Diccionario de Especialidades Farmacéuticas.

Definición de Medicinas, Substancias Activas, Presentación e Indicaciones


COLPRADIN


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BIOMEP, S.A. DE C.V.
 
Providencia Núm. 622, Col. Del Valle, 03100, México, D.F.
Tels./ Fax:5523-3451, 5669-4209 y 5536-7407



COLPRADIN 

Tabletas

PRAVASTATINA

DESCRIPCION:
COLPRADIN. Hipocolesterolemiante. Tabletas. BIOMEP


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada TABLETA contiene:

Pravastatina sódica.............. 10 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS
La terapia con COLPRADIN* forma parte del tratamiento en pacientes con alta concentración de colesterol sérico y factores de riesgo para desarrollar enfermedad cardiovascular arte­ros­clerótica. Junto con su uso debe incluirse una dieta restrin­gida en grasas saturadas y colesterol.

COLPRADIN* está indicado en:

Prevención primaria de eventos coronarios: En pacientes hipercolesterolémicos sin enfermedad coronaria clínicamente evidente, COLPRADIN* está indicado para:

•  Reducir el riesgo de infarto del miocardio.

•  Reducir el riesgo de requerir procedimientos de revascularización miorcádica.

•  Reducir el riesgo de mortalidad cardiovascular sin ningún incremento en las causas no cardiovasculares de muerte.

Prevención secundaria de eventos cardiovasculares:

Aterosclerosis: En pacientes hipercolesterolémicos con enfermedad coronaria clínicamente evidente, incluyendo I.M. previo, COLPRADIN* está indicado para:

•  Retrasar la progresión de la aterosclerosis coro­naria.

•  Reducir el riesgo de eventos coronarios agudos.

Infarto del miocardio: En pacientes con infarto del miocardio previo y niveles de colesterol normales, COLPRADIN*, está indicado para:

•  Reducir el riesgo de infarto del miocardio ­recurrente.

•  Reducir la necesidad de procedimientos de revascularización miocárdica.

•  Reducir el riesgo de enfermedad vascular cerebral y eventos de isquemia transitoria.

Hipercolesterolemia y dislipidemia mixta: COLPRADIN*, está indicado para la reducción de los niveles de colesterol total, colesterol-LDL y triglicéridos en pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta (tipos II a y II b de Fredrickson).

Antes de iniciar los tratamientos con pravastatina se deben de excluir las causas secundarias de hipercolesterolemia (por ejemplo, diabetes mellitus mal ­controla­da, hipotiroidismo, síndrome nefrótico, disproteinemias, enfermedad hepática obstructiva, tratamiento con otros medicamentos, alcoholismo) y se debe de efectuar un perfil de lípidos con mediciones de colesterol total, C-HDL y TG.

En muchos pacientes hipertrigliceridémicos, el C-LDL puede estar bajo o normal a pesar del C-total elevado. En dichos casos, no están indicados los inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Deben practicarse determinaciones de lípidos con intervalos no menores de 4 semanas y se debe ajustar la dosis de acuerdo con la respuesta de l paciente al tratamiento.

Al igual que con otros tratamientos hipolipemiantes, pravastatina sódica no está indicada cuando la hipercolesterolemia se debe a hiperalfalipoproteinemia C-HDL elevado.


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Farmacocinética: La pravastatina sódica se administra por vía oral en su forma activa.

En estudios de farmacología clínica en varones, la pravastatina se absorbe rápidamente, obteniéndose niveles plasmáticos pico del compuesto principal de 1 a 1.5 horas después de su ingestión. Con base en la recuperación urinaria del fármaco marcado radiactivamente, la absorción oral promedio de pravastatina es de 34% y su biodisponibilidad absoluta de 17%. Aun cuando la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal reduce su biodisponibilidad, el efecto hipolipemiante del medicamento es similar cuando se toma con una hora antes de los alimentos.

La pravastatina sufre una importante extracción de primer paso en el hígado (tasa de extracción de 0.66), que es su principal sitio de acción, sitio primario de la síntesis de colesterol y la depuración de C-LDL. Estudios in vitro han demostrado que la pravastatina es transporta­da dentro de los hepatocitos con una mucho menor cap­tura por otras células. En vista del aparentemente extenso metabolismo hepático de primer paso, los niveles plasmáticos no tienen que correlarcionarse necesariamente de manera perfecta con la eficacia hipolipemiante. Las concentraciones plasmáticas de pravastatina (incluyendo: área bajo la curva concentración-tiempo [ABC], concentración pico [Cmáx] y concentración mínima en estado estable [Cmin], es directamente proporcional a la dosis administrada).

