Diccionario de Especialidades Farmacéuticas.

Definición de Medicinas, Substancias Activas, Presentación e Indicaciones


ARAVA


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SANOFI-AVENTIS DE MÉXICO, S.A. DE C.V.
 
Av. Universidad Núm. 1738, Col. Coyoacán, 04000, México, D. F.
Tel.: 5484-4400



ARAVA 

Comprimidos

LEFLUNOMIDA

DESCRIPCION:
ARAVA. Antirreumatico. Comprimidos. SANOFI-AVENTIS


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
Cada COMPRIMIDO contiene:
Leflunomida.................... 10, 20 y 100 mg
Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
ARAVA® está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa en adultos. Reduce los signos y síntomas, inhibe el daño estructural de las articulaciones, y mejora la función física y la calidad de vida del paciente.

ARAVA® está indicado para el tratamiento de artritis psoriásica activa.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
La leflunomida es un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad con propiedades antiproliferativas. Reduce los signos y síntomas, y retarda la progresión de la destrucción de las articulaciones en la artritis reumatoide activa. En los estudios realizados, la mayor parte de los pacientes fueron tratados concomitantemente con AINEs o corticosteroides en dosis bajas.

El metabolito activo de la leflunomida, el M1 (A771726), retarda el desarrollo del ciclo celular de las células blanco, en diferentes fases.

El M1 inhibe la proliferación de las células T y la síntesis de DNA in vitro, después de la estimulación por mitógenos. Inhibe la proliferación estimulada por mitógenos de las células sanguíneas mononucleares periféricas de humanos (PBMCs), así como la proliferación de líneas celulares transformadas de humano y de murinos, de manera dependiente de la dosis. Esta actividad antiproliferativa se revierte al agregar uridina a los cultivos celulares, lo que indica que el M1 actúa a nivel de la vía de biosíntesis de pirimidinas. Los estudios de unión con ligandos radiactivos demostraron que el metabolito activo se une e inhibe a la enzima dihidroorotato deshidrogenasa de humano (DHODH). Los datos antes mencionados sugieren que, in vivo y con las concentraciones de leflunomida que se alcanzan en los pacientes tratados, puede inhibirse la síntesis de pirimidinas en linfocitos, especialmente los que favorecen las reacciones autoinmunes, y en menor grado en otras poblaciones de células que se dividen rápidamente. También se ha reportado la inhibición de la actividad de la tirosinacinasa en situaciones tanto in vitro como in vivo.

La actividad in vitro no parece estar mediada directamente a través de la inhibición de esta enzima, y tiene lugar sólo con concentraciones de M1 mucho más altas que las necesarias para inhibir a la DHODH.

Farmacocinética: La leflunomida es rápidamente convertida a su metabolito activo por un metabolismo de primer paso que se lleva a cabo en la pared del intestino e hígado. En un estudio realizado en tres voluntarios sanos a los que se administró leflunomida marcada con 14C, no se detectó leflunomida intacta en plasma, orina y heces. En otros estudios, la concentración plasmática de leflunomida intacta se detectó en raras ocasiones y fue del orden de ng/ml. El único metabolito marcado radiactivamente que se identificó en plasma fue el M1, el cual es esencialmente responsable de toda la actividad in vivo de ARAVA®.

Absorción: Los estudios de excreción del fármaco marcado con 14C indicaron que se absorbe, por lo menos, alrededor de 82 a 95% de la dosis. El pico de concentración plasmática del M1 se alcanza en tiempos muy variables, por lo que puede presentarse entre 1 y 24 horas después de una sola administración de leflunomida. ARAVA® puede administrarse con los alimentos, ya que su grado de absorción es comparable en condiciones de ayuno y después de haber tomado alimentos. Debido a que la vida media del M1 es muy prolongada (aproximadamente 2 semanas), se requiere una dosis de carga de leflunomida de 100 mg diarios, durante 3 días, para facilitar la rápida obtención de los niveles terapéuticos (estado estable). Sin esta dosis de carga, se ha estimado que se requerirían cerca de 2 meses de tratamiento para alcanzar las concentraciones plasmáticas terapéuticas. En los estudios realizados en pacientes con artritis reumatoide a los que se administró dosis múltiples, los pará­metros farmacocinéticos del M1 resultaron lineales en el rango de dosis de 5 a 25 mg.

