la proteinuria (42%) y la excreción fraccional de albúmina y de IgG, mantuvo el índice de filtración glomerular y disminuyó la fracción de filtración.

En mujeres posmenopáusicas hipertensas tratadas durante cuatro semanas, la administración de 50 mg diarios de losartán potásico no tuvo ningún efecto sobre las concentraciones renales o sistémicas de prostaglandinas.

El losartán no tiene ningún efecto sobre los reflejos autonómicos ni ningún efecto sostenido sobre la norepi­nefrina plasmática.

A dosis de hasta 150 mg una vez al día, el losartán potá­si­co no causó cambios clínicamente importantes en las concentraciones en ayunas de triglicéridos, colesterol ­total, colesterol de HDL y glucosa en pacientes hipertensos.

En general, el losartán causó una disminución del ácido úrico en el suero (usualmente < 0.4 mg/dl), que persistió durante el tratamiento prolongado. En los ensayos clínicos controlados en pacientes hipertensos, en ningún caso se suspendió el tratamiento por aumento de la creatinina o del potasio en el suero.

En un estudio paralelo de 12 semanas de duración en pacientes con insuficiencia ventricular izquierda ­(clases funcionales II a IV de la New York Heart Association), la mayoría de los cuales estaban recibiendo diuréticos y/o digitálicos, se comparó el losartán potásico a dosis de 2.5, 10, 25 y 50 mg una vez al día con un placebo. Las dosis de 25 mg y 50 mg tuvieron efectos hemodinámicos y neurohormonales positivos que se mantuvieron durante todo el estudio. Las respuestas hemodinámicas se caracterizaron por un aumento del índice cardiaco y disminuciones de la presión capilar pulmonar en cuña, la resistencia vascu­lar sistémica, la presión arterial media y la frecuencia cardiaca. En esos pacientes con insu­ficiencia cardiaca, la aparición de hipotensión estuvo relacionada con la dosis. Los efectos neurohormonales se caracterizaron por una disminución de las concentraciones circulantes de aldosterona y de norepinefrina.


CONTRAINDICACIONES

COZAAR® está contraindicado en pacientes hipersensibles a cualquiera de los componentes de este producto.


PRECAUCIONES GENERALES

Hipersensibilidad: Angioedema (véase Reacciones secundarias y adversas).

Hipotensión y desequilibrio hidroelectrolítico: Los pacientes que tienen disminuido el volumen intra­vascular (por ejemplo, los tratados con dosis altas de diuréticos) pueden presentar síntomas de hipotensión. Se deben corregir esos trastornos antes de administrar COZAAR®, o se debe utilizar una dosificación inicial menor (véase Dosis y vía de administración).

El desequilibrio de electrólitos es común en pacientes con daño renal, con o sin diabetes, y debe ser controlado.
En un estudio clínico realizado en pacientes con ­diabetes tipo 2 con proteinuria, la incidencia de hiperpotasemia fue mayor en el grupo tratado con COZAAR® respecto al grupo placebo; sin embargo, pocos pacientes suspendieron el tratamiento debido a hiperpotasemia (véase Reacciones secundarias y adversas, Al­teraciones en los resultados de pruebas de laboratorio).

Deterioro de la función hepática: Basándose en los datos farmacocinéticos que demuestran un aumento significativo de las concentraciones plasmáticas de losartán en los pacientes cirróticos, se debe considerar el empleo de una dosificación menor en los pacientes con antecedentes de deterioro hepático (véase Dosis y vía de administración y en Farmacocinética y farmacodinamia, Farma­­cocinética).

Deterioro de la función renal: Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina, en sujetos susceptibles se han reportado cambios en la función renal, incluyendo insuficiencia renal; estos cambios pueden ser reversibles al suspender el tratamiento.

Otros medicamentos que afectan el sistema renina-angio­tensina pueden aumentar la urea sanguínea y la crea­tinina sérica en pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o de la arteria de un riñón ­único. Se han reportado efectos similares con COZAAR®, los cuales pueden ser reversibles al suspender el tratamiento.

Empleo en pacientes de edad avanzada: En los estudios clínicos, no hubo ninguna diferencia relaciona­da con la edad en la eficacia o la seguridad del ­losartán.

