Acción liberadora de antihistamínicos y antiinflamatoria: La mucosa gástrica se compone de varios tipos de células. Dos de ellas merecen nuestra especial atención: las células que secretan HCl y las células responsables de la liberación de? la histamina, particularmente los mastocitos.
Las células parietales (que segregan HCl) portan tres diferentes receptores (45): Receptor de histamina, acetilcolina y de gastrina. La secreción ácida se puede activar por la fijación de alguno de sus mediadores en el sitio receptor correspondiente.
Este principio es el utilizado en las pruebas farmacológicas de estimulación de la secreción que se usaron en la pentagastrina, el carbachol o el histalog.
Los mastocitos de la mucosa responden a diversos estímulos como la agresión bacteriana viral tóxica química o más generalmente antígena (reacción antígeno-anticuerpo) liberando a los mediadores y más particularmente histaminas mediadoras de reacciones inflamatorias. La histamina es responsable de la vasodilatación del edema ligado a una modificación de la permeabilidad endotelial y probablemente de una estimulación local de la secreción ácida.
Acción de la histamina:
Secreción gástrica.
Acción en las fibras musculares lisas (relajación) en particular acción en las fibras musculares lisas vasculares responsables de la vasodilatación y el aumento de la permeabilidad vascular.
Acción en la circulación gastrointestinal que sugiere que la histamina es un mediador de numerosas situaciones patológicas.
Después de algunos estudios utilizando microelectrodos implantados en la región del fondo de saco del estómago de la rata, se ha demostrado que la histamina es particularmente susceptible de arrastrar una hiperpolarización de la membrana de las células parietales haciendo pasar el potencial de reposo de -20 a -40 mv.
El bloqueo de la degranulación mastocitaria constituye sin duda una de las vías terapéuticas de las patologías gastroduodenales en las que la histamina tiene un rol patógeno por su efecto en la inflamación o en la secreción ácida.
La búsqueda de una enzima que catabolice la histamina ha permitido el descubrimiento de la histaminasa o diaminoxidasa (DAD).
Esta enzima está contenida en células de las mucosas gástrica y duodenal. Algunos? han propuesto la actividad DAD plasmática como un índice de maduración y de integridad de la mucosa.
La actividad histamínica disminuye en todos los estados patológicos que impliquen una pérdida de la integridad de la mucosa; la histaminasa juega un rol protector en el metabolismo de la histamina y las poliaminas.
La reducción de la actividad histamínica ligada a la ingesta de guaiazulene sería secundaria a una disminución de su sustrato: la histamina.
Este argumento se deduce de la reducción concordante de las tasas de histamina: baja concomitante de la enzima y su sustrato.
Se han efectuado diversos experimentos a fin de establecer la actividad antiinflamatoria de los azulenes.
El edema provocado en las patas de las ratas constituye uno de los protocolos experimentales para demostrar la naturaleza de la actividad antiinflamatoria. En efecto, dicho edema provocado por la inyección de albúmina estaría ligado a la liberación de histamina.
El pretratamiento crónico con aceite de azulene conlleva a una reducción de la formación del edema. En cambio, la administración posterior a la aparición de edemas parece menos eficaz. La actividad terapéutica estaría ligada a una desensibilización endógena de la histamina.
Los azulenes y más particularmente el guaiazulene tienen una acción antiinflamatoria y antiedematosa muy clara en el edema inducido por el caolín o el dextrano.
Se han adjuntado muchos estudios para demostrar la actividad de los azulenes en las irritaciones oculares inducidas experimentalmente. Los primeros mostraron una eficacia del azulene sobre las conjuntivitis inducidas por el aceite de Allylsen. Los experimentos de JUNG muestran una superioridad de las soluciones a 20% en comparación a las de 2%.
El azulene 1-4 dimetil 1-7 isopropil o guaiazulene es activo en lesiones inducidas por un irritante térmico en las colas de ratones.
En este experimento llevado a cabo en 300 ratones, la mejoría en comparación con el grupo control bajo guaiazulene es observable desde el 2o. día. La diferencia observada por comparación con el grupo control es significativa al 3er. día; al 7o. día el efecto de la protección del guaiazulene alcanzó 72%.
Se ha estudiado el efecto de la actividad del guaiazulene en el shock histamínico serotonínico y anafiláctico. En conejillos de indias el shock inducido por la inhalación de 0.2% de serotonina-creatinina se previno por la administración de guaiazulene soluble por vía intraperitoneal (100 mg/kg). El azulene demostró su actividad sobre el shock anafiláctico reduciendo el shock inducido por el aerosol de ovalbúmina. Para estos autores el azulene tendría esencialmente una acción antiserotoninérgica.
Se han efectuado varios experimentos concernientes a la esfera dermatológica. Por su pobreza de histamina la piel reacciona de manera diferente a los fenómenos irritantes. El azulene permite, en comparación a los controles, reducir el edema necrótico e incrementar el tejido de granulación.
En presencia de una sustancia liberadora de histamina el azulene impide la movilización de la histamina. El guaiazulene inhibe en la rata la reacción de anafilaxis pasiva (test ACD). En el cuyo inhibe la liberación de histamina por tejidos pulmonares cuando ésta es sensibilizada por una inyección antigénica.
El estudio citológico de las mucosas gástricas muestra la verdadera influencia sobre los procesos inflamatorios agudos. El tratamiento con el guaiazulene sería responsable en esas situaciones de un efecto favorable en la mucosa gástrica en presencia de fenómenos de exudación celular y de descamación.