En estos estudios, el efecto clínico estuvo estrechamente relacionado tanto con la concentración plasmática del M1 como con la dosis diaria de leflunomida. Con una dosis de leflunomida de 20 mg/día, la concentración plasmática promedio del M1 en el estado estable fue de aproximadamente 35 µg/ml. En el estado estable, las concentraciones plasmá­ticas son de 33 a 35 veces más altas que la de una sola dosis.

Distribución: El M1 se une ampliamente a la albúmina en el plasma humano. La fracción libre del M1 es de aproximadamente 0.62%. La unión a proteínas del M1 fue lineal en el rango de concentraciones terapéuticas, y apareció ligeramente reducida y muy variable en el plasma de pacientes con artritis reumatoide o insuficiencia renal crónica. La amplia unión a proteínas del M1 puede ocasionar el desplazamiento de otros fármacos sumamente unidos. Otros estudios de interacción por unión a proteínas plasmáticas realizados in vitro con warfarina en concentraciones clínicamente relevantes, no han demostrado tal interacción. Estudios semejantes demostraron que el ibuprofeno y el diclofenaco no desplazan al M1, mientras que la fracción libre de este metabolito se incrementa de 2 a 3 veces en presencia de tolbutamida. El M1 desplaza al ibuprofeno, diclofenaco y tolbutamida, aunque la fracción libre de estos fármacos sólo se incrementa 10% a 50%. No hay evidencia de que estos efectos tengan relevancia clínica. Como resultado de la amplia unión a proteínas del M1, el volumen aparente de distribución es bajo (aproximadamente 11 l). No hay captura preferente en eritrocitos.

Metabolismo: La leflunomida se metaboliza hasta un metabolito primario, el M1, y varios metabolitos secundarios que incluyen a la 4-trifluorometilanilina (TFMA). La biotransformación metabólica de la leflunomida hasta el M1, así como el subsecuente metabolismo del M1, no son controlados por una sola enzima y se presentan en las fracciones celular citosólica y microsomal. Los estudios de interacción con cimetidina (inhibidor inespecífico del citocromo P-450) y rifampicina (inductor inespecí­fico del citocromo P-450) han indicado que in vivo, las enzimas CYP están involucradas en menor grado en el metabolismo de la leflunomida.

Eliminación: La eliminación del metabolito activo M1 es lenta, con una depuración aparente de aproximadamente 31 ml/h. La vida media de eliminación es de aproximadamente 2 semanas en los pacientes. Después de la administración de una dosis de leflunomida marcada radiactivamente, la radiactividad se excretó igualmente en heces, probablemente por excreción biliar, y en orina. El M1 fue detectado en orina y en heces aun después de 36 días de la administración de una sola dosis.

Los principales metabolitos que se encontraron en orina fueron glucurónidos de leflunomida (principalmente en muestras tomadas entre 0 y 24 horas) y un ácido oxanílico derivado de M1. El metabolito fecal primario fue el M1.

La administración de una suspensión oral de carbón activado (polvo hecho suspensión) o colestiramina produjo un incremento rápido y significativo del grado de eliminación del M1, así como una disminución de su concentración en plasma. Lo antes mencionado parece deberse a un mecanismo de diálisis gastrointestinal y/o a la interrupción del reciclaje enterohepático.

Farmacocinética en insuficientes renales: La leflunomida fue administrada en dosis orales únicas de 100 mg a 3 pacientes con hemodiálisis y a 3 pacientes con diálisis peritoneal continua. En pacientes con diálisis peritoneal continua, la farmacocinética de M1 pareció ser similar a la de voluntarios sanos. En sujetos con hemodiálisis se observó una eliminación más rápida de M1, lo que no fue debido a la extracción del fármaco en el dializado, sino al desplazamiento de la unión a proteínas.

El análisis cinético poblacional de los 6 pacientes demostró que aunque la depuración de M1 aumenta aproximadamente dos veces, la vida media de eliminación terminal es semejante a la de sujetos sanos, ya que también se incrementa el volumen de distribución.

Farmacocinética en insuficientes hepáticos: No se dispone de datos en cuanto al tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática. El metabolito activo de la leflunomida se une ampliamente a proteínas, y se depura por metabolismo hepático y secreción biliar. Estos procesos pueden estar afectados por la insuficiencia hepática.

Efecto de la edad: La farmacocinética de leflunomida no se ha estudiado en niños ni en adolescentes. Los datos farmacocinéticos de individuos de edad avanzada (mayores de 65 años) son limitados, pero comparables a los de adultos jóvenes.