Empleo en niños: Los efectos antihipertensivos de COZAAR® han sido establecidos en pacientes pediátricos hipertensos de un mes a 16 años. El uso de COZAAR® en esos grupos de edad está sustentado en la evidencia obtenida en estudios adecuados y bien controlados de COZAAR® en pacientes pediátricos y en pacientes adultos, así como en la literatura referente a pacientes pediátricos.

La farmacocinética de losartán ha sido investigada en 50 pacientes pediátricos hipertensos > 1 mes a < 16 años, después de la administración de una dosis diaria oral de aproximadamente 0.54 a 0.77 mg/kg de losartán (dosis promedio). El metabolito acti­vo está formado a partir de losartán en todos los ­grupos de edad. La farmacocinética de losartán y de su metabolito activo es generalmente similar a lo largo de todos los grupos de edad estudiados y es consistente con los datos históricos de la farmacocinética en adultos.

En un estudio clínico que incluyó 177 pacientes pediátricos hipertensos de 6 a 16 años que pesaban ³ 20 kg a < 50 kg recibieron fuera 2.5, 25 ó 50 mg diarios de losartán y los pacientes que pesaban ³ 50 kg recibieron fuera
5, 50 ó 100 mg diarios de losartán. La administración de losartán una vez al día disminuyó la presión arterial valle en forma dependiente de la dosis. La respuesta a la dosis de losartán se observó en todos los subgrupos (por ejemplo, edad, escala de Tanner, sexo, raza). Sin embargo, la menor dosis estudiada, 2.5 mg y 5 mg, correspondientes a una dosis diaria promedio de 0.07 mg/kg, no mostró eficacia antihipertensiva consistente. En ese estudio, COZAAR® fue generalmente bien tolerado.

Para pacientes que pueden tragar comprimidos, la dosis recomendada es 25 mg una vez al día en pacientes que pesan ³ 20 kg a < 50 kg. La dosis puede ser incrementada a un máximo de 50 mg una vez al día. En pacientes que pesan ³ 50 kg, la dosis inicial es de 50 mg una vez al día. Esta dosis puede incrementarse hasta 100 mg una vez al día. En los pacientes pediátricos que tienen disminuido
el volumen intravascular se deben corregir esos trastornos antes de administrar COZAAR®.

El perfil de efectos adversos en pacientes pediátricos ha sido similar al observado en pacientes adultos.

No se recomienda el uso de COZAAR® en pacientes pediátricos con índice de filtración glomerular < 30 ml/min/1.73 m2. No hay datos disponibles en pacientes pediátricos con función hepática comprometida ni en pacientes neonatos.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo: Cuando se usan durante el segundo y el tercer trimestres del embarazo, los medicamentos que actúan direc­ta­mente sobre el sistema renina-angiotensina pueden causar daños o incluso la muerte al feto. Si la paciente se em­ba­raza, se debe suspender la administración de COZAAR® lo más pronto posible.

Aunque no hay experiencia con el uso de COZAAR® en mujeres embarazadas, los estudios con losartán potásico en animales han demostrado lesiones y muertes fetales y neonatales, que al parecer son mediadas farmacológicamente por los efectos sobre el sistema renina-angiotensina. En el feto humano la perfusión renal, que depende del desarrollo del sistema renina-angiotensina, se inicia en el segundo trimestre, por lo que el riesgo para el feto aumen­ta si COZAAR® se admi­nistra durante el segundo o el tercer trimestre del em­ba­razo.

Madres lactantes: No se sabe si el losartán es excretado con la leche humana. Como muchos medicamentos sí son excretados por esa vía, y debido al riesgo de efectos adversos en el lactante, se debe decidir si se suspende la lactancia o no se administra el medicamento, teniendo en cuenta la importancia de éste para la madre.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

COZAAR® ha sido generalmente bien tolerado en los ensayos clínicos controlados en pacientes hipertensos.

Usualmente, los efectos colaterales han sido leves y pasajeros y no han hecho necesario suspender el tratamiento.

La incidencia total de efectos colaterales reportados con COZAAR® fue similar a la observada con un placebo.

En los ensayos clínicos controlados en pacientes con hipertensión esencial, el mareo fue el único efecto colateral reportado como relacionado con el medica­mento que ocurrió con una incidencia mayor que con el placebo en 1% o más de los pacientes tratados con COZAAR®. Además, se observaron efectos ortostáticos relacionados con la dosis en menos de 1% de los pacientes.