La biodisponibilidad de pravastatina después de una dosis a la hora de acostarse disminuyó 60% en comparación con una dosis administrada en la mañana. A pesar de esta reducción en la biodisponibilidad sistemática, la eficacia de pravastatina cuando se administra una vez al día por la noche aunque no fue estadísticamente significativo, fue marginalmente más eficaz que cuando se administro por la mañana. Este hallazgo de biodisponibilidad sistemática indica una mayor extracción hepática del fármaco después de la dosis nocturna. El estado estable de las concentraciones plasmáticas de ABC, Cmáx y Cmin no mostró evidencia de acumulación de pravastatina después de la administración de tabletas de pravastatina una o dos veces al día. Aproximadamente 50% de fármaco circulante está unido a proteínas plamáticas. después de la administración de una dosis única de pravastatina-C14, la vida media de eliminación (t½) para el total de radiactividad (pravastatina más metabolitos), es de 77 horas en humanos.

La pravastatina sódica, al igual que otros inhibidores de la HMGCoA reductasa tiene una biodisponibilidad variable. El coeficiente de variación, basado en la variabilidad entre sujetos, fue de 50 a 60% para el ABC. Aproximadamente 20% de una dosis oral marcada radiactivamente se excreta en orina y 70% en heces.

Después de una dosis intravenosa de pravastatina radiomarcada administrada a voluntarios sanos aproximadamente 47% de la depuración total del organismo fue excreción vía renal y 53% por vías no renales (por ejemplo, excreción biliar y biotransformación). Ya que tiene una vía de eliminación doble, existe el potencial para una excreción compensadora por la vía alterna, así como una acumulación del fármaco y/o metabolitos en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

En un estudio que compara la cinética de pravastatina en pacientes con cirrosis confirmada con biopsia (N = 7), y sujetos normales (N = 7), el ABC media varió 18 veces en los pacientes cirróticos y 5 veces en los pacientes ­sanos. De igual modo, los valores pico de pravastatina variaron 47 veces en los pacientes cirróticos y 6 veces en los pacientes sanos.

Las vías de biotransformación identificadas para pravastatina incluyen: (a) isomerización para 6-epi pravastatina y el 3µ-hidroxi-isómero de pravastatina (SQ 31,906), (b) hidoxilación enzimática del anillo a SQ 31,945, (c) w-1 oxidación de la cadena lateral éster, (d) ß-oxidacion de la cadena lateral carboxi, (e) oxidación del anillo seguido de aromatización, (f) oxidación de un grupo hidróxido a un grupo ceto y (g) conjugación. El principal producto de degradación es el metabolito isomérico 3µ-hidroxi, el cual tiene una décima a una cuadragésima parte de actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa del compuesto principal.


CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este medicamento.

Enfermedad activa del hígado o elevación inexplicable y persistente de las pruebas de función hepática.

Embarazo y lactancia: Cabe recalcar que la pravastatina sódica causa peligro para el feto si se administran en embarazadas. Sólo se proporcionaran a ­mujeres con potencial de procreación si tienen pocas probabilidades de quedar embarazadas y únicamente en situacio­nes de hipercolesteremia extrema que no desaparece con otros medicamentos.


PRECAUCIONES GENERALES
Los inhibidores de la HMG-CoA han sido asociados con anormalidades bioquímicas de la función hepática así como otros fár­macos hipolipemiantes. El tratamiento con base en pravastatina se han detectado aumentos menores a tres veces el límite superior normal de las enzimas hepáticas. El significado de estos cambios que habitualmente aparecen durante los meses iniciales de tratamiento se desconoce. En la mayor parte de los pacientes tratados con pravastatina que han sido introducidos en estudios clínicos dichos valores retornaron a valores pretratamiento a pesar de continuar con la misma dosis.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo y lactancia: La ateroclerosis es un proceso crónico, por lo que suspender los fármacos hipoliopemian­tes durante el embarazo debe tener poco impac­to en el tratamiento a largo plazo de la hipercolesterolemia primaria. El colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol, son componentes esenciales para el desarrollo fetal (incluyendo la síntesis de esteroides y membranas celulares). Ya que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa disminuyen la síntesis del colesterol y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, pueden causar daño fetal cuando se administran a la mujer embarazada. Por lo tanto, los inhidores de la HMG-CoA re­ductasa están contraindicados durante el embarazo y la lactancia. La pravastatina debe administrarse a mujeres con potencial para embarazarse sólo si éstas tuvieran pocas posibilidades de embarazarse e informándoles los peligros potenciales. Si la paciente se embaraza mientras está tomando esta clase de medicamentos, el tratamiento debe suspenderse y se le deben informar nuevamente los peligros potenciales sobre el feto.