Farmacocinética en fumadores: El análisis farmacocinético poblacional de los datos obtenidos en un estudio fase III indicó que la depuración se incrementa en 38% en los fumadores, con respecto a los no fuma-dores; sin embargo, no se encontró ninguna diferencia en cuanto a eficacia clínica en los fumadores y no fumadores.

CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula.

Insuficiencia hepática severa.

Inmunodeficiencia severa (por ejemplo, SIDA).

Displasia de la médula ósea.

Infecciones severas o crónicas no controladas.

Mujeres en edad fértil que no usen un método anticonceptivo confiable durante el tratamiento con ARAVA®. Las mujeres no deben embarazarse después de suspender el tratamiento con ARAVA®, mientras las concentraciones plasmáticas del metabolito activo, M1, sean superiores a 0.02 mg/l (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Embarazo y lactancia.

PRECAUCIONES GENERALES
Hígado: Debido a que el metabolito activo de la leflunomida, el M1, se une en gran medida a proteínas y se elimina por metabolismo hepático y secreción biliar, y dado el posible riesgo de hepatotoxicidad, ARAVA® debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática.

Además, el uso de ARAVA® no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática severa o con enfermedad hepática preexistente.

El tratamiento con ARAVA® se ha relacionado con el aumento de enzimas hepáticas, en particular la ALAT (TGP). Por tal razón, se debe determinar la ALAT antes de iniciar el tratamiento, así como cada mes durante los primeros 6 meses de tratamiento, y posteriormente cada 6-8 semanas.

Se han reportado casos raros de daño hepático severo, en aislados casos con consecuencias fatales, durante el tratamiento con leflunomida.

La mayoría de los casos se presentaron durante los primeros 6 meses de tratamiento. A pesar de que no se ha establecido una relación causal con la leflunomida, y múltiples factores de confusión han estado presentes en la mayoría de los casos, se considera esencial seguir las recomendaciones de monitoreo mencionadas, y las descritas en Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental.

Sistema inmune y hematopoyético: En pacientes con anemia preexistente, leucopenia y/o trombocitopenia, así como en pacientes con deterioro de la función de la médula ósea o en aquellos en riesgo de supresión de la médula ósea, se incrementa el riesgo de incidencia de reacciones hematoló­gicas (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). De cualquier manera se recomienda vigilar los síntomas de anemia (palidez, decaimiento), de trombocitopenia (tendencia hemorragípara, petequias) y de leucopenia (propensión a infecciones, úlceras orales importantes). Debe realizarse biometría hemática completa, incluyendo cuenta plaquetaria y cuenta leucocitaria diferencial, antes del tratamiento con leflunomida, así como cada mes durante los primeros 6 meses de tratamiento, y posteriormente cada 6–8 semanas.

Debe realizarse un monitoreo hematológico frecuente (cuenta de células sanguíneas completa, incluyendo cuenta plaquetaria y cuenta leucocitaria diferencial) en:

Pacientes con tratamiento reciente o concomitante con fármacos inmunosupresores o hematotóxicos, y cuando estos fármacos se administran como continuación de un tratamiento de leflunomida, sin un periodo de lavado.

Pacientes con historia de anormalidades hematológicas relevantes.

Pacientes con anormalidades hematológicas relevantes, en condiciones basales, debidas a causas diferentes a enfermedad artrítica (para mayor información, véase Reacciones secundarias y adversas).

Debido al riesgo teórico de inmunosupresión, aun cuando no se cuenta con experiencia clínica, la administración de leflunomida no se recomienda en pacientes con:

Inmunodeficiencia severa (por ejemplo, SIDA).

Deterioro significativo de la función de la médula ósea.

Infecciones graves.

Infecciones: Los medicamentos con potencial inmunosupresor, como la leflunomida, pueden ocasionar que los pacientes sean más susceptibles a infecciones, incluso a infecciones oportunistas (véase Reacciones secundarias y adversas).

Las infecciones pueden llegar a ser más severas de lo habitual y, por lo tanto, pueden ser necesarios tratamientos tempranos e intensivos.

En caso de infecciones graves puede ser necesario interrumpir el tratamiento con leflunomida e instituir el procedimiento de eliminación del fármaco, que se describe en Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia.

Se recomienda monitorear cuidadosamente a los pacientes con reactividad a la tuberculina, debido al riesgo de reactivación de la tuberculosis.