Hubo raros casos de erupción cutánea, aunque en los ensayos clí­nicos controlados su incidencia fue menor que con el placebo.

En esos ensayos clínicos controlados, doble ciego, en pacientes con hipertensión esencial, las siguientes reacciones adversas ocurrieron en 1% o más de los pacientes trata­dos con COZAAR®, relacionadas o no con el medi­camento:








COZAAR® fue generalmente bien tolerado en un estudio clínico controlado en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda. Los efectos colaterales más comunes relacionados con el medicamento fueron mareo, astenia/fatiga y vértigo.

En el estudio LIFE, en los pacientes que al inicio no tenían diabetes, hubo una baja incidencia de inicio de diabetes mellitus en el grupo con COZAAR® comparado con el grupo con atenolol (242 contra 320 pacientes, respectivamente, p < 0.001). Debido a que en este estudio no hubo un grupo con placebo, no se puede determinar si esto representa un efecto benéfico de COZAAR® o un efecto colateral del atenolol.

COZAAR® fue generalmente bien tolerado en un estudio clínico controlado en pacientes diabéticos tipo 2 con proteinuria. Los efectos colaterales más comunes relacionados con el medicamento fueron astenia/fatiga, mareo, hipotensión e hiperpotasemia (véase en Precauciones generales, Hipotensión y desequilibrio hidroelectrolítico).

COZAAR® ha sido generalmente bien tolerado en los ensayos clínicos en pacientes con insuficiencia cardiaca. Los efectos colaterales han sido típicos de esa po­blación. Los efectos colaterales más frecuentes relacionados con el medicamento fueron mareo e hipotensión.

Después de la salida del producto al mercado se han reportado las siguientes reacciones adversas adicionales:

Hipersensibilidad: Se han reportado raros casos de angioedema, incluyendo tumefacción de la laringe y la glotis provocando obstrucción de la vía aérea y/o tume­facción de la cara, los labios, la faringe y/o la lengua en pacientes tratados con losartán; algunos de estos pacientes previamente experimentaron angioedema con otros medicamentos incluyendo inhibidores de la ECA. Recientemente se ha reportado, vasculitis, incluyendo púrpura de Schönlein-Henoch.

Gastrointestinales: Hepatitis (reportada en raros casos), trastornos de la función hepática.

Hematológicas: Anemia, trombocitopenia (reportada en raros casos).

Musculosqueléticas: Mialgia, artralgia.

Neurológicas/psíquicas: Migraña, disgeusia.

Respiratorias: Tos.

Piel: Urticaria, prurito, eritroderma.

 


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

En estudios de farmacocinética no se ha identificado ninguna interacción farmacológica de importancia clínica con hidroclorotiazida, digoxina, warfarina, cimetidina, fenobarbital, ketoconazol y eritromicina. Se ha reportado que la rifampicina y el fluconazol reducen los niveles del metabolito activo. No se han evaluado las consecuencias clínicas de estas interac­ciones.

Como ocurre con otros medicamentos que bloquean la angiotensina II o sus efectos, el uso concomitante con diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espi­ronolactona, triam­tereno, amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de sal pueden incrementar el potasio sérico.

Como ocurre con otros medicamentos que afectan la excreción de sodio, la excreción de litio puede disminuir. Por lo tanto, los niveles de litio sérico deben vigilarse cuidadosamente, si se coadministran sales de litio con antagonistas de los receptores de la angiotensina II.

Los antiinflamatorios no esteroides (AINEs), incluyendo los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (inhibidores de COX-2), pueden reducir el efecto de los diuréticos y de otros medicamentos antihipertensivos. Por ello, el efecto antihipertensivo de los antagonistas de angiotensina II puede ser atenuado por los AINEs, incluyendo los inhibidores selectivos de COX-2.