No se ha establecido la seguridad en la mujer emba­razada. Sin embargo, la pravastatina sódica no fue teratogénica en ratas a dosis tan altas como 1,000 mg/kg al día ni en conejos con dosis por arriba de 50 mg/kg al día. Estas dosis dieron como resultado una ex­posición 20 veces mayor (conejo) o 240 (ratas) que en humanos con base en el área de superficie corporal (mg/m2). Sin embargo, en estudios con inhibidores con HMG-CoA reductasa se observan malformaciones esqueléticas en ratas y ratones. Hay un reporte de deformación ósea congénita, fístula traqueoesofágica y atresia anal (asociación Vater) en un bebé cuya madre toma un inhibidor de la HMG-CoA reductasa con dextroanfetamina durante el primer trimestre del embarazo. La pravastatina sódica podría administrarse a mujeres con potencial para concebir sólo cuando sea muy poco probable que se embaracen y después de que hayan sido informadas de los peligros potenciales. Si la mujer se embaraza du­rante el tratamiento con pravastatina sódica, éste deberá suspenderse y se deberá avisar a la paciente nueva­mente de los peligros potenciales para el feto.

Madres en etapa de lactancia: La pravastatina sódica se excreta en cantidades muy pequeñas en la ­leche humana. Si la madre está en tratamiento con pravastatina sódica, la lactancia deberá suspenderse por el riesgo potencial de reacciones adversas severas para el ­lactante.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
En general, COLPRADIN* es bien tolerado. Las reacciones adversas habitualmente son leves y transitorias. En estudios de 4 meses de duración controlados con placebo, 1.7% de los pacientes tratados con pravastatina sódica y 1.2% de los pacientes tratados con placebo suspendieron el tratamiento debido a experiencias adversas atribuibles al fármaco en estudio, esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Estudios a largo plazo, las razones más comunes para suspenderlo fueron incrementos en las transaminasas séricas asintomáticas y malestar gastrointestinal inespecífico leve. Durante los estudios clínicos la incidencia general de eventos adversos en personas de edad avanzada no varió de la observada en pacientes más jóvenes.

Los siguientes efectos se han reportado con fármacos de esta clase, no todos los efectos mencionados a conti­nuación necesariamente se han asociado con el tratamiento con pravastatina sódica:

Musculoesquelético: Miopatía, rabdomiólisis, artralagia.

Neurológicos: Disfunción de ciertos pares craneales (entre ellos, alteración del gusto, deterioro de movimientos oculares, paresia facial), temblor, vértigo, pérdida de la memoria, parestesia, neuropatía periférica, parálisis nerviosa periférica, ansiedad, insomnio, depresión.

Reacciones de hipersensibilidad: Un síndrome de hipersensibilidad aparente se ha reportado rara vez, el cual incluye uno o más de las siguientes caracterís­ticas: anafilaxia, angioedema, síndrome lupoide, polimialgia, reumática, dermatomiositis, púrpura, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, ANA positiva, incremento de ESR, eosinofilia, artritis, artralgia, urticaria, ­astenia, fotosensibilidad, fiebre, escalofríos, rubefacción, malestar, disnea, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multi­forme incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson.

Gastrointestinales: Pancreatitis, hepatitis, incluyendo hepatitis crónica activa, ictericia, colestática, hí­gado graso y rara vez cirrosis, necrosis hepática fulminante y hepatoma, anorexia, vómito.

Piel: Alopecia, prurito. Se han reportado una variedad de cambios en la piel por ejemplo: nódulos, decoloración, sequedad de la piel y mucosas, cambios en el pelo y uñas.

Reproductor: Ginecomastia, pérdida de la libido, disfución eréctil.