Sistema respiratorio: Rara vez se ha reportado enfermedad pulmonar intersticial durante el tratamiento con leflunomida (véase Reacciones secundarias y adversas).

La enfermedad pulmonar intersticial es un trastorno potencialmente fatal, que puede ocurrir de manera aguda durante la terapia. Los síntomas pulmonares, como tos y disnea, pueden ser una razón para discontinuar la terapia y para investigaciones adicionales según sea apropiado.

Insuficiencia renal: No se cuenta con experiencia suficiente en pacientes con insuficiencia renal, por lo que debe tenerse precaución cuando se administra leflunomida a esta población.

Debe tomarse en cuenta que el metabolito activo de la leflunomida se une a proteínas en gran medida (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Presión sanguínea: La tensión arterial debe valorarse tanto antes de iniciar el tratamiento con leflunomida, como periódicamente durante el tratamiento.

Individuos de sexo masculino: La información disponible no sugiere que ARAVA® pueda estar relacionado con el incremento de riesgo de toxicidad fetal mediada por individuos del sexo masculino que ingieren leflunomida. Sin embargo, no se han realizado estudios en animales para valorar este riesgo específico.

Para minimizar un posible riesgo, debe descontinuarse el tratamiento e instituirse el procedimiento de eliminación del fármaco que se describe en Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia, en los hombres que deseen procrear un hijo y que estén siendo tratados con ARAVA®.

Otras: No se tiene suficiente experiencia en cuanto a la combinación de leflunomida con otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. Por la posibilidad de aumento de toxicidad, se recomienda monitorear más estrechamente al paciente que esté en esta situación.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
ARAVA® está contraindicado en mujeres embarazadas y en mujeres en edad fértil que no estén usando un método anticonceptivo confiable (véase Interacciones medicamentosas y de otro género) durante el tratamiento con leflunomida, y posteriormente, mientras las concentraciones plasmáticas del metabolito activo sean superiores a 0.02 mg/l. Debe descartarse el embarazo antes de iniciar el tratamiento con ARAVA®.

Debe indicarse a la paciente en edad fértil que informe a su médico inmediatamente si presenta algún retraso en la aparición de la menstruación o alguna otra razón que dé lugar a la sospecha de embarazo, para que se le realice una prueba de embarazo. Si la prueba de embarazo resulta positiva, el médico y la paciente deben discutir los riesgos de este estado.

Es posible que disminuya el riesgo para el feto si al presentarse el primer retraso de la menstruación se instituye el procedimiento de eliminación del fármaco, con el fin de disminuir rápidamente las concentraciones sanguíneas del metabolito activo.

En las mujeres bajo tratamiento con ARAVA® que decidan embarazarse, debe descontinuarse dicho trata-miento y practicarse alguno de los siguientes procedimientos de eliminación del fármaco:

Administrar 8 g de colestiramina 3 veces al día durante 11 días, después de suspender el tratamiento con leflunomida.

Administrar 50 g de carbón activado 4 veces al día durante 11 días, después de suspender el tratamiento con leflunomida.

Los 11 días no necesitan ser consecutivos, a menos que se requiera descender con rapidez la concentración plasmática del M1. Con ambos esquemas de eliminación deberá confirmarse que la concentración plasmática del M1 sea inferior a 0.02 mg/l, mediante dos pruebas realizadas con una diferencia de tiempo de cuando menos 14 días. Con base en los datos disponibles se ha calculado que las concentraciones plasmáticas inferiores a 0.02 mg/l (0.02 µg/ml), son de bajo riesgo.

Sin el procedimiento de eliminación del fármaco, se requieren hasta 2 años para que las concentraciones plasmáticas del M1 sean menores a 0.02 mg/l, debido a las variaciones individuales en la eliminación del fármaco. Aun después de este tiempo, se requiere verificar los niveles de M1 en dos pruebas separadas, como se describió anteriormente, para poder recomendar un embarazo.

Si bajo anticoncepción confiable se considera no práctico un periodo de espera de hasta aproximadamente 2 años, puede ser conveniente la institución profiláctica de un procedimiento de eliminación del fármaco después de suspender el tratamiento con leflunomida.

Debido a que durante el procedimiento de eliminación del fármaco con colestiramina o carbón activado no puede ser garantizada la anticoncepción confiable con el uso de anticonceptivos orales, se recomienda usar un método anticonceptivo alternativo.