En algunos pacientes con función renal comprometida que están siendo tratados con antiinflamatorios no esteroides, incluyendo inhibidores selectivos de COX-2, la coadministración con antagonistas de angiotensina II puede resultar en un deterioro ulterior de la función renal. Estos efectos usualmente son reversibles.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

En los ensayos clínicos controlados en pacientes con hipertensión esencial, rara vez se asociaron con la administración de COZAAR® cambios clínicamente importantes en los parámetros de laboratorio usuales. En los estudios clínicos en pacientes con hipertensión ocurrió hiperpotasemia (potasio sérico > 5.5 mEq/l) en 1.5% de los ­pacientes. En un estudio realizado en pacientes diabéticos tipo 2 con proteinuria, 9.9 de los pacientes tratados con COZAAR® y 3.4% de los tratados con placebo desarrollaron hiperpota­semia (véase en Precauciones generales, Hipotensión y desequilibrio hidro­electrolítico). Hubo raros casos de aumento de la alanina-aminotransferasa, que generalmente cesaron al suspender el tratamiento.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

Toxicidad animal:

Carcinogenicidad: El losartán potásico no fue carcinogénico cuando se administró a ratas durante 105 se­manas y a ratones durante 92 semanas a las dosificacio­nes máximas toleradas. Estas dosificaciones produjeron exposiciones sistémicas al losartán y a su metabolito far­ma­coló­gicamente activo que fueron, respectivamente, 270 y 150 veces mayores en las ratas y 45 y 27 veces mayores en los ratones que en los humanos tratados con 50 mg diarios de ­losartán.

Mutagenicidad: El losartán potásico fue negativo en los ensayos de mutagénesis microbiana y de mutagénesis de células de mamífero V-79. Además, no mostró ningún indicio de genotoxicidad directa en los ensayos in vitro de elución alcalina y de aberración cromosómica a concentraciones aproximadamente 1,700 veces mayores que la concentración plasmática máxima producida en el hombre a las dosificaciones terapéuticas recomendadas. Tampoco indujo aberraciones cromosómicas en células de médula ósea de ratones ma­chos o hembras a dosis tóxicas por vía oral de hasta 1,500 mg/kg (4,500 mg/m2)
(750 veces más que la dosis diaria máxima recomendada en humanos). El metabolito activo tampoco mostró ningún indicio de genotoxicidad en los ensayos de mutagénesis micro­biana, de elución alcalina in vitro y de aberración cromosómica in vitro.

Reproducción: El losartán potásico no afectó la fertilidad ni la conducta reproductiva de ratas machos y hembras que recibieron dosificaciones orales de hasta unos 150 y 300 mg/kg/día, respectivamente. Estas dosificacio­nes producen exposiciones sistémicas al losartán y a su metabolito farmacológicamente activo aproximadamente 150/125 veces ma­yores en las ratas machos y 300/170 veces mayores en las ratas hembras que en el hombre tratado con la dosis diaria recomendada.

Desarrollo: Se ha demostrado que el losartán potá­sico tiene efectos adversos en los fetos y las crías de las ra-
tas, que incluyen menor peso corporal, mortalidad y/o toxicidad renal. Además, se encontraron concentraciones significativas de losartán y de su metabolito activo en la leche de las ratas. Basándose en los datos farmacocinéticos, esos resultados son atribuidos a la exposición al medicamento durante la gestación avanzada y la lactancia.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

COZAAR® se puede administrar con o sin alimentos.

COZAAR® se puede administrar con otros agentes antihipertensivos.

Hipertensión: La dosificación inicial y de mantenimiento usual para la mayoría de los pacientes es de 50 mg una vez al día. El efecto antihipertensivo máximo se alcanza tres a seis semanas después de iniciar el tratamiento. Algunos pacientes pueden obtener un beneficio adicional aumentando la dosis a 100 mg una vez al día.

En los pacientes que tienen disminuido el volumen intravascular (por ejemplo, los tratados con dosis altas de diuréticos) se debe considerar una dosificación inicial de 25 mg una vez al día (véase Precauciones generales).

No es necesario hacer ningún ajuste inicial de la dosificación en los pacientes de edad avanzada o con deterioro renal, incluyendo los que están en diálisis. Se debe con­siderar una dosificación más baja en los pacientes con antecedentes de deterioro hepático (véase Precauciones generales).

Reducción del riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda: La dosificación inicial usual es de 50 mg de COZAAR® una vez al día.
De acuerdo con la respuesta de la presión arterial, se debe añadir una dosis baja de hidroclorotiazida o aumentar la dosis de COZAAR® a 100 mg una vez al día.