Ojos: Progreso de las cataratas (opacidades del cristalino), oftalmoplejía.

Anormalidades de laboratorio: Transaminasas, fosfatasa alcalina y bilirrubinas elevadas, anormalidades de la función tiroidea.

Alteraciones de prueba de laboratorio: Se han ob­servado elevaciones de los valores de las transaminasas séricas (ALAT, ASAT) y CPK. Se han reportado eosinofilia asintomática transitoria. Por lo general la cuenta de eosinófilos regresa a valores normales a pesar de continuar con el tratamiento. La anemia, trombocitopenia y leucopenia se han reportado con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Tratamiento concomitante: COLPRADIN* se ha administrado concomitantemente con colestiramina, colestipol, ácido nicotínico, probucol y gemfibrozil. Los datos preliminares indican que cuando se agrega probucol o gemfibrozil, el tratamiento, con lovastatina no se asocia con una reducción mayor del colesterol LDL que al administrarlos solos.

No se han reportado reacciones adversas únicas por la combinación de las previamente reportadas por cada fármaco solo. La miopatía y rabdomiólisis (con o sin insu­ficiencia renal aguda ) se ha reportado cuando otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa se utilizó en ­combinación con fármacos inmunosupresores, gemfibrozil, eritro­micina o dosis hipolipemiantes de ácido nicotínico. Por lo regular no se recomienda el tratamiento concomitante entre inhibidores de HMG-CoA reductasa.

Antipirina: Debido que la administración concomitante de COLPRADIN* no tiene ningún efecto sobre la depuración de la antipirina no se esperan interacciones, con otros fármacos metabolizados por las mismas isozimas del citocromo.

Colestiramina/colestipol: La administración concomi­tante dio como resultado una disminución de aproxima­damente de 40 a 50% en la media de ABC de pravas­tatina sódica. Sin embargo cuando se administró una hora antes o cuatro horas después de la colestiramina, o una hora antes del colestipol y una comida estándar no hubo disminución clínicamente significativa de la biodisponibilidad o del efecto terapéutico.

Warfarina: En un estudio que incluyó a 10 sujetos varones sanos a los cuales se les administró pravastatina sódica y warfina concomitantemente durante 6 días los parámetros de biodisponibildad de pravastatina sódica (compuesto principal) en estado estable no se alteraron. La pravastatina sódica no alteró la unión de warfarina a proteínas plasmáticas. La dosificación concomitante incrementa el ABC, Cmáx de warfarina pero no produjo ningún cambio en su acción anticoagulante (es decir no se observó ningún incremento en el tiempo medio de protrombina después de 6 días de tratamiento concomitante). Sin embargo, el sangrado y la prolongación excesiva del tiempo de protrombina se ha reportado con otros fármacos de esta clase. Los pacientes que reciben anticoagulantes del tipo de la warfarina se les debe monitorear estrechamente los tiempos de protrombina cuando se inicie el tratamiento con pravastatina sódica o se modifique la dosis.

Cimetidina: El ABC0-12 hr para pravastatina sódica cuando se administra con cimetidina no fue significativamente diferente del ABC cuando se administra sola. Se observó una diferencia significativa entre el ABC para pravastatina sódica cuando se administra con cimetidina comparado cuando se administra con antiácidos.

Digoxina: En un estudio cruzado que incluyo a 18 sujetos varones sanos, a los cuales se les administró pravastatina sódica y digoxina concomitantemente ­durante 9 días, no se alteraron los parámetros de biodisponibilidad general de pravastatina sódica y sus metabolitos SQ 31,906 y SQ 31,945.

Ciclosporina: Algunos investigadores han medido los niveles de ciclosporina en pacientes bajo régimen con pravastatina sódica y hasta la fecha estos resultados indican que no existen elevaciones clínicamente significativas en los niveles de ciclosporina. En un estudio con una dosis única realizado en pacientes trasplantados de corazón que recibían ciclosporina, se encontró un incremento en los niveles de pravastatina sódica.

Gemfibrozil: En un estudio cruzado con 20 varones sanos a los cuales se les administró concominantemente dosis única de pravastatina sódicas y gemfibrozil, hubo una disminución significativa en la excreción urinaria y en la unión de pravastatina sódica a proteínas. Además, hubo un incremento significativo en el ABC, Cmáx, Tmáx para el metabolito de pravastatina sódica SQ 31,906. Por lo general, no se recomienda el tratamiento combinado con pravastatina sódica y gemfibrozil.