En estudios hechos en animales se ha visto que la leflunomida o sus metabolitos pasan a la leche materna. Sin embargo, se desconoce si en humanos ARAVA® o sus metabolitos se excretan en la leche materna; por lo tanto, las mujeres no deben amamantar mientras estén recibiendo leflunomida, y se debe decidir si es conveniente iniciar la lactancia o el tratamiento con ARAVA®, tomando en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
Las reacciones adversas relacionadas con el uso de leflunomida se han clasificado de acuerdo a su frecuencia en: comunes = 1-10% de los pacientes; no comunes = 0.1-1% de los pacientes; raras = 0.01-0.1% de los pacientes; muy raras = 0.01% o un porcentaje menor de los pacientes.

Sistema gastrointestinal y hepático:

Comunes: diarrea, náusea, vómito, anorexia, trastornos de la mucosa oral (por ejemplo: estomatitis aftosa, úlceras orales), dolor abdominal, elevación de parámetros hepáticos (por ejemplo: transaminasas y, con menor frecuencia, gamma glutamiltranspeptidasa, fosfatasa alcalina y bilirrubina).

Raras: hepatitis, ictericia/colestasis.

Muy raras: daño hepático severo, como insuficiencia hepática y necrosis hepática aguda, que puede poner en riesgo la vida. Pancreatitis.

Sistema cardiovascular:

Comunes: aumento de la tensión arterial.

Sistema linfático y hemático:

Comunes: leucopenia con cuenta leucocitaria > 2 x 109/l (> 2 g/l).

No comunes: anemia, trombocitopenia con cuenta plaquetaria < 100 x 109/l (< 100 g/l).

Raras: leucopenia con cuenta leucocitaria < 2 x 109/l (< 2 g/l), eosinofilia. Pancitopenia.

El uso concomitante o consecutivo de fármacos potencialmente mielotóxicos puede ser asociado con un aumento en el riesgo de efectos hematológicos.

Muy raras: vasculitis. Debido a enfermedades subyacentes, no se ha podido establecer una relación causal.

Sistema nervioso:

Comunes: cefalea, vértigo, parestesia.

No comunes: trastornos del gusto, ansiedad.

Muy raras: neuropatía periférica.

Reacciones alérgicas, piel y apéndices:

Comunes: reacciones alérgicas moderadas (incluyendo reacciones maculopapulares y otros eritemas), prurito, eccema, resequedad de la piel, aumento de la pérdida de cabello.

No comunes: urticaria.

Muy raras: reacciones anafilácticas/anafilactoides severas. Síndrome de Stevens-Johnson (eritema multiforme mayor), necrólisis epidérmica tóxica. En los reportes de casos recibidos hasta ahora, no se ha podido establecer una relación causal directa con el tratamiento con leflunomida, aunque no puede excluirse.

Infecciones:

Muy raras: infecciones severas y sepsis, las cuales pueden poner en riesgo la vida.

La mayoría de los reportes de casos tuvieron como factor confusor terapias inmunosupresoras concomitantes y/o enfermedades concomitantes, además de la artritis reumatoide, lo cual pudo haber predispuesto a los pacientes a la infección.

Los medicamentos con potencial inmunosupresor, como la leflunomida, pueden ocasionar que los pacientes sean más susceptibles a infecciones, incluso a infecciones oportunistas (véase Precauciones generales).

En los estudios clínicos, la incidencia de rinitis y bronquitis (5% vs. 2%), así como neumonía (3% vs. 0%) fue ligeramente más alta en los pacientes tratados con leflunomida, en comparación con placebo, mientras que la incidencia global de las infecciones fue comparable.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales:

Raras: Enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo neumonitis intersticial), que puede ser fatal.

Otras:

Comunes: Pérdida de peso, astenia.

No comunes: Hipocaliemia.

Puede presentarse hiperlipidemia leve. Las concentraciones de ácido úrico disminuyen comúnmente, debido a un efecto uricosúrico.

Otros parámetros de laboratorio cuya importancia clínica no se ha establecido, pero que también pueden presentarse son: incremento insignificante de la deshidrogenasa láctica (LDH) y de la colecistocinina (CK), así como hipofosfatemia insignificante.

Se ha reportado tenosinovitis y ruptura de tendones como eventos adversos bajo el tratamiento con leflunomida; sin embargo, no se ha establecido una relación causal.