Protección renal en pacientes diabéticos tipo 2 con proteinuria: La dosificación inicial es de 50 mg
una vez al día. La dosis puede ser incrementada a 100 mg una vez al día con base en la respuesta de la presión arterial.

COZAAR® puede ser administrado con otros agentes antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos, bloqueadores de los canales del calcio, bloqueadores alfa o beta y agentes de acción central), así como con insulina y otros agentes hipoglucémicos comúnmente utilizados (por ejemplo, sulfonilureas, glitazonas e inhibido­res de la glucosidasa).

Insuficiencia cardiaca: La dosificación inicial de COZAAR® en pacientes con insuficiencia cardiaca es
de 12.5 mg una vez al día. Generalmente, esa dosis se debe ajustar a intervalos de una semana (a 12.5 mg diarios, 25 mg diarios, 50 mg diarios) hasta la dosis de mantenimiento usual de 50 mg una vez al día, según lo vaya tolerando el paciente.

COZAAR® es usualmente administrado en combinación con diuréticos y ­digitálicos.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

Los datos relativos a la sobredosificación en humanos son limitados.

Las manifestaciones más probables de la sobredosificación serían hipotensión y taquicardia; podría ocurrir bradicardia por estimulación parasim­pática (vagal). Si ocurre hipotensión sintomática, se debe establecer tratamiento de sostén.

Ni el losartán ni su metabolito activo se pueden extraer por hemodiálisis.


PRESENTACIONES

Caja con 21 comprimidos de 12.5 mg.

Caja con 15 y 30 comprimidos de 50 mg.

Caja con 15 y 30 comprimidos de 100 mg.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Protéjase de la luz.


LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Literatura exclusiva para médicos.
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.

MERCK SHARP & DOHME DE MÉXICO,
S. A. de C. V.

†COZAAR® es marca registrada de E.I. DuPont de Nemours and Company,
Wilmington, Delaware, Estados Unidos.
Prohibida su reproducción parcial o total

Reg. Núm. 284M95, SSA IV

FEAR-07330022070042/RM2007

WPC-CZR-T-042006


INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA

Estudios clínicos:

Estudios en hipertensión: La eficacia antihipertensiva de COZAAR® fue demostrada en 11 estudios controlados que incluyeron 1,679 pacientes tratados con COZAAR®, 471 tratados con un placebo y 488 tratados con diversos medicamentos de comparación. En los pacientes con hi­per­tensión esencial leve a moderada, la administración de COZAAR® una vez al día produjo disminuciones esta­dís­ticamente significativas de las presiones sistólica y diastólica.

El efecto antihipertensivo se mantuvo en los estudios clínicos de hasta un año de duración. La ­comparación de las presiones arteriales en el momento de la concentración mínima del medicamento en el plasma (24 horas después de la dosis) y durante su concentración máxima (5-6 horas después de la dosis) demostró una reducción relativamente suave de la presión en el transcurso de 24 horas.

El efecto antihipertensivo fue paralelo al ritmo diario natural. La reducción de la presión al final del intervalo entre las dosis fue aproximadamente 70-80% de la observada, 5-6 horas después de la dosis.

El efecto antihiperten­sivo máximo se alcanzó tres a seis semanas después de iniciar el tratamiento. A pesar de la significativa disminución de la presión arterial, COZAAR® no tuvo ningún efecto clínicamente significativo sobre la frecuencia cardiaca.

La suspensión de la administración de losartán en los pacientes hiper­tensos no causó un aumento brusco de la presión.

La administración de 50-100 mg de COZAAR® una vez al día tuvo un efecto antihipertensivo significativamente mayor que la de 50-100 mg de captopril una vez al día. El efecto antihipertensivo de 50 mg de COZAAR® una vez al día fue similar al de 20 mg de enalapril una vez al día. El de 50-100 mg de COZAAR® una vez al día fue similar al de 50-100 mg de atenolol una vez al día y en pacientes hipertensos de edad avanzada (³ 65 años) fue equivalente al de 5-10 mg de felodipina de liberación prolongada después de 12 semanas de ­tratamiento.

COZAAR® tiene la misma eficacia en los pacientes hipertensos de uno y otro sexo y en más jóvenes (< 65 años) o más viejos (³ 65 años). Aunque COZAAR® tuvo efecto antihipertensivo en todas las razas estudiadas, como suce­de con otros medicamentos que afectan el sistema ­reni­na-angiotensina, el promedio de respuesta a la monote­rapia con losartán fue menor en los hipertensos de raza negra que en los de otras razas. Cuando se asocia COZAAR® con un diurético tiazídi­co, sus efectos antihipertensivos son aproximadamente aditivos.