En estudios de interacción con aspirina, antiácidos (1 hora antes de pravastatina sódica), cimetidina, ácido nicotínico o probucol cuando se administró pravastatina sódica no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la biodisponibildad.

Otros fármacos: A diferencia de otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa la pravastatina no es metabolizada significativamente por el citocromo P-450 34. Por lo tanto los niveles plasmáticos de pravastatina sódica in vivo no se elevan cuando el citocromo P-450 34 es inhibido por los agentes como el itraconazol, ketoconazol, ciclosporina, verapamil o el diltiazem.

Durante los estudios clínicos no se informaron inte­racciones cuando se agregó pravastatina sódica a: diurético, antihipertensivos, digitálicos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de canales del calcio, betabloqueadores o nitroglicerina.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

Enzimas hepáticas: Los inhibidores de la HMG-CoA re­ductasa al igual que otros tratamientos hipolipemiantes, se han asociado con anormalidades bioquímicas de la función hepática. Incrementos de los valores de transaminasas (alanina-aminotransferasa [ALAT], aspartato-aminotransferasa [ASAT]) de más de 3 veces el límite superior normal que ocurrieron en 2 o más (no necesariamente secuenciales) ocasiones se reportaron en 1.3% de los pacientes tratados con pravastatina sódica en EUA durante un promedio de 18 meses. Estas anormalidades no se asociaron con colestasis y parece ser que no están relacionadas con la duración del tratamiento. En aquellos pacientes en donde estas anormalidades se consideran relacionadas con pravastatina sódica y que suspendieron el tratamiento, por lo general los niveles de transaminasas regresaron lentamente a los nive­les previos al tratamiento. Estos hallazgos bioquí­micos por lo regular son asintomáticos, aunque la experiencia mundial indica que también puede presentarse rara vez anorexia, debilidad y/o dolor abdominal.

En el estudio más grande a largo plazo con pravastatina sódica (Estudio de Prevención Primaria con pravastatina sódica), ningún paciente con función hepática normal en la duodécima semana (N = 2,875 pacientes tratados con pravastatina sódica) tuvieron elevaciones subsecuentes de ALAT mayores de 3 veces el límite superior normal en dos mediciones consecutivas. Dos de éstos 2,875 pacientes con pravastatina sódica (0.07%) y uno de 2,919 tratados con placebo (0.03%) tuvieron elevaciones de ASAT tres veces por arriba del límite superior normal en dos mediciones consecutivas durante los 4.8 años (tratamiento medio) del estudio.

Se recomienda que las pruebas de función hepática se realicen antes de iniciar el tratamiento y a las 12 semanas de tratamiento o aumentar la dosis.

Los pacientes que desarrollan incrementos en los ­niveles de transaminasas deben monitorearse con una ­segunda evaluación de la función hepática para confirmar el ha­llazgo y deben seguirse de aquí en adelante con pruebas de función hepática frecuentes hasta que las anor­malidades hayan regresado a la normalidad. Si persiste un incremento en la ASAT o ALAT de tres veces por arriba el límite superior normal o mayor, se recomienda suspender el tratamiento con pravastatina sódica.

La enfermedad hepática activa o elevaciones inexplicables de transaminasas son contraindicaciones para el uso de pravastatina sódica. Hay que tener mucha precaución cuando se administre pravastatina sódica a pacientes con antecedentes de enfermedad hepática o de fuerte consumo de alcohol. Dichos pacientes deben monitorearse estrechamente e iniciar el tratamiento con la dosis más baja del rango de dosificación recomendado e ir incrementado la dosis, hasta alcanzar el efecto terapéutico deseado.

Musculoesquelético: Se han reportado casos raros de rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda debida a mioglobinuria para pravastatina sódica y otros fármacos de esta clase.