No puede excluirse la disminución marginal (reversible) en la concentración de esperma, en la cuenta total de espermatozoides y en la motilidad progresiva rápi-da de los espermatozoides.

El riesgo de malignidad, particularmente trastornos linfoproliferativos, también se sabe que se incrementa con el uso de algunos fármacos inmunosupresores.

Como consecuencia de la vida media prolongada del metabolito activo de la leflunomida, el M1, las reacciones adversas pueden presentarse o persistir aun después de que se ha descontinuado la administración de leflunomida.

Si se presenta alguna reacción adversa severa por la administración de leflunomida, o si por alguna otra razón, el M1 necesita ser eliminado rápidamente del cuerpo, debe iniciarse el procedimiento de eliminación del fármaco que se describe en Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia, y continuarse/repetirse según sea necesario. Cuando se sospeche de ARAVA® como causante de reacciones alérgicas/inmunológicas severas, debe instituirse el procedimiento de eliminación del fármaco lo más pronto posible, y puede ser necesaria la administración más prolongada de colestiramina o de carbón activado para lograr una depuración rápida y suficiente.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
• Los efectos adversos pueden aumentar con el uso reciente o concomitante de sustancias hepatotóxicas (incluso alcohol), hematotóxicas o inmunosupresoras. Este hecho hay que considerarlo también cuando el tratamiento con leflunomida es seguido por otro con tales sustancias, sin un procedimiento previo de eliminación de leflunomida (véase Precauciones generales).

• En un estudio (n = 30) en el que se coadministró leflunomida (10 a 20 mg/día) con metotrexato (10 a 25 mg/semana) a pacientes con artritis reumatoide, los niveles de las enzimas hepáticas se duplicaron o triplicaron en 5 de 30 pacientes; no obstante, todos ellos se normalizaron, dos aun continuando con la administración de ambos fármacos y tres después de suspender el tratamiento con leflunomida. Se vio un incremento superior a tres veces en otros 5 pacientes; sin embargo, éstos también se normalizaron, dos aun continuando con la administración de ambos fármacos y tres después de suspender el tratamiento con leflunomida. Por lo tanto, aunque en general no es necesario un periodo de espera cuando se decide cambiar de leflunomida a metotrexato, se recomienda un monitoreo estrecho de las enzimas hepáticas en la fase inicial posterior al cambio.

No se ha demostrado ninguna interacción farmacocinética entre la leflunomida (10 a 20 mg/día) y el metotrexato (10 a 25 mg/semana).

• Las enzimas implicadas en el metabolismo de la leflunomida y de sus metabolitos no se conocen con exactitud. En un estudio in vitro sobre la interacción con cimetidina (inhibidor inespecífico del citocromo P-450), se demostró carencia de interacción significativa.

La administración concomitante de una sola dosis de leflunomida a sujetos que recibieron dosis múltiples de rifampicina (inductor inespecífico del citocromo P-450), produjo un aumento de aproximadamente 40% en las concentraciones máximas del M1, mientras que el área bajo la curva no cambió significativamente. El mecanismo de estos efectos se desconoce. Debe considerarse la posibilidad de que las concentraciones de leflunomida se incrementen con la administración de dosis múltiples, si los pacientes están recibiendo leflunomida en forma concomitante con rifampicina.

• Estudios in vitro indicaron que el M1 inhibe la actividad del citocromo P-450 2C9 (CYP2C9). Los fármacos metabolizados por el CYP2C9 incluyen a la fenitoína, tolbutamida, warfarina y varios AINEs. Se desconoce el significado clínico de este hecho, con respecto a la fenitoína y tolbutamida. Por otro lado, en los estudios clínicos no se observó ningún problema de seguridad cuando se coadministraron leflunomida y AINEs que son metabolizados por el CYP2C9. Ha habido reportes de casos en los que se incrementó el tiempo de protrombina cuando se coadministró leflunomida con warfarina.

Si el paciente está recibiendo AINEs y/o corticosteroides en dosis bajas antes de iniciar el tratamiento con leflunomida, éstos pueden continuar administrándose después de iniciado el tratamiento.

• La administración de colestiramina o carbón activado reduce rápidamente y en forma significativa las concentraciones plasmáticas del M1. El mecanismo implicado parece ser la interrupción del reciclaje enterohepático y/o la diálisis gastrointestinal del M1 (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia, y Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental).