Como COZAAR® bloquea selectivamente los receptores del AII, es de esperarse que no provocará tos.

En un estudio controlado de ocho semanas en pacientes hiperten­sos con antecedentes de tos durante el tratamiento con un inhi­bidor de la ECA, la incidencia de la tos fue similar en los que recibieron COZAAR® o un medicamento no inhibi­dor de la ECA (hidroclorotiazida), y significativamente menor que en los que volvieron a tomar un inhibidor de la ECA. Además, en un análisis global de 16 ensayos clínicos por el método doble ciego en 4,131 pacientes, la incidencia de la tos reportada espontáneamente por los pacientes fue similar
con COZAAR® (3.1%), con el placebo (2.6%) o con la hidroclorotiazida (4.1%), mientras que con inhibidores de la ECA la incidencia de la tos fue de 8.8%.

Estudio LIFE: El LIFE (Losartan Intervention For End­point reduction in hypertension) fue un estudio grande, multicéntrico, multinacional, con distribución al azar, triple ciego, controlado con principio activo y realizado en 9,193 pacientes hipertensos de 55 a 80 años (promedio 67 años), con hipertrofia ventricular izquierda confirmada por electrocardiograma.

De los pacientes incluidos al inicio, 1,195 (13%) tenían diabetes; 1,326 (14%) hipertensión sistólica aislada; 1,468 (17%) car­dio­­patía coronaria, y 728 (8%) enfermedad vascular cerebral. El objetivo del estudio fue demostrar los ­efectos cardioprotectores de COZAAR® comparado con atenolol, independientemente de los beneficios de controlar solamente la presión arterial (cuyas mediciones se hacían durante la concentración mínima del medicamento [valle]). Para alcanzar este objetivo, el estudio se diseñó para que, con ambos grupos de tratamiento, se alcanzase
una presión arterial similar. Los pacientes fueron distribuidos al azar para recibir una vez al día COZAAR®
50 mg o ate­nolol 50 mg.

Si el objetivo de la presión arterial no se lograba (< 140/90 mmHg), primero se añadía hidroclorotiazida (12.5 mg) y si era necesario, entonces la dosis de COZAAR® o de atenolol se incrementaba a 100 mg una vez al día.

Si era necesario, para alcanzar el obje­ti­vo de la presión arterial, podía añadirse a cada ­régimen de tratamiento otros tratamientos antihipertensivos (por ejemplo, aumentar la dosis de hidroclorotiazida a 25 mg o ­añadir otro tratamien­to diurético, antagonistas de los canales del calcio, bloquea­­dores alfa o agen­tes de acción central, pero no inhibi­dores de la ECA, antagonistas de angiotensina II o bloqueado­res beta).

En ambos grupos de tratamiento la presión arterial se redujo significativamente a niveles similares y una proporción similar de pacientes alcanzó el objetivo de la presión arterial. La duración promedio de seguimiento fue de 4.8 años.

El objetivo primario fue el compuesto de morbilidad y mortalidad cardiovascular por la reducción en la incidencia combinada de muerte cardiovascular, apoplejía e infarto del miocardio. Los resultados mostraron que el tratamiento con COZAAR® resultó en una reducción de 13% en el riesgo (p = 0.021) comparado con atenolol en los pacientes que alcanzaron el objetivo primario compuesto (véase figura 1).








El tratamiento con COZAAR® redujo el riesgo de apoplejía en 25% en relación con atenolol (p = 0.001). Los porcentajes de muerte cardiovascular e infarto del miocardo no fueron significativamente diferentes entre los grupos de tratamiento.

El efecto de COZAAR® en el objetivo primario compuesto fue independiente de los beneficios de controlar solamente la presión arterial (véase la siguiente tabla).










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Otros objetivos clínicos del estudio LIFE fueron: mortalidad total, hospitalización por insuficiencia cardiaca o angina de pecho, procedimientos de revascularización coronaria o periférica y resucitación por paro cardiaco. No hubo diferencias significativas en los porcentajes de estos objetivos entre los grupos de tratamiento. Los pacientes que recibieron COZAAR® tuvieron una reducción significativamente mayor en la incidencia de hipertrofia ventricular izquierda, según el electrocardiograma en comparación con los pacientes tratados con atenolol.