También se ha reportado mialgia no complicada en pacientes tratados con pravastatina sódica. La miopatía definida como dolor o debilidad muscular junto con aumento de valores de creatinina fosfocinasa (CPK) más de 10 veces el límite superior normal, fue rara (< 0.1%) en los estudios clínicos con pravastatina sódica. Debe considerarse una miopatía en cualquier paciente con mialgias difusas, sensibilidad o debilidad muscular y/o una elevación marcada en CPK. Se debe instruir a los pacientes para que reporten de inmediato la presencia de dolor inexplicable, sensibilida o debilidad muscular, particularmente si se acompaña de malestar o fiebre. El tratamiento con pravastatina sódica debe suspenderse si se presentan niveles muy elevados de CPK o se diagnostica o sospecha miopatía. El tratamiento con pravas­tatina sódica también deberá suspenderse temporalmente si cualquier paciente experimenta una condición aguda o severa que predisponga el desarrollo de insu­ficiencia renal por rabdomiólisis, por ejemplo: hipotensión, cirugía mayor, traumatismo, trastornos ­metabólicos, endócrinos o electrolíticos severos, o epilepsia no controlada.

El riesgo de miopatía durante el tratamiento con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa aumenta con el uso concomitante de eritromicina, ciclosporina, niacina o fibratos. Sin embargo, no se ha observado ni miopatía ni incrementos significativos en los niveles de CPK en tres reportes que incluyen un total de 100 pacientes postrasplantados (24 renales y 76 cardiacos ), que fueron tratados con pravastatina sódica 10-40 mg y ciclos­porina durante más de dos años, algunos de los cuales también recibieron otros tratamientos inmunosupresores. En un estudio de dosis única, los niveles de pravastatina sódica se elevaron en pacientes con trasplante de corazón que estaban recibiendo ciclosporina. Además, en otros estudios que incluían pocos pacientes que fueron tratados concomitantemente con pravastatina sódica y niacina, no se reportó miopatía. Tampoco se reportó miopatía de dos estudios de pravastatina sódica combinada (40 mg/día ) con gemfibrozil (1,200 mg/día, aunque 4 de 75 pacientes en la combinación mostraron elevaciones marcadas de CPK contra uno de 73 pacientes que recibieron placebo. Hubo una tendencia hacia un mayor número de elevaciones en la CPK y suspensiones de tratamiento debido a síntomas musculoesqueléticos en el grupo que recibieron el tratamiento combinado, comparado con los grupos que sólo recibieron placebo, gemfibrozil o pravastatina sódica. El uso de fibratos solos puede asociarse ocasionalmente con miopatía. El uso combinado de pravastatina sódica y fibratos debe evitarse a menos que el beneficio supere el riesgo de esta combinación de fármacos.

Función endócrina: Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa interfieren con la síntesis del colesterol y disminuyen los niveles de colesterol circulante y como tal, teóricamente pueden disminuir la producción de hormo­nas esteroideas adrenales y gonadales. Los resultados de estudios clínicos con pravastatina sódica en varones y mujeres posmenopáusicas fueron inconsistentes respecto a los posibles efectos del fármaco en los niveles de hormonas esteroideas basales. En un estudio de 21 varones, la respuesta promedio de testosterona a la gonadotropina coriónica humana estuvo reducida significativamente (p < 0.004) después de 16 semanas de tratamiento con 40 mg de pravastatina sódica. Sin embargo, el porcentaje de pacientes que mostraron un 50% de elevación en la testosterona plasmática después de la estimulación con gonadotropina coriónica no cambia significativamente después del tratamiento. Los efectos de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa sobre la espermatogénesis y fertilidad no se han estudiado en el número adecuado de pacientes. Se desconoce si existen efectos de pravastatina sódica en el eje hipó­fisis gonadal en mujeres premenopáusicas. Debe evaluarse apropiadamente a los pacientes tratados con ­pravastatina sódica que muestran evidencia clínica de disfunción endócrina. También debe tenerse precaución si se administra un inhibidor de la HMG-CoA reductasa u otro compuesto utilizado para reducir los niveles de colesterol a pacientes que estén recibiendo además otros fármacos (por ejemplo, Ketoconazol espironolactona, cimetidina) que puedan disminuir los niveles o la actividad de las hormonas esteroideas.

Toxocidad de SNC: Las lesiones vascualres del SNC caracterizadas por hemorragia perivascular y edema e infiltración de mononucleares a los espacios perivasculares se observaron en perros tratados con pravastatina sódica a una dosis de 25 mg /kg/día, una dosis que produjo un nivel plasmático del fármaco de casi 50 veces más que el nivel medio del fármaco en humanos que toman 40 mg/día. Se han observado lesiones vasculares de SNC similares con otros fármacos de esta ­clase.