Partiendo de numerosos experimentos consagrados a los azulenes, y más particularmente al guaiazulene, se han desarrollado varias teorías explicativas.
Los autores han estudiado en especial la necrosis cutánea experimental en el conejillo de indias comparando tres grupos: no tratados, tratados con 2.5 mg de ACTH y tratados con una solución sintética de esencia de azulene. El grupo tratado con ACTH obtuvo los peores resultados, el grupo tratado con azulene los mejores. Los autores responsabilizaron al ACTH y la cortisona de una buena eficacia antiinflamatoria, pero en cambio, de un efecto nefasto en los procesos de cicatrización. En cuanto al azulene, tendría un efecto reparador en los procesos inflamatorios. Los autores de este estudio no se pusieron de acuerdo para reconocer en el azulene una acción en el eje hipotálamo-suprarrenal.
Contrariamente a las teorías relativas a los estudios de JANSCO que postulan un efecto desensibilizante del azulene por la liberación progresiva de histamina STERN y MILIN demostraron que el azulene no tiene influencia en la reacción antígeno-anticuerpo sino que obstaculiza la liberación de histamina fuera de la célula, y por lo tanto no podría proteger de la administración de histamina exógena.
En total, la actividad del guaiazulene se manifiesta en las situaciones en que la histamina podría ser liberada para prevenir la reducción o inhibición de dicha liberación. En cambio, en la administración exógena de histamina, los efectos no son previstos por la administración de guaiazulene.
El guaiazulene no es un competidor de la histamina (antihistamínico) sino un antiliberador de histamina.
Protección de la mucosa contra las agresiones: Varios tipos de experimentos se han llevado a cabo a fin de establecer las propiedades protectoras del guaiazulene en las mucosas digestivas altas, en particular las gastroduodenales. Algunos de esos experimentos permiten paralelamente afirmar una actividad antiliberadora de histamina.
La actividad del guaiazulene ha sido demostrada en úlcera gástrica experimental obtenida por la técnica de SHAY en la rata. En comparación con los animales control o al guaiazulene en posologías claramente más elevadas (50 y 100 mg/kg), el guaiazulene administrado a una posología de 20 mg/kg permite una buena prevención del surgimiento de úlcera gástrica inducida por la ligadura del píloro.
Los animales fueron sacrificados a la 7a. hora. Otro estudio realizado en 150 ratas que presentaban úlceras inducidas por reserpina comparó el efecto aditivo del guaiazulene en comparación a una preparación clásica y a un lote de ratas control. El guaizulene en este estudio potenció los resultados terapéuticos.
Efectos protectores de ciertos medicamentos (porcentaje de resultados):
Ulceraciones hemorrágicas muy profundas con algunas úlceras perforadas.
Ulceraciones profundas de 5 a 8 mm situadas a un lado y otro de la pequeña curvatura.
Ulceraciones hemorrágicas profundas de diámetro comprendido entre 1 y 3 mm.
Ulceraciones de dimensiones superiores a las ulceraciones puntiformes.
Ulceraciones puntiformes.
Erosiones superficiales.
Farmacocinética:
Absorción: La absorción del guaiazulene sólo es cuantificable en estudios de tasas séricas a partir de posologías muy superiores a las utilizadas en clínica. Estas posologías representan en el hombre un equivalente entre 2,000 y 12,000 sacos de PEPSANE. A las posologías?que se acercan a las dosis usadas no se ha descubierto absorción.
Fijación proteínica: Cuando las tasas circulantes de guaiazulene se pueden detectar en animales a las dosis supraterapéuticas, la cantidad de guaiazulene ligada a las proteínas séricas en diálisis de equilibrio es de 20 mg por mg de proteínas.
Metabolismo: El estudio del metabolismo de los derivados del azulene se ha realizado en conejos. Se han utilizado diferentes derivados en dosis muy superiores a las que se usan habitualmente en clínica (10 mg/ml). Los animales sufrieron una ligadura de esófago y después los productos simplemente se introdujeron en la cavidad bucal de acuerdo a dos técnicas: contacto simple de 5 nm (con lavado) o retención durante 24 horas. Se tomaron muestras de sangre cada 15 minutos durante una hora y posteriormente en intervalos más espaciados progresivamente hasta llegar a las 24 horas. Las muestras de orina se recogieron en un periodo de 24 horas.
Las dosis sanguíneas se han efectuado en medidas de absorbancia de 600 nm. Las dosis de concentraciones urinarias han requerido la cromatografía en capa fina; las muestras líquidas fueron previamente preparadas con extracción de etanol.
La capacidad del guaiazulene y del S-guaiazulene para fijarse a las proteínas séricas se ha estudiado por diálisis de equilibrio.
Cualquiera que fuera la técnica de administración y la naturaleza de la dilución de guaiazulene no se ha encontrado más que en cantidades traza en la sangre. La cantidad de guaiazulene relacionada a las proteínas séricas en diálisis de equilibrio es de 20 mg/mg de proteínas. Se notará la existencia de una coloración azul en la mucosa bucal después de la administración de guaiazulene hidrosoluble.
Eliminación: El azulene administrado en la rata (a dosis entre 15 a 200 mg/kg hasta 300 mg/kg en ciertos casos) fue excretado en orina bajo la forma de sulfoconjugados de 1-hidroxiazulene. Cuarenta y cinco por ciento de la dosis ingerida se encontró como metabolito en la orina de 24 horas y les confirieron una coloración azul-negra oscura.