Los efectos de COZAAR®, respecto a atenolol, en la mor­bilidad y mortalidad cardiovascular fueron examinados según el subgrupo de pacientes con antecedentes de diabetes mellitus al inicio (n = 1,195) o hipertensión sistólica aislada (n = 1,326).

Para el objetivo primario compuesto, los resultados observados en estos subgrupos fueron consistentes con los beneficios que COZAAR® brindó a la población general del estudio: en los pacientes diabéticos se observó una reducción de riesgo de 24% (p = 0.03) y, en los pacientes con hipertensión sistólica aislada se observó una reducción de riesgo de 25% (p = 0.06). Consistente con los resultados observados en la población general, la reducción en el riesgo de apoplejía fue un importante factor que contribuyó a los beneficios observados en los pacientes con diabetes o hipertensión sistólica aislada.

Raza: Con base en el estudio LIFE, los beneficios de COZAAR® comparado con atenolol en la morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda no se observaron en pacientes de raza negra, aun cuando ambos tratamientos redujeron eficazmente la presión arterial en los pacientes de raza negra. En el estudio LIFE, comparado a atenolol, COZAAR® disminuyó el riesgo de morbilidad y mortalidad en todos los pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda de raza no negra (n = 8,660) de acuerdo con el objetivo primario combinado de incidencia de muerte cardiovascular, apoplejía e infarto del miocardio (p = 0.003). En este estudio, sin embargo, los pacientes de
 raza negra tratados con atenolol tenían un riesgo bajo de presentar algún evento del objetivo primario compuesto que los mismos pacientes tratados con COZAAR®
(p = 0.03). En el subgrupo de pacientes de raza negra (n = 533, 6% de los pacientes del estudio LIFE), ocurrieron 29 eventos del objetivo primario en los 263 pacientes con atenolol (11%, 25.9 por 1000 años paciente) y 46 en los 270 pacientes tratados con COZAAR® (17%, 41.8 por 1000 años-paciente).

En este estudio, COZAAR® generalmente fue bien to­lerado, y el perfil de tolerabilidad de COZAAR® fue superior al de atenolol, según se evidenció por una incidencia significativamente menor de abandonos debidos a efectos colaterales.

Estudios ELITE I y ELITE II: En el estudio ELITE de 48 semanas en 722 pacientes con insuficiencia cardiaca (de las clases II-IV de la NYHA) no se encontró ­diferencia significativa en el punto final primario de disfunción renal persistente entre los pacientes tratados con COZAAR® y los tratados con captopril.

La observación no esperada del estudio ELITE, respecto a la superioridad de COZAAR® sobre captopril para reducir el riesgo de muerte, no se confirmó en el definitivo estudio ELITE II, descrito a continuación.

En un estudio con diseño prospectivo en pacientes con insuficiencia cardiaca que evaluó la mortalidad (ELITE II), se comparó el tratamiento de 50 mg de COZAAR® una vez al día (dosis inicial de 12.5 mg, incremento progresivo a 25 mg y a 50 mg una vez al día) con 50 mg de captopril tres veces al día (dosis inicial de 12.5 mg, incremento progresivo a 25 mg y 50 mg tres veces al día). En este estudio se siguió a 3,152 pacientes con insuficiencia cardiaca (de las clases II-IV de la NYHA) durante aproximadamente dos años (mediana de seguimiento 1.5 años) para evaluar si COZAAR® era superior a captopril para reducir la mortalidad total. El punto final primario no mostró diferencia estadísticamente significativa entre COZAAR® y captopril en la reducción de muerte total (17.7% para COZAAR® y 15.9% para captopril, p = 0.16). El punto final secundario no mostró diferencia estadísti­camente significativa en la reducción de muerte cardiaca súbita y/o resucitación por paro cardiaco (9.0% para COZAAR® y 7.3% para captopril, p = 0.08). El punto final terciario de mortalidad y/u hospitalización (ambas por todas las causas) no mostró diferencia estadísticamente significa­tiva entre COZAAR® y captopril (47.7% para COZAAR® y 44.9% para captopril, p = 0.18). En general, no hubo otras diferencias en­tre grupos en lo que respecta a otros puntos finales de morbilidad y mortalidad, incluyendo mejoría en la clase funcional de la NYHA.