Un fármaco similar químicamente de esta clase produjo degeneración del nervio óptico (degeneración walleriana de las fibras retinogeniculadas) en perros clínicamente normales de manera dependiente de la dosis, empezando con 60 mg/kg/día una dosis que produjo niveles plamáticos medios del fármaco casi 30 veces superiores que el nivel medio en humanos que toman la dosis más elevada recomendada (según se midió por la actividad inhibitoria enzimática). Este mismo fármaco también produjo una degeneración vestibulococlear similar a la walleriana y cromatólisis de células ganglio­nares de retina en perros tratados durante 14 semanas a una dosis de 180 mg/kg/día, una dosis que dio como resultado un nivel plasmático medio del fármaco similar al observado con la dosis de 60 mg/kg/día.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

Generales: La pravastatina sódica puede elevar los niveles de creatinina-fosfocinasa y transaminasas (véase Reacciones secundarias y adversas). Esto debe considerarse en el diagnóstico diferencial del dolor to­rácico en pacientes que reciben tratamiento con pravastatina sódica.

Hipercolesterolemia homocigota familiar: La pravastatina sódica no se ha evaluado en pacientes con hipercolesterolemia homocigota familiar, la cual es rara. En este grupo de pacientes, se ha reportado que los inhibidores HMG-CoA reductasa son menos eficaces ya que los pacientes carecen de receptores LDL fun­cionales.

Insuficiencia renal: Una dosis oral única de 20 mg de pravastatina sódica se administró a 24 pacientes con diversos grados de insuficiencia renal (determinado por medio de depuración de creatinina). No se observó ningún efecto en la farmacocinética de pravastatina sódica o su metabolito isomérico 3a-hidroxi (SQ 31,906). Se observó un pequeño incremento en los valores medios del ABC y vida media (t½) para el metabolito inactivo con hidroxilación enzimática del anillo (SQ 31,945). Teniendo en cuenta esta pequeña muestra, dosis administrada y el grado de variabilidad individual, deben monitorearse estrechamente los pacientes con insuficiencia renal que están recibiendo pravastatina sódica.

Información para los pacientes: Deberá advertirse a los pacientes que notifiquen inmediatamente en caso de dolor, sensibilidad o debilidad muscular ­inexplicable, particularmente si se acompaña de fiebre o malestar.

Carcinogénesis, mutagénesis y trastornos en la fertilidad: En un estudio de 2 años en ratas alimen­tadas con pravastatina sódica en dosis de 10, 30 ó 100 mg/kg de peso corporal, hubo un incremento en la incidencia de carcinoma hepatocelular en los machos con la dosis más elevada (p = < 0.01). Aunque a las ratas se les administró una dosis 125 veces más elevada que la dosis humana (DH) en una relación mg/kg de peso corporal, los niveles séricos del fármaco fueron sólo de 6 a 10 veces superiores que los cuantificados en humanos a quienes se les administraron 40 mg de pravastatina sódica, según se midió por el ABC.

La administración oral de 10, 30 ó 100 mg/kg (produjo niveles plasmáticos de fármaco aproximadamente de 0.5 a 5.0 veces que los niveles en humanos con 40 mg) de pravastatina sódica a ratones durante 20 meses, cuando se acumularon todos los grupos de tratamiento y compararon con los controles, dio como resultado un incremento estadísticamente significativo en la inci­dencia de linfomas malignos en las hembras tratadas (p = < 0.05). Los ratones machos no fueron afectados.

Un fármaco químicamente similar a esta clase se administró a ratones durante 72 semanas a una dosis de 25, 100 y 400 mg/kg de peso corporal, lo cual dio como resultado niveles séricos medios del fármaco aproximadamente 3, 15 y 33 veces concentración sérica media del fármaco en humanos (como actividad inhibitoria ­total) después de una dosis oral de 40 mg. Los carci­nomas hepáticos se incrementaron significativamente en las hembras con la dosis elevada y en los machos con la dosis media y elevada, con una incidencia má­xima de 90% en los machos. La incidencia de adenomas hepáticos estuvo aumentada significativamente en las hembras que recibieron la dosis media y elevada. El tratamiento farmacólogico también incremento significativamente la incidencia de adenomas pulmonares en machos y hembras con la dosis media y elevada. Los adenomas de la glándula lagrimal de Harder (una glándula de los ojos de roedores) estuvieron  significativamente más elevados en los ratones con dosis elevadas que en los controles.