• No se cuenta con datos clínicos sobre la eficacia y seguridad de la aplicación de vacunas a personas en tratamiento con leflunomida. No se recomienda la vacunación con vacunas de organismos vivos. Cuando se esté considerando la administración de alguna vacuna viva después de haber suspendido el tratamiento con leflunomida, debe tomarse en cuenta la prolongada vida media de ésta.

• En estudios in vivo se ha demostrado que no hay interacción significativa entre leflunomida y anticonceptivos orales trifásicos. En un estudio en el que la leflunomida fue administrada concomitantemente con píldoras anticonceptivas orales trifásicas que contenían 30 µg de etinilestradiol a voluntarias sanas, no se redujo la actividad anticonceptiva de la píldora, y la farmacocinética del M1 se mantuvo dentro de los rangos pronosticados.

• La absorción de la leflunomida no se afecta cuando se ingieren alimentos.

• El uso de leflunomida junto con antimaláricos indicados en enfermedades reumáticas (por ejemplo, cloroquina e hidroxicloroquina), sales de oro adminis-tradas por vía oral o intramuscular, D-penicilamina, azatioprina u otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad como la ciclosporina o el metotrexato, no se ha estudiado adecuadamente. Por la posibilidad de aumento de toxicidad, se recomienda monitorear más estrechamente al paciente que esté en esta situación.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
Elevación de parámetros hepáticos (por ejemplo: transaminasas y, con menor frecuencia, gamma-glutamiltranspeptidasa, fosfatasa alcalina y bilirrubina).

Las concentraciones de ácido úrico disminuyen comúnmente debido a que ARAVA® tiene un efecto uricosúrico. Otros parámetros de laboratorio cuya importancia clínica no se ha establecido, pero que también pueden presentarse, son: incremento insignificante de la deshidrogenasa láctica (LDH) y de la colecistocinina (CK), así como hipofosfatemia insignificante.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
Carcinogenicidad: No se observó evidencia de carcinogenicidad en los bioensayos de dos años de duración que se realizaron en ratas a las que se administraron dosis orales de leflunomida de hasta la dosis máxima tolerada de 6 mg/kg (aproximadamente 1/40 la exposición sistémica máxima a M1 en humanos, basada en el área bajo la curva [ABC]); sin embargo, la incidencia de linfomas se incrementó en los ratones macho. Lo anterior se observó al administrar por vía oral 15 mg/kg de leflunomida (equivalente a 1.7 veces la exposición a M1 en el humano, basada en el ABC). La incidencia de adenomas broncoalveolares y carcinomas combinados se incrementó de manera dependiente de la dosis en los ratones hembra, con dosis de leflunomida de 1.5 mg/kg (aproximadamente 1/10 la exposición a M1 en el humano, basada en el ABC). Se desconoce el significado de los hechos observados en ratones con relación al uso clínico de la leflunomida.

Mutagenicidad: La leflunomida no fue mutagénica ni clastógena ante varias pruebas realizadas in vivo e in vitro. Sin embargo, la 4-trifluorometilanilina (TFMA), un metabolito secundario de la leflunomida, fue mutagénica en la prueba de Ames y en el ensayo de mutación génica de HGPRT, y fue clastógena en el ensayo in vitro para aberraciones cromosómicas en células de hámster chino. La TFMA no fue clastógena en el ensayo in vivo de micronúcleo de ratón ni en la prueba in vivo citogenética en células de médula ósea de hámster chino.

Teratogenicidad: En ratas, la leflunomida fue teratogé­nica, disminuyó el peso corporal materno e incrementó la embrioletalidad, con un decremento en el peso corporal de los fetos supervivientes, cuando se administró en dosis de 15 mg/kg durante la organogénesis. La exposición sistémica de las ratas a esta dosis fue de aproximadamente 1/10 el nivel de exposición en humanos, basado en el ABC.

En los conejos, la leflunomida administrada en dosis de 10 mg/kg durante la organogénesis, resultó en esternebras displá­sicas. El grado de exposición a esta dosis fue equivalente al nivel máximo de exposición del humano, basado en el ABC. La leflunomida en dosis de 1 mg/kg no fue teratogénica en ratas y conejos.

Cuando las ratas hembra fueron tratadas con 1.25 mg/kg de leflunomida, desde los 14 días anteriores al apareamiento hasta el término de la lactancia, se redujo de manera notable (más de 90%) la supervivencia posnatal de la progenie. El grado de exposición sistémica a 1.25 mg/kg fue aproximadamente 1/100 el nivel de exposición del humano, basado en el ABC.