En estos dos estudios clínicos controlados en pacientes con insuficiencia cardiaca, COZAAR® fue generalmente bien tolerado, y el perfil de tolerabilidad de COZAAR® fue superior al de captopril, como lo muestra la incidencia significativamente menor de abandonos de tratamiento por efectos adversos y la incidencia significativamente menor de tos.

Estudio RENAAL: El estudio renaal (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II
Receptor Antagonist Losartan
), fue un estudio grande, multicéntrico, con distribución al azar, controlado con placebo, doble ciego, realizado a nivel mundial en 1,513 pacientes diabéticos tipo 2 con proteinuria (751 tratados con COZAAR®) con o sin hipertensión. El objetivo del estudio fue demostrar los efectos de protección renal de COZAAR® más allá de los beneficios de solamente controlar la presión arterial. Para lograr este objetivo, el estudio fue diseñado para que en ambos grupos de tratamiento se lograra el control de la presión arterial.
Los pacientes con proteinuria y creatinina sérica de 1.3-3.0 mg/dl fueron distribuidos al azar a recibir COZAAR® 50 mg una vez al día ajustado de acuerdo con la respuesta de la presión arterial o placebo con un fondo de tratamiento antihipertensivo convencional que excluía inhibidores de la ECA y antagonistas de angiotensina II. Los investigadores fueron instruidos para ajustar el medicamento en estudio a 100 mg al día, según fuera apropiado; 72% de los pacientes estaban tomando la dosis diaria de 100 mg la mayoría del tiempo en que estuvieron con el medicamento en estudio. A ambos grupos se podían añadir otros agentes antihipertensivos (diuréticos, bloqueadores de los canales del calcio, bloqueadores alfa o beta y agentes de acción central). Los pacientes fueron seguidos por hasta 4.6 años (promedio 3.4 años).

El punto final primario del estudio fue el punto final compuesto de duplicación de la creatinina sérica, enfermedad renal terminal (necesidad de diálisis o ­trasplante de riñón) o muerte. Los resultados mostraron que, comparado con placebo (359 eventos), el tratamiento con COZAAR® (327 eventos) resultó en una reducción de riesgo de 16.1% (p = 0.022) para los pacientes que alcanzaron el punto final primario compuesto.

Para los siguientes puntos finales primarios, solos y combinados, los resultados también muestran reducciones significativas en el grupo tratado con COZAAR®: Reducción de 25.3% en el riesgo de duplicación de creatinina sérica (p = 0.006); reducción de 28.6% en el riesgo de enfer­medad renal terminal (p = 0.002); reducción de 19.9% en el riesgo de enfermedad renal terminal o muerte (p = 0.009); reducción de 21.0% en el riesgo de duplicación de creatinina sérica o enfermedad renal terminal (p = 0.010). El índice del compuesto de muerte por todas las causas no fue significa­tivamente diferente entre los dos grupos de tratamiento.

Los puntos finales secundarios del estudio fueron: cambio en la proteinuria, el índice de progresión de enfermedad renal, y el compuesto de morbilidad y mortalidad por causas cardiovasculares (hospitalización por insuficiencia cardiaca, infarto del miocardio, revascularización, apoplejía, hospitalización por angina inestable o muerte cardiovascular).

Los resultados mostraron una reducción promedio de 34.3% en los niveles de proteinuria en el grupo tratado con COZAAR® (p < 0.001). Durante la fase crónica del estudio, el tratamiento con COZAAR® redujo el índi­ce de disminución de la función renal en 13.9%, p = 0.003 (disminución media del índice de 18.5%, p = 0.01), según se midió con la concentración recíproca de creatinina sérica.

No hubo diferencias significativas entre el grupo tratado con COZAAR® (247 eventos) y el ­grupo con placebo
(268 eventos) en el punto final compuesto de morbilidad y mortalidad cardio­vascular, si bien, el estudio no tuvo la fuerza para detectar ese efecto.

En este estudio, COZAAR® fue generalmente bien tolerado, como se evidencia por el índice similar de abandonos por efectos adversos comparado con placebo.

 



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