En los siguientes estudios no se observó incidencia de mutagenicidad in vitro, con o sin activación metabólica hepática de la rata: pruebas microbianas mutagénicas, utlizando cepas mutantes de Salmonella typhimurim o Escherichia coli, un ensayo de mutación en las células de linfoma de ratón L5178y TK +/–; una prueba de aberración cromosómica en células de hámster, un ensayo de conversión de genes utilizando Saccharomyces cerevisiae: Además, no hubo evidencia de mutagenecidad en ninguna de las pruebas letales dominantes en ra­tones o una prueba de micronúcleos en ratones. En un estudio en ratas, con dosis diaria hasta 500 mg/kg, la pravastatina sódica no produjo ningún efecto adverso sobre la fertilidad o en general en el desempeño reproductor.

Sin embargo, en un estudio con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, hubo una disminución en la fertilidad en ratas machos tratadas durante 34 semanas con una dosis de 25 mg/kg de peso corporal, aunque este efecto no se observó en un estudio de fertilidad subsecuente cuando se administró la misma dosis durante 11 semanas (el ciclo entero de la espermatogénesis, incluyendo maduración del epidídimo).

En ratas tratadas con este mismo inhibidor de la reductasa a 180 mg/kg/día se observó degeneración de los túbulos seminíferos (necrosis y pérdida de epitelio espermatogénico). Aunque no se observó con pravasta­tina sódica, dos fármacos similares de esta clase causaron atrofia testicular, espermatogénesis disminuida, degeneración espermatocítica y formación de células gigantes relacionada con el fármaco en perros. La significancia clínica de estos hallazgos no está clara.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Antes de iniciar el tratamiento con pravastatina sódica se deberá dar al paciente una dieta baja en colesterol, la cual deberá continuar durante el tratamiento.

La dosis inicial recomendada es de 10 a 20 mg al día antes de acostarse. En pacientes con hipercolesterolemia primaria con antecedentes de insuficiencia renal o hepá­tica significativa y pacientes de edad avanzada se recomienda la dosis inicial de 10 mg diarios antes de acostarse. La pravastatina sódica puede administrarse con o sin alimentos.

Puesto que el efecto máximo de una dosis administrada se obtiene en las primeras cuatro semanas, se deben efectuar determinaciones periódicas de lípidos de este tiempo y ajustar la dosis de acuerdo con la respuesta del paciente y las normas de tratamiento establecidas. El rango de dosis recomendado habitualmente es de 10 a 40 mg administrados una vez al día antes de ­acostarse. En pacientes de edad avanzada, las reducciones máximas de colesterol LDL pueden alcanzarse con dosis diarias de 20 mg o menos.

En pacientes que toman fármacos inmunosupresores como ciclosporina concomitante con pravastatina sódica, se deberá iniciar el tratamiento con 10 mg al día y el incremento de dosis se deberá realizar cuidadosamente. Muchos pacientes tratados con esta combinación recibieron dosis máximas de pravastatina só­dica de 20 mg/día.

Tratamiento concomitante: Los efectos hipolipemian­tes de pravastatina sódica en el colesterol total y LDL, se incrementan cuando se combina con una resina que se une al ácido biliar. Cuando se administra una de estas resinas (por ejemplo, colestiramina, colestipol) y pravas­tatina sódica, debe darse con una hora antes o más de anterioridad, o por lo menos cuatro horas después de la resina.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
A la fecha hay 2 casos reportados de sobredosificación con pravastatina sódica, ambos estuvieron asintomáticos y no se asociaron anormalidades clínicas ni de laboratorio. Si ocurre una sobredosificación, deberá tratarse sintomáticamente y deberán instituirse medidas de apoyo, según sea necesario.

PRESENTACIONES
Caja con 10,15, 20, 30, 50 y 60 tabletas de 10 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Consérvese a temperatura ambiente, a no más de 30°C y en lugar seco. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Dosis, la que el médico señale.
Su venta requiere receta médica.
Este medicamento es de empleo delicado.
No se deje al alcance de los niños.
No se administre a menores de 18 años.
No se administre a pacientes con disfunción hepática.
No se administre durante el embarazo y la lactancia.
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Protéjase de la luz.
Léase instructivo anexo.
Literatura exclusiva para médicos.

BIOMEP, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 451M2000, SSA IV

HEAR-05330020451330/RM2006



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