Debido a que el metabolito activo de la leflunomida, el M1, es teratogénico en ratas y conejos, puede causar daño fetal en humanos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
El tratamiento con leflunomida debe ser prescrito y vigilado por un médico con experiencia en el tratamiento de enfermedades reumáticas.

El tratamiento con leflunomida se debe iniciar con una dosis de carga de 100 mg/día durante 3 días. La dosis de mantenimiento recomendada es 20 mg/día.

En caso de que la dosis de 20 mg/día no sea bien tolerada, ésta puede reducirse de acuerdo al criterio del médico.

El tratamiento con leflunomida para artritis psoriásica también se debe iniciar con una dosis de carga de 100 mg/día durante 3 días. La dosis de mantenimiento es 20 mg/día. El efecto del tratamiento puede ser evidente después de 4 semanas, y puede aumentar todavía más después de hasta 4 a 6 meses de haber iniciado el tratamiento.

Por lo general, ARAVA® se administra durante periodos prolongados.

Niños y adolescentes: La seguridad y eficacia de ARAVA® en la población pediátrica se desconoce, por lo que no se recomienda su uso en pacientes menores de 18 años.

Sujetos de edad avanzada: No se requiere ajuste de la dosis en individuos mayores de 65 años.

Pacientes con alteraciones hepáticas: En caso de confirmarse elevaciones de la ALAT entre 2 y 3 veces el límite normal de unidades (LNU), reducir la dosis de 20 mg al día a 20 mg cada 48 horas puede permitir continuar con la administración de leflunomida, siempre y cuando se realice un monitoreo estrecho. Si la elevación de la ALAT persiste entre 2 y 3 veces el LNU, o si se confirma que la elevación de la ALAT es mayor a 3 veces el LNU, debe suspenderse el tratamiento con leflunomida y administrarse colestiramina o carbón activado (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia) para disminuir rápidamente los niveles de M1.

Pacientes con insuficiencia renal: No se cuenta con experiencia suficiente para recomendar una dosis específica para los pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, debe tomarse en cuenta que el metabolito activo de la leflunomida se une a proteínas en gran medida.

Administración: Los comprimidos de ARAVA® deben deglutirse enteros, con suficiente cantidad de líquidos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
Síntomas: Ha habido reportes de sobredosis crónica en pacientes que toman diariamente hasta 5 veces la dosis diaria recomendada de ARAVA®, así como reportes de sobredosis aguda en niños y adultos. No hubo eventos adversos reportados en la mayoría de los informes sobre casos de sobredosis. Los eventos adversos que sí se presentaron fueron consistentes con el perfil de seguridad de ARAVA® (véase Reacciones secundarias y adversas), siendo los más frecuentes: diarrea, dolor abdominal, leucopenia, anemia y pruebas de funcionamiento hepático elevadas.

Manejo: En caso de sobredosis significativa o de toxicidad, se recomienda la administración de colestiramina o de carbón activado para acelerar la eliminación. La administración de colestiramina por vía oral a tres voluntarios sanos, en dosis de 8 g tres veces al día por 24 horas, disminuyó las concentraciones plasmáticas del M1 en aproximadamente 40% en 24 horas, y en 49-65% a las 48 horas.

La administración de una suspensión de carbón activado (polvo hecho suspensión) por vía oral o sonda nasogástrica, a razón de 50 g cada 6 horas por 24 horas, redujo la concentración plasmática del metabolito activo M1 en 37% en 24 horas y en 48% en 48 horas. Estos procedimientos de eliminación del fármaco se pueden repetir cuando sea necesario.

Los estudios tanto de hemodiálisis como de diálisis peritoneal ambulatoria crónica indicaron que el principal metabolito de la leflunomida, M1, no es dializable.

PRESENTACIONES
Caja con frasco con 30 y 100 comprimidos de 10 mg.
Caja con frasco con 30 y 100 comprimidos de 20 mg.
Caja con 3 comprimidos de 100 mg en envase de burbuja.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
No se administre durante el embarazo, la lactancia ni en menores de 18 años.
El uso de este medicamento debe ser supervisado estrechamente por el médico tratante.
Literatura exclusiva para médicos.

SANOFI-AVENTIS DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 170M99, SSA IV
KEAR-06350122740010/RM2006